注射用洛铂超说明书治疗子宫颈癌的用药分析

注射用洛铂超说明书治疗子宫颈癌的用药分析孟令宇1，朱佳蕾，刘姝灵＊(复旦大学附属妇产科医院药学部上海200011)基金名称：上海市青年科技英才扬帆计划，21YF1403600摘要目的：了解注射用洛铂超说明书治疗子宫颈癌的合理性，为规范注射用洛铂的使用提供参考。方法：采用回顾性研究方法，对2019年1月到12月我院使用过洛铂的患者用药情况进行统计和分析。结果洛铂超说明书用药病例占多数，超说明书用药为331例（44.07%）。结论超说明书用法有其合理性与必要性，也需充分权衡利弊保障患者用药安全。对于有医学论证的超说明书用法，应建立相应的临床应用管理制度与流程，尽量规避医疗风险。关键词洛铂；妇科肿瘤；超说明书用药AnalysisofOff-labelUseofLobaplatinforCervicalCancerMengLingyu1,ZhuJialei,LiuShuling＊(DepartmentofPharmacy，ObstetricsandGynaecologyHospitalofFudanUniversity，Shanghai，200011，China)Fund：ShanghaiSailingProgram，21YF1403600ABSTRACTObjective:Wewanttounderstandtherationalityoftheoff-labeluseoflobaplatinforthetreatmentofcervicalcanceranditsstandardizations.Methods:Statisticsandanalysiswereconductedonpatientsinourhospitalwhoweretreatedbyoff-labeluseoflobaplatinfromJanuarytoDecember2019inaretrospectiveway.Results:Themajorityofcaseswereoff-labeluse,accountingfor44.07%(331cases).Conclusion:Theoff-labeluseoflobaplatinispartlyrationalandnecessary.Itisimportanttostrikeabalancetoensurethesafetyofpatients'medication.Fortheevidence-basedoff-labeluseofmedicine,correspondingclinicalapplicationmanagementsystemsandproceduresshouldbeestablishedtoavoidmedicalrisksasmuchaspossible.KEYWORDSlobaplatin;gynaecologicaltumour;off-label

洛铂作为抗肿瘤的常用药物，已经广泛地运用在临床，说明书中适应症标注为治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病。但洛铂在其他癌症疾病也有显著效果，近几年以铂类为基础的化疗方案目前仍被推荐为宫颈癌临床化疗的一线方案。洛铂抗癌活性强、可与多种化疗药物联合应用，不良反应相对其他铂类药物较轻微。有关洛铂在宫颈癌中放射增敏的作用及机制尚未明确，在体外宫颈癌细胞培养中观察洛铂对宫颈癌细胞系射线敏感性的影响及其机制[1-2]。超说明书用药安全关系到患者，可能有些药物超说明书有国内外诊疗指南推荐，但还是缺乏循证医学证据，还需要医药学工作者对这一现象进行充分论证。作者就对洛铂抗子宫颈癌的超说明书用药这一现象展开了对本院的洛铂的超说明书用药情况进行了分析。1.资料与方法1.1资料来源提取2019年1月到12月住院患者使用过洛铂的病例，排除诊断不明确的病例。在病例中提取患者年龄、性别、诊断等相关内容。并且按照患者使用洛铂的临床情况进行统计，对是否为说明书内适应证进行分类，判断是否符合说明书适应证、指南推荐治疗的适应证。1.2方法利用Excel软件，统计患者性别、年龄、临床诊断，以海南长安国际制药有限公司注射用洛铂说明书为依据，从适应证、用法用量和适应人群等几方面来分析是否存在超说明书用药。查阅国内外文献评价各种超说明书用药类型的使用合理性。2.结果2.1基本状况我院为妇产科专科医院，2019年度共计使用洛铂751例，其中超说明书用药331例，再将使用洛铂的子宫颈癌病理类型进行整理，可分为鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌。（见表1）。

表1子宫颈癌病理类型及病理分期分布鳞状细胞癌腺癌腺鳞癌分期ⅠⅡⅢⅠⅡⅢⅠⅡⅢA16191112A241911B141783B22522B373C12261C21占比45.36%24.59%12.57%7.65%1.09%3.28%3.28%1.64%0.55%2.2洛铂超说明书用药情况我院的使用情况可发现超说明书用法的比例为331例（44.07%）。在超说明书用法331例中适应症超说明书占100%、给药途径超说明书用药占26.59%、给药剂量超说明书给药占99.09%（见表2）。以上数据中发现子宫颈癌、术中与化疗用药占了洛铂超说明书用药主要比例，将子宫颈癌按类型分类发现，鳞状细胞癌例数为151例，占82.51%；腺癌22例，占12.02%；腺鳞癌10例，占5.46%。在用法用量方面，洛铂说明书中的适应症与用法用量中未提及子宫颈癌用法用量。我院331例超适应症用法中有3例（占0.91%）是按说明书中静脉注射按体表面积一次50mg/m2来进行使用，其余的328例（占99.09%）未按照说明书推荐剂量使用而是以30mg/m2-35mg/m2的剂量使用。调查给药用途超说明书中发现88例（占26.59%）是手术时腹腔冲洗使用，未按说明书规定使用。表2超说明书使用情况类型超说明书使用情况例数占比适应症超说明书未按说明书适应症给药331100%给药途径超说明书手术时腹腔冲洗8826.59%给药剂量超说明书未按说明书50mg/m2给药32899.09%2.3洛铂超说明书用的不良反应分布子宫颈癌作为我国女性的第一大健康“杀手”，在超说明书的情况下使用洛铂不免会产生不良反应。在我院洛铂超说明书用法331例中，长期使用洛铂作为子宫颈癌化疗占183例（55.29%）排名第一位，作者以这183例的不良反应进行了分析研究见表3。洛铂超说明书用于子宫颈癌的不良反应中可发现青年人（14-39岁）占比为18.18%、中年人（40-59岁）占比59.1%、老年人（60-81岁）占比为22.72%。骨髓抑制32例占比为72.73%，其中Ⅱ度骨髓抑制2例、Ⅲ度骨髓抑制2例。表3不良反应分布表不良反应症状年龄段（岁）例数占比青年人（14-39）中年人（40-59）老年人（60-81）无不良反应22922513975.96%骨髓抑制51893217.49%呕吐、腹泻26194.92%发热12031.63%共计30118351833.讨论3.1适应症超说明书整理中发现331例（44.07%）的病例存在适应症超说明书的情况。研究显示，洛铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，具有烷化功效，形成NDA链内和/或链间交联，有效阻断DNA复制、转录，阻滞DNA修复，降低蛋白结合率，达到抑制肿瘤的目的。洛铂对宫颈癌Caski细胞增殖具有明显的抑制作用，其作用机制可能是干扰细胞能量代谢，致使线粒体氧化呼吸链损伤，进而诱发肿瘤细胞凋亡[3]。查阅国内外医学文献数据库发现，近年来关于注射用洛铂的抗肿瘤临床应用和作用机制的研究越来越多，超说明书适应证的临床应用广泛，涉及宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等[4-6]。由于临床医学是一种处于不断探索和实践中的科学，在药物使用方面会不断有新发现和经验积累，而药品说明书的更新比较慢，无法与临床实践保持高度一致性，因此药品说明书无法代表该药物目前最新的治疗及应用信息。超说明书应用并不完全等同于不合理用药，虽然不合理用药有很多情况下以超说明书适应症的形式表现。建议临床科室、药学部门、药事管理委员会开展洛铂临床适应症的系统评价，建立药物超说明书使用备案，扩大合理的适应症范围。根据用药经验，鳞状细胞癌ⅠB1期患者可以将洛铂作为一线铂类替代方案，鳞状细胞ⅢC1期患者可以将洛铂作为首选方案。3.2给药途径超说明书根据《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识（2019）》术中腹腔腔热灌注铂类治疗过程中，对癌细胞有较强的杀伤能力，减少复发机率，同时提高患者术后生活质量。此外，腹腔内微小静脉也可吸收药液，作用于静脉系统内的癌细胞。对于宫颈癌此共识中也提到有报道2017年的一项国际多中心研究。36例存在腹膜转移的子宫肉瘤患者（8例曾接受子宫分碎器碎瘤）接受细胞减灭术联合HIPEC后，中位无复发生存时间为15个月、中位总生存时间为37个月。选择已有的样本量最大和时间最临近的研究作为对照，此报道的生存结果均具有显著优势[7]。辅助化疗联合洛铂术中腹腔灌注化疗治疗疗效确切，未加重毒副反应，患者耐受性较好，在临床应用有一定的价值[8]。洛铂可用于腹腔途径给药，在新辅助化疗和化疗中均确认有效，但是术中冲洗是否有效，有待更多证据支持。3.3剂量超说明书减少给药剂量在一定程度上是为了减少不良反应的发生，可疗效不能保证。本院在此方面还应该完善相关原则，规避不必要的医疗风险，保证患者的用药安全，在无数据支持的情况下，应该按说明书中提及的给药剂量实行，同时积极做好应对不良反应的措施也鼓励临床探索适用于宫颈癌的最佳剂量。3.4超说明书用药的不良反应使用抗肿瘤药物而续发产生的不良反应是不可避免的。上述数据表2中因超说明书而产生的不良反应未出现常规不良反应外的新不良反应。参照2018年发布的《铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识》等文献中对比洛铂与顺铂的不良反应，发现洛铂不良反应中神经毒性、肠胃道反应等都低于同类顺铂[9-11]，资料显示，以洛铂为基础的TP方案在局部晚期宫颈癌患者术前新辅化疗中具有显著疗效，TP组患者化疗后恶心呕吐、腹泻、白细胞降低、脱发、肝肾功能损害等化疗毒副反应的发生率低于FP组患者，可用作铂类的替代方案[12]。4.结论上述洛铂的超说明书分析与不良反应的分布，可以发现洛铂作用于子宫颈癌虽然是超说明书用药，但还是有一定的疗效、不良反应也较轻。但医疗机构应规范超说明书用药，保障患者和医务工作者的合法权益，避免医务人员承担过大的法律风险。《北京医疗机构处方专项点评指南》中也提到药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，若「药品未注册用法」是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，「药品未注册用法」是合理的。同时我院也加强了超说明书用药管理，通过向药事管理与药物治疗学委员会和伦理委员会提交超说明书用药申请，提供相关循证医学证据，同时提交超说明书用药后可能出现的风险并建立应急预案，确保患者用药安全[13]。此外，我院执行了备案登记及认定的环节，药学部现全面推广知情同意的签署流程，但还需要进一步提高签署率。建议临床药学与医师共同探讨，制定院内洛铂在宫颈癌中的用药方案，力求降低不良反应、增加疗效。综上所述，洛铂在宫颈癌中的超说明书应用有其合理性。为降低用药风险和隐患，给药剂量及频次应按说明书推荐剂量使用。建议医院药事委员会尽快建立并备案药物适应症及联用推荐，促进合理用药。

参考文献[1]MCKEAGEMJ．Lobaplatin:anewantitumourplatinumdrug［J］．ExpertOpinInvestigDrugs，2005，10（1）:119-128．[2]汪泽,王国俊.洛铂对宫颈癌SiHa细胞射线敏感性的影响［J］.中国临床药理学杂志201733（13）：1229-1232.[3]AndronicosNM,ChenEI,BaikN,etal.Proteomics-baseddiscoveryofanovel,structurallyunique,anddevelopmentallyregulatedplasminogenreceptor,Plg-RKT,amajorregulatorofcellsurfaceplasminogenactivation[J].Blood,2010,115(7):1319-1330.[4]丁思娟,唐朝晖,何宝桂等.洛铂对宫颈癌细胞放射敏感性的影响及其机制［J］.肿瘤药学,2014,4（6）:426-429.[5]HEJC,ZHANGHJ.Theantitumoreffectoflobaplat-inagainstIshikawaendometrialcancercellsinvitroandinvivo［J］.BiomedP