心力衰竭的药物治疗指南及进展-心衰继续建议项目

心力衰竭的药物治疗指南及进展心衰继续建议项目心衰指南2001年ACC/AHA/2001年ESC心衰指南2002年中国慢性收缩性心衰治疗建议新西兰、澳大利亚等各国都发布心衰的指南，现在世界各国已经开始重视并进行标准正规的治疗，并取得良好的疗效。3/25/20242全国心衰学习班泉州背景世界各国加大对心衰的研究力度全国各大城市和各大医院相继成立了“心衰门诊”“心衰门诊”在协和医院开展了2年多，对病人进行正规标准治疗，收到很好效果，病人从大心脏变小心脏，生活质量明显提高。

3/25/20243全国心衰学习班泉州心力衰竭(心衰)

心衰是由器质性或功能性心脏病引起心室充血或喷血能力损害而导致神经内分泌过度激活和进行性心室重构并由此形成恶性循环的复杂临床综合征。3/25/20244全国心衰学习班泉州Howmanydrugsareenoughforheartfailure?2001ACEIβ－Blocker利尿剂地高辛醛固酮受体拮抗剂（安体舒通）3/25/20245全国心衰学习班泉州2005版药物进展利尿剂ACEI/ARBβ－Blocker(只能选三种之一：比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔缓释片)醛固酮受体拮抗剂（安体舒通、依普利酮）地高辛（IIa）如果病人不适合应用ACEI/ARB,或β－Blocker可试用硝酸酯类和血管扩张剂3/25/20246全国心衰学习班泉州心力衰竭避免使用的药物2001有症状心衰(NYHA>II)应避免下列三类药物的使用：抗心律失常药（氨碘酮除外）钙拮抗剂（CCB，除氨氯地平外，PRAISE试）非甾体抗炎药（NSAIA，如消炎痛）

尽量少用静脉用的正性肌力药3/25/20247全国心衰学习班泉州心力衰竭避免使用的药物2005非甾体类抗炎药(NsAIDS)和昔布类(coxibs)，I类抗心律失常药钙拮抗剂(异搏定、地尔硫唑、短效二氢吡啶衍生物)三环类抗抑郁药皮质类固醇锂3/25/20248全国心衰学习班泉州基因模型2000年？？？3/25/20249全国心衰学习班泉州3/25/202410全国心衰学习班泉州心室重构

是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。

包括：心肌细胞:肥大、凋亡胚胎基因和蛋白的再表达心肌纤维细胞：增殖心肌细胞外基质(ECM)量和组成的变化临床表现为：心肌肌重、心室容量的增加和心室形状的改变 (横径增加→球状)Colucciws19983/25/202411全国心衰学习班泉州

心室重构(心室结构、功能的变化)心力衰竭发生发展的基础3/25/202412全国心衰学习班泉州3/25/202413全国心衰学习班泉州心衰小结神经激素过度激活左室进行性重构恶性循环（炎症、免疫、氧化、内皮？？）3/25/202414全国心衰学习班泉州心衰治疗的策略如何拮抗神经内分泌的过度激活？如何防止心室的重构？如何切断恶性循环？？是当今心衰药物治疗的策略和重点！！！循证医学：双有效＋个体化标准规范治疗3/25/202415全国心衰学习班泉州心功能的分级

心功能的分级（NYHA，1928）I级活动不受限II级一般活动轻度受限（100米，上3层楼）III级活动明显受限，动则气促IV级平静时出现

目前的心衰临床试验均NYHA心功能分级为依据3/25/202416全国心衰学习班泉州AHA/ACC2001心衰指南的心力衰竭4阶段分法3/25/202417全国心衰学习班泉州心功能的分期（AHA/ACC2001）

A阶段（心衰高危病人）B阶段

无器质性心脏病和器质性心脏病心衰症状的高危病人无心衰症状

Examples高血压MI史冠心病LV收缩功能失调糖尿病无症状性瓣膜病用心脏毒性药物家族性心肌病3/25/202418全国心衰学习班泉州心功能的分期（AHA/ACC2001）C阶段心衰阶段D阶段有器质性心脏病难治性心衰，现/前有心衰的症状需要特殊的干预治疗如：已知的器质性病人接受最充分治疗后心脏病和气短、乏力如病人反复住院或没有运动耐量下降等症状特殊辅助治疗不能安全出院休息时仍有明显症状、3/25/202419全国心衰学习班泉州心功能分期（AHA/ACC2001Guideline）

StageCStageD器质性心脏病心衰史器质性心脏病或现有心衰症状难治性心衰需特殊干预治疗Examples已知的心脏病在最大限度的SOB、疲乏、医学治疗下，运动耐力下降休息状态下出现明显的症状3/25/202420全国心衰学习班泉州心衰4阶段分期的意义（术语的改变：心力衰竭不叫充血性心力衰竭）是NYHA分级的补充，不是替代NYHA强调心衰的危险因素及其控制心衰防治防线前移早期干预和预防的重要性到出现心衰症状时，为期已晚，但有效，同时药物治疗有一定疗效，很多病人可逆转。心衰防治的方向：早干预、早发现、早预防、早治疗。3/25/202421全国心衰学习班泉州心衰分阶段治疗方案A阶段B阶段危险因素的控制A阶段的所有措施（如高血压、高血脂）ACEI（必要时）戒烟、酒Beta－Blocker规则运动（必要时）ACEI（必要时）3/25/202422全国心衰学习班泉州心衰分阶段治疗方案C阶段D阶段StageA的所有措施StageA、B、C的所有措施常规应用：机械辅助泵装置利尿剂心脏移植ACEI持续应用静脉用正性肌力药Beta－blocker住院治疗洋地黄限盐3/25/202423全国心衰学习班泉州治疗缓解症状的治疗可改善血液动力学但并不能改善患者的长期预后和降低死亡率。

治疗的目的治疗措施

提高运动耐量病因治疗改善生活质量调节心衰的代偿机制防止心肌损害拮抗神经体液因子的激活进一步加重降低死亡率延长病人的生命3/25/202424全国心衰学习班泉州药物治疗2001传统治疗：利尿、扩血管、强心（老3样）现代治疗：新5样

利尿剂ACEI（心衰治疗的基石）β受体阻滞剂（心衰治疗的里程碑）洋地黄制剂抗醛固酮3/25/202425全国心衰学习班泉州心衰治疗的历史演变

40年代60年代80年代液体潴留泵功能障碍神经激素异常洋地黄＋利尿剂血管扩张剂正性肌力药的应用ACEI＋β受体阻滞剂＋（抗醛固酮）3/25/202426全国心衰学习班泉州心衰药物的分类2个基石：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）正确合理使用利尿剂1个里程碑：Beta－受体阻滞剂1个原则：双有效（药物＋剂量）和个体化3/25/202427全国心衰学习班泉州治疗心衰药物分类改善症状的药物：利尿剂洋地黄（地高辛）延长生命的药物：ACEIBeta－受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂（螺内酯，依普利酮）

3/25/202428全国心衰学习班泉州治疗心衰药物分类快作用的药物利尿剂（数小时－－数天）慢作用的药物ACEI（1－3个月）Beta－受体阻滞剂（1－3个月）醛固酮受体拮抗剂（1－3个月）地高辛（1－3周）3/25/202429全国心衰学习班泉州利尿剂有水钠潴留病人的心衰－－“水灾”，因此首先要排涝，而最为有效作用最快的是利尿剂。3/25/202430全国心衰学习班泉州利尿剂在心衰的临床实验短期中期远期改善体液储留改善心脏功能无症状、和运动利尿剂对心衰耐力的发病率和死率影响未知。

3/25/202431全国心衰学习班泉州利尿剂注意事项1利尿剂减轻症状(呼吸困难、水肿)最快，数小时--数天而其他3类则需数周――数月才能有明显的效果。2利尿剂在治疗心衰中是唯一能适当控制心衰体液储留的药物。3利尿剂不能单独用于治疗心衰3/25/202432全国心衰学习班泉州利尿剂注意事项4利尿剂的最佳应用是成功治疗心衰的基石(cornerstone)。利尿剂剂量不足，将引起体液储留，从而减少ACEI的作用和增加受体阻滞剂治疗的危险性；利尿剂剂量过大，可能导致应用ACEI和血管扩张剂增加低血压和ACEI及AT1受体拮抗剂增加肾功能不全的危险性。3/25/202433全国心衰学习班泉州用利尿剂的注意事项5密切监测尿量、体重、血K等电解质称体重：体重增加1kg＝1升体液储留早餐前、穿相同的衣服称，开始用利尿剂时体重应减少0.5-1kg,天天记尿量：每天尿量增加500－1000ml,达目标剂量（解除心衰症状和体征）限盐：<3g限制摄入水量：一般<1000ml/d 3/25/202434全国心衰学习班泉州ACEI作用机制1ACE的抑制作用2增加Kinins（激肽）的作用和增强激肽介导的前列腺素的作用

3/25/202435全国心衰学习班泉州ACEI对心衰的作用临床实验证实：ACEI＋利尿剂＋/－洋地黄制剂治疗心衰能:

缓解症状改善临床状态降低心衰死亡的危险降低住院率3/25/202436全国心衰学习班泉州ACEI适应症和禁忌症ACEI适应症：除有禁忌症或不能耐受的所有心衰病人。ACEI禁忌症：1危及生命的副作用（血管性水肿或无尿性肾功能衰竭）2怀孕（Pregnant）3SBP<80mmHg4血清肌酐>3mg%5双侧肾动脉狭窄6血钾>5.5mmol/L7不能耐受的咳嗽的副作用3/25/202437全国心衰学习班泉州ACEI用法：小剂量开始，逐渐加量，长期使用，剂量没有临床实验的证据，一般控制在中等剂量

3/25/202438全国心衰学习班泉州ACEIACEI治疗心衰的常用剂量药物起始剂量最大剂量卡托普利6.25mgtid50mgtid依那普利2.5mgbid10-20mgbid福辛普利5-10mgqd40mgqd赖诺普利2.5-5mgqd20-40mgqd雷米普利1.25-2.5mgqd10mgqd

培哚普利2mgqd4mgqd苯那普利2.5mgqd5-10mgbid

3/25/202439全国心衰学习班泉州射血分数减低的心衰患者常用的RAAS阻滞剂2005ACEI起始每日剂量最大剂量卡托普利6.25mgtid50mgtid依那普利2.5mgbid10-20mgbid福辛普利5-10mgqd40mgqd赖诺普利2.5-5mgqd20-40mgqd

培哚普利2mgqd8-16mgqd喹那普利5mgbid20mgbid雷米普利1.25mg-2.5mgqd10mgqd群多普利1mgqd4mgqd3/25/202440全国心衰学习班泉州血管紧射血分数减低的心衰患者常用的RAAS阻滞剂2005ARB起始每日剂量最大剂量坎地沙坦4-8mgqd32mgqd氯沙坦25-50mgqd50-100mgqd缬沙坦25-40mgqd160mgbid3/25/202441全国心衰学习班泉州β受体阻滞剂在心衰中的作用：1心衰长期β受体阻滞剂的治疗有如下益处：（有无合并冠心病、糖尿病等）

减轻症状改善病人的临床状况改善生活质量降低病死率和住院率2ACEI＋β受体阻滞剂治疗心衰的益处能产生叠加作用

3/25/202442全国心衰学习班泉州β受体阻滞剂

适应症：除有禁忌症和不能耐受治疗外，稳定的所有左室收缩功能失调的心衰病人禁忌症：哮喘明显的心动过缓严重的房室传导阻滞雷洛氏病3/25/202443全国心衰学习班泉州β受体阻滞剂注意事项1从极小剂量用，2W左右逐步加量，至目标剂量，长期使用。2治疗2－3月后才能收到较明显的效果。3联合应用利尿剂＋ACEI＋洋地黄制剂4治疗的危险性体液储留和心衰恶化：应注意体重的变化和心衰症状，调整利尿剂的剂量疲乏：心动过缓和心脏传导阻滞，低血压哮喘、外周血管痉挛，低血糖、中枢神经反应等3/25/202444全国心衰学习班泉州Beta－Blockers2001治疗心衰常用β－Blocker的剂量，药物起始剂量最大剂量Bisoprolol1.25mgqd10mgqdCarvedilol3.125mgbid25mgbidMetoprololTartrate6.25mgbid75mgbidMetoprololsuccinate12.5-25mgqd200mgqdextendedrelease2W倍增3/25/202445全国心衰学习班泉州治疗心衰常用β－Blocker的剂量2005药物起始剂量最大剂量Bisoprolol1.25mgqd10mgqdCarvedilol3.125mgbid25mgbid

Metoprololsuccinate12.5-25mgqd200mgqd

extendedrelease心率依赖性3/25/202446全国心衰学习班泉州应用beta受体阻滞剂的时机无论症状的严重程度，下列病人不宜使用：1需要在ICU的住院治疗的病情不稳定的病人2有体液储流或血容量不足者3确需静脉应用正性肌力药者上述3种情况经积极治疗后，需要重新评估。3/25/202447全国心衰学习班泉州醛固酮受体拮抗剂2001

醛固酮受体拮抗剂――螺内酯等RALES试验：NYHAIII-IV死亡率30％试验提前结束螺内酯20mgqd注意高钾血症的发生：01`ESC指南指出用螺内酯前及后3天测血钾，如果比基线增高30％，则减量为10mg(12.5mg),如比基线增加50％，则停用螺内酯。3/25/202448全国心衰学习班泉州05醛固酮受体拮抗剂对于中重度或重度HF患者及LVEF降低但可以严密监测肾功能及钾浓度而保持这次的患者，加用醛固酮拮抗剂。但是应符合下列情况：肌肝≤2.5mg/dL（男）或≤2.0mg/dL（女），钾≤5.0mEq/L。在不能监测高钾或肾功能紊乱的情况下，其风险可能大于醛固酮拮抗剂带来的好处(证据级别：B)3/25/202449全国心衰学习班泉州05心衰指南1．肾功能受损是醛固酮拮抗剂治疗期间发生高钾血症的一个高危因素。高钾血症的危险性进行性增高。高龄或其他肌重轻（血清肌酐不能精确反映肾小球滤过率）的患者，建议提高肾小球滤过率或肌酐清除率>30ml/min2．基线血钾>5.0mEq/L的患者，不应当使用醛固酮拮抗剂3．建议螺内酯和依普利酮的起始剂量分别为12.5mg和25mg，然后螺内酯的剂量可以增加到25mg，依普利酮的剂量可增加到50mg3/25/202450全国心衰学习班泉州05心衰指南4．高钾血症的危险随着联合应用大剂量ACEI（卡托普利75mg/d，依钠普利或赖诺普利10mg/d）而增高5．应避免使用非类固醇类类抗炎药和COX-2抑制剂6．应当停止或减少补钾7．需要密切监测血清钾，开始治疗后1周内应当每3天检查一次钾水平和肾功能，前3个月至少每月检测一次8．应当即刻评估腹泻或脱水的其他原因3/25/202451全国心衰学习班泉州ACEI＋ARB＋醛固酮受体拮抗剂？？？还没有充分证明ACEI，ARB和醛固酮拮抗剂联合应用的安全性，因此，不主张这种联合应用。3/25/202452全国心衰学习班泉州洋地黄轻中度心衰病人应用1－3月的地高辛：能改善症状生活质量运动耐力但长期应用2－5年对病死率无影响

3/25/202453全国心衰学习班泉州洋地黄Na-KATPase抑制剂心肌细胞非心肌细胞

正性肌力作用迷走神经的传入纤维肾

↓

↓增加压力感受器的敏感性肾小管钠的重吸收

↓↓

导致CNS的交感N传出减少

抑制肾脏分泌肾素

3/25/202454全国心衰学习班泉州洋地黄常用药物：地高辛适应症：没有禁忌症的各种心衰。禁忌症：1急性心梗伴心衰，（除合并房颤或心脏扩大）2肺心病伴急性呼衰，易导致心律失常3二尖瓣狭窄伴窦率者，加重肺瘀血，使症状恶化4肥厚型心肌病引起的舒张性心衰，（除非伴房颤，洋地黄用于减慢心率）5明显的窦性心动过缓6明显房室传导阻滞

3/25/202455全国心衰学习班泉州洋地黄用法：联合应用：ACEI＋β受体阻滞剂＋利尿剂维持量法：0.25mgqdx7,可达血药稳态浓度（T1/2、=1.6D），0.125mg-0.25mgQD地高辛血药浓度的测定，在心衰病人中的血药浓度和治疗效果之间几无联系，在心衰治疗过程中，大剂量的地高辛可能没有小剂量的效果好。3/25/202456全国心衰学习班泉州洋地黄制剂治疗的危险性危险性、副作用与剂量相关，大剂量易引起副作用和中毒；常见的副作用：1心律失常：室早，二联律最为多见；快速型心律失常伴房室传导阻滞是洋地黄中毒的特征性改变；洋地黄可引起ST－T改变，但不能据此诊断洋地黄中毒。2消化道症状：食欲不振，恶心、呕吐3神经系统症状：视力模糊、黄视、倦怠；十分少见3/25/202457全国心衰学习班泉州2005地高辛2001年指南以来没有应用洋地黄的新资料和试验，但从安全和有效性而言，洋地黄还不能于ACEI、ARB、醛固酮这样的药物比拟，临床试验显示危险与收益比率很窄（尤其应用于老年患者时），洋地黄毒甙的建议级别从Ⅰ类变为Ⅱa类。根据目前有限的资料，建议达到血浆药物浓度的地高辛剂量为0.5～1.0ng/mL，并且多数保守观点认为地高辛浓度＞1.0ng/mL并不会提高治疗效果。3/25/202458全国心衰学习班泉州小结心衰是各种心脏病引起的神经激素（细胞炎症因子的）过度激活，导致左室的进行性重构，它们互相之间又形成恶性循环而引起症状性综合征。治疗采用以拮抗神经内分泌激活的药物以降低死亡率并延长生命3/25/202459全国心衰学习班泉州3/25/202460全国心衰学习班泉州心衰药物的治疗