付小兵-生长因子研究-方向与出路

基因工程生长因子国家一类新药的研发与转化应用：主要历程与思索1995解放军总医院生命科学院基础医学研究所fuxiaobing@中华医学会创伤学分会前任主任委员中华医学会组织修复与再生分会主任委员中国工程院院士生长因子：概念和转化应用的简要历史1986年Levi-Montalcini和S.Cohen因研究生长因子而获得诺贝尔奖1990年代国内暨南大学林剑教授和李效堃博士等开始重组牛bFGF研究1990年代国内解放军304医院全军创伤中心付小兵教授等开始进行了生长因子与创伤修复关系的基础与临床研究，出版了国际上第一部有关《生长因子与创伤修复》专著生长因子：可能应用的主要领域组织修复与再生医学肿瘤与多种内外科疾病治疗生物化学试剂的标准品与试剂盒抗衰老与美容医学等多个领域多种产品的原材料，特别是新药领域诺贝尔奖评奖委员会对生长因子研究获奖的评语(1986)：“生长因子研究，为基础科学研究开辟了一条具有广泛重要性的新领域。由于这项研究，人们对许多疾病都将产生新的认识，包括发育异常、老年性痴呆中的退行性改变、伤口愈合延迟以及肿瘤等”。付小兵-《生长因子与创伤修复》，人民军医出版社，1990典型的糖尿病足创面典型的放射性溃疡创面典型的感染性溃疡创面临床需求：创面治疗治疗需求：据估计，我国每年慢性难愈合创面治疗需求在3000万人次左右人力负担：一个复杂的创面病人往往需要2-3个人来护理，社会、家庭负担太大压床负担：2008年慢性创面的平均住院日21天，而同期我国病人平均住院日为8.6天费用负担：2008年慢性创面平均治疗费用12,227元，而我国居民平均医疗费用4132元生长因子与组织修复和再生的关系炎症反应肉芽形成上皮阶段塑形阶段方向确定：生长因子与创伤修复生长因子是国家863最早资助项目之一。目前，已经应用的生长因子类新药包括：EGF、bFGF、aFGF、NGF、PDGF等早期形成了多学科研发团队：珠海东大生物制药有限公司、暨南大学等（研发）全军创伤修复重点实验室（修复理论）积水潭医院，解放军304医院，等（临床研究）典型的各种慢性难愈合创面坏死细胞凋亡细胞低反应性细胞我们的发现正常反应细胞初步成果：理论创新-我们的研究从理论上回答了这些急性和慢性创面为什么“不愈”和“难愈”，解决了临床创伤治疗中生长因子“能不能用”和“怎样用”的关键科学问题低反应的根本原因是糖基化产物聚集，氧化反应等初步成果：服务企业-临床上采用多中心联合，共同研究FGF的临床应用效果，回答新药评审专家和新药评审委员会提出的问题。1998年获得通过，成为国家一类新药。

多中心临床试验单位

北京积水潭医院

解放军304医院

中山医科大学一院

第二军医大学长海医院

当时评审双方参考的根据初步成果：转化应用-建立了采用生长因子促进慢性创面愈合新的综合治疗方法。研发出第一个用于创面治疗基因工程国家一类新药,该方法和药物已在全国推广应用重组牛bFGF,1996重组人bFGF,2001典型的创面治疗初步成果：国际影响-通过多中心1020余例的治疗效果获国际认可,国际权威专著CutaneousWoundHealing

正面引用和评价了本成果，Lancet，BBC等给予了正面评价10年不愈合治疗后42天愈合理论创新-发现了因子调控愈合机制与去分化现象2001年，我们团队又在国际著名的Lancet

杂志首先报告了表皮细胞可以“去分化”转变为表皮干细胞的重要发现，为组织再生提供了重要理论基础1994-1998年，我们团队搞清了FGF调控创面愈合机制，在国际著名的Lancet

杂志首先报告了FGF促进烧伤创面修复的多中心临床研究技术创新-为国家一类新药研发提供了技术支撑多中心研究表明：应用生长因子，急性创面愈合时间缩短了2-4天，慢性创面愈合率提高了10%值得关注的是富血小板血浆（PRP）的开发和应用：骨外科、关节外科、肌腱、各种慢性创面利用生长因子和角膜干细胞治疗眼睛在化学事故中严重损伤的患者，成功率为达到70%以上

临床效果：bFGF缩短愈合时间、提高质量，未见不良反应类别有效率深二度烧伤94.7%浅二度烧伤95.8%愈合时间常规治疗平均22天FGF治疗平均17天

以深II度烧伤为例FuX,etal.Lancet.1998;352(9141):1661-415

临床应用用药前用药30天用药前用药3个月用药前用药40天全国使用医院超过2000家

2014年使用病例超过500万例

慢性溃疡（积水潭医院）糖尿病足溃疡（中大附一院）面部电击伤（温医附一院）16治愈了各种采用传统方法难以修复的难愈合创面典型病例：56岁男性，足背软组织缺损合并骨坏死、感染，合并左侧髂动脉闭塞，被北京多家三甲医院判定为需截肢以挽救生命。治疗方法：经过deep长球囊扩张血管及支架植入、选择性清创、负压治疗、高能光子、生长因子、先进敷料、植皮等综合治疗。治疗效果：肢体保留，功能恢复。典型病例：75岁，足部严重缺血，大面积坏疽，基层换药合并感染创面生蛆。被北京多家三甲医院拒绝治疗，建议截肢保命。关键技术：经deep长球囊扩张血管、选择性清创、负压、蓝光、高能光子、现代敷料、因子诱导等综合治疗。治疗效果：肢体保留,功能部分恢复。特别是治愈70年没有愈合的创面产生了广泛影响患者自述：1942年日本进攻浙江金华，使用了化学和细菌武器（需进一步确定）之后患者下肢出现创面，反反复复70年没有愈合。创新治疗：清创、彻底切除纤维板、负压治疗、生长因子、生物治疗、皮肤移植等，52天愈合。1942年日本军队进攻浙江金华导致大量存在了70余年的慢性难愈合创面分布与治疗效果，社会效益十分显著2014-11-06我89岁了，70年的溃疡你们能够治好？2015-03-30治好了，没有遗憾了！Shanghai

HainanTianjinXi’anWuhanNanjingGuangzhouHongkongTaibeiChengdouBeijing2007年，FGF生物修复材料入选国家商务部对外援助目录并销往国外2008年，hbFGF药物被国际创伤愈合学会(WoundHealingSociety)写入“急性创伤愈合治疗指南”2009年入选全军战储目录，成为我国具有自主知识产权的重要军需产品2010年bFGF药物进入国家医保目录社会效益2005年，FGF质量标准体系进入《中国药典》由王正国院士、吴祖泽院士和付小兵教授发起有40余位专家出席9位两院院士4位“973”首席科学家4位长江学者8位国家杰出青年基金获得者于2005年10月12-15日在北京香山饭店举行2005年“再生医学”香山科学会议为国内再生医学研究起到了引领的作用后续发展-开始实现从修复到再生的转变获国家三个“一百”原创图书奖高层学术会议引领：2010年“再生医学香山科学会议”，从单纯修复-组织再生-到转化应用由付小兵院士、王正国院士、吴祖泽院士发起有50余位专家出席6位两院院士5位“973”首席科学家6位长江学者13位国家杰出青年基金获得者于2010年10月20-22日在北京香山饭店举行SomaticcellreprogrammingtechnologyAnimalcellsclonetechnologyEmbryonicstemcelltechnologyAdultstemcellstechnologyTissueengineeringtechnologysystemOrgandevelopmenttechnologyEvaluationtechnologyoftransplantsafetyandeffectivenessRecentIntermediateLong-termEstablishthebiologyresearchsystemofstemcellsStrategicgoalsStrategictasksKeytechnologyRevealstemcells’self-renewal,directionaldifferentiationandreprogrammingmechanismEstablishregenerativemedicinetechnologyplatformThewideapplicationofregenerativemedicinetechnologyEstablishintegratedstemcelltreatmentsystemBiganimalstransgenictech.andsomaticcellclonetechnology.Regenerativemedicineresearchandclinicalapplicationsystem201020502030中国科学院：中国再生医学发展路线图(2010-2050)ByChineseAcademyofScience(CAS)Roadmapoftechnologicaldevelopmentofregenerativemedicinefrom2010to2050“innovation2050:scienceandtechnologyandChinesefuture”.Beijing,20091.Basictheoryresearchisininternationalfront;2.5~6internationalfirst-classtranslationalplatformsofregenerativemedicinewerebuiltinthecountry;3.6~12kindsoftissueengineeringproductswereappliedwithlargescaleinclinic;4.regenerativemedicinetechnologymakessomeintractablediseasescurerateincreasedby10%;5.theoveralllevelofregenerativemedicineofourcountryisprecedentintheworld.foundofgreatbasictheoryintegrationandtranslationofmanyinnovativetechnologieskeytechnology,material,large-scaleproductionandapplication,startofbigorgantissueengineeringBases(Shenzhen,Beijing,Shanghai,Tianjin,Chongqing,xi'an,etc)constructionandestablishmentofevaluationsystemmechanismresearch,applicationstandard,clinicalaccess,etccomplementandapplicationofSFDAandFDAresearchonincreaseoftissueregenerationabilityachievementintegrationandtransformationapplicationinregenerativemedicineresearchontissueengineeringtheoryandkeytechnologyplatformconstructionofkeytechnologyinregenerativemedicineresearchoncellstherapylawsandregulationsconstructionInnovationtheory,keytechnology,platformconstruction,achievementtranslationofregenerativemedicineByChineseAcademyofEngineering(CAE)中国工程院：中国再生医学发展路线图(2011-2030)围绕因子发表的部分论文与国际评价Lancet,BioScience,WoundRepReg,JSurgRes,Science(S),etc.Prev|TableofContents

ReadFullTexttoComment(0)Science27April2012:

Vol.336no.6080p.497

DOI:10.1126/science.336.6080.497-cFromtheAAASOfficeofPublishingandMemberServicesCUSTOMPUBLISHINGOFFICESPONSOREDSUPPLEMENT

RegenerativeMedicineinChina

Thefieldofregenerativemedicinehasbeengainingincreasingmomentuminthepasttwodecades.Asourunderstandingoftheinnerworkingsofstemcellshasgrown,andasnewstemcelltypesarediscoveredorcreatedinthelaboratory,theabilitytoregeneratemanydifferenttissues—potentiallyevencomplexorgans—hasmovedfromtherealmofsciencefictionintoasolidreality.Thisbooklet,aspecialsponsoredsupplementtoScience,describesrecentadvancesachievedinregenerativemedicineandstemcellresearchinChina,wherescientistsarepushingtheboundariesofwhatispossibleandachievingimpressiveresultsinaclinicalsettingusingpluripotentandmultipotentstemcells.Thefocusisnotjustonunderstandingwhatispossible,butonmovingpotentialtherapiesrapidlyfromthelaboratoryintotheclinicinordertotreatanarrayofdebilitatingailments,withthesingularaimofimprovingthehealthandstandardoflivingforpatientsthroughoutChina.InthewordsofDr.XiaobingFu,AcademicianoftheChineseAcademyofEngineeringanddirectoroftheInstituteofBasicMedicalSciencesattheChinesePLAGeneralHospital,"Withinthenextdecade,substantialprogressinregenerativemedicineinChinaisexpectedinthefollowingareas:theuseofinducedstemcellsinthesynchronizedrepairandregenerationofmultipletissuetypesfollowinginjury,reconstitutionoflargeorgansthroughtissueengineering,andthelarge-scaleclinicalapplicationoftissueengineeringproducts.Theseadvanceswillprovidehopefortheimprovementofhealthcareandthecreationofahealthiersociety."国内围绕生长因子研究获得的奖励1999年：付小兵、林剑、李效堃，等。国家科技进步奖三等奖2003年：付小兵、徐明波、盛志勇，等。国家科技进步奖二等奖2010年：李效堃，等。国家技术发明二等奖国家杰出青年基金获得者（付小兵，1995）长江学者特聘教授（李效堃，2011）国家自然科学基金创新群体（付小兵，2012）国家科技进步奖一等奖（部分内容）2016年：付小兵，李效堃等中国人体表难愈合创面发生新特征与防治的创新理论与关键措施研究2015年度国家科技进步奖一等奖三位院士--老师与学生的故事：创新发展一脉相承，五世同堂其乐融融创新团队成功的背后是几代人的努力获国际创伤愈合研究终身成就奖(2008)国际创伤愈合联盟对获奖者的评语：你在组织修复领域杰出的贡献获得高度认可，你的成果对提高创伤治疗水平和改善病人预后有重要贡献,故授予“国际创伤愈合研究终身成就奖”。

2008，多伦多,加拿大(Lifeti