高危型HPV检测的作用新版

关于高危型HPV检测的作用新版宫颈癌……第2页,共65页，2024年2月25日，星期天宫颈癌世界第三大女性恶性肿瘤中国女性第二大最常见的恶性肿瘤第3页,共65页，2024年2月25日，星期天宫颈癌流行趋势宫颈癌在全世界范围内都很常见，尤其是在未行筛查的国家。估计每年有530,000例新发病例，28%来自中国，275,000例患者死于该病(2012年）在过去的30年中，由于宫颈细胞学筛查的广泛应用，美国宫颈癌的发病率降低了50%以上。第4页,共65页，2024年2月25日，星期天有研究估计50%的宫颈癌患者从未行宫颈细胞学检查大多数宫颈癌发生于从未筛查或筛查不充分的女性有10%在诊断宫颈癌之前的5年内未行筛查宫颈癌背景第5页,共65页，2024年2月25日，星期天宫颈癌筛查的必要性宫颈癌在我国仍然是最常见的妇科恶性肿瘤之一。妇女中第二位常见恶性肿瘤。年轻妇女宫颈癌及其癌前病变的发生率有明显上升趋势。宫颈癌发病率高的国家HPV持续感染的发生率约为10-20%。在宫颈癌发病率低的国家HPV持续感染的发生率仅为5-10%。如果能早发现、早治疗HPV持续感染及癌前病变，可以预防和根治宫颈癌。第6页,共65页，2024年2月25日，星期天宫颈病变筛查的必要性疾病流行率在3-7%时，建议推行普遍性筛查疾病流行率在6.6-10.0%时，筛查能大大节约诊疗成本中国生育期妇女高危型HPV持续感染的发生率约为10-15%；TCT异常的检出率为5-10%。第7页,共65页，2024年2月25日，星期天宫颈癌筛查目的：发现子宫颈癌前病变与早期癌降低子宫颈癌患病率和死亡率

CIN1CIN2CIN3浸润癌第8页,共65页，2024年2月25日，星期天筛查对象thegeneralpopulation（一般人群、普通人群）Specialpopulations（特殊人群）AdolescentwomenPregnantwomenPostmenopausalwomenHIV-infectedwomenImmunosuppressedwomen第9页,共65页，2024年2月25日，星期天宫颈癌的筛查机会性筛查是指当一个妇女由于其他原因来到健康服务机构时进行检查，独立于有组织的或以某人群为基础的项目外进行,医务人员可以在咨询中推荐进行筛查或由妇女自己提出。集中筛查（人群筛查/普查）有组织的对某人群进行检查或以某人群为基础的检查项目第10页,共65页，2024年2月25日，星期天机会性筛查优点：经济、无需集中筛查所需要的动员费用，患者顺应性好。瑞典一项研究显示：机会性筛查比集中筛查发现宫颈原位癌的几率增加25%。（BrJCancer，1995）敖梅红等研究：机会性筛查每筛查出一例病理阳性患者费用6552元，集中筛查为：32335元。差距4.94倍，有统计学意义。顺应性：机会性筛查98.66%，集中性筛查65.47%。（中国妇幼保健，2009年）第11页,共65页，2024年2月25日，星期天筛查方法宫颈细胞学检查：传统细胞学（巴士涂片），液基细胞学HPV－DNA检测(HC2，分型检测）临床检查(醋酸试验/碘试验后肉眼观察)其他：阴道镜、荧光镜、初善仪、尿代谢物测定、分子标志物测定等第12页,共65页，2024年2月25日，星期天中国宫颈癌筛查及早诊早治指引2003年8月30~31日北京

中华癌症基金会

第13页,共65页，2024年2月25日，星期天第14页,共65页，2024年2月25日，星期天第15页,共65页，2024年2月25日，星期天宫颈癌筛查方案（3）肉眼观察(VIA)+碘试验VIA阳性VIA阴性活检病理检查相应治疗定期随访第16页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV病毒双链DNA无包膜病毒环状DNA病毒颗粒直径为50～55nm。依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译不存在血液、唾液HPV与宫颈癌第17页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV与宫颈癌18型相关型16型相关型第18页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV与宫颈癌1976年，Meisels和Fortin光镜观察到挖空细胞---HPV感染1977年，Laverty在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)颗粒1982年ZurHausen提出假设1983年分离出HPV16,181984年克隆HPV16，181989年左右，JohnsHopkins大学教授KeertiShah和他的同事经过多年的大规模流行病学研究，发现99.7%的宫颈癌与HPV感染有关，证实了宫颈癌与HPV感染有直接关系第19页,共65页，2024年2月25日，星期天迄今为止，已发现160多种致病性HPV其中约30余种型别与生殖道感染有关约20余种型别与肿瘤有关与宫颈癌相关的14种高危型型别为：16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68宫颈癌筛查只需检测14种高危型HPV,ASCCP明确指出STD筛查中无需检测低危亚型HPV与宫颈癌HPV是一种极为常见的病毒，高达75%的女性在一生的某一阶段会感染HPV。第20页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV与宫颈癌高危型HPV持续感染是宫颈癌及其癌前病变—宫颈上皮内瘤变（CIN）—的主要病因，且宫颈病变程度越重，高危型HPV感染率越高。HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌。造成宫颈癌及癌前病变的高风险HPV亚型有14种，其中HPV16、HPV18两种病毒株的风险最高，可导致70%－85%的宫颈癌病例。第21页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV与宫颈癌HPV16、18和45型这3种HPV亚型在不同病理类型宫颈癌（包括宫颈鳞癌、腺癌、腺鳞癌）组织中的阳性率均位居前3位。且这3种HPV亚型在宫颈腺癌组织中的阳性率高达94%，高于宫颈鳞癌。（38个国家8977例宫颈癌石蜡切片）第22页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV与宫颈癌HPV的靶细胞是具有增生能力的基底细胞正常基底细胞上覆有成熟的角化细胞，HPV无法感染转化区细胞具有类似基底细胞的增生能力又缺乏角化细胞的保护，易受HPV侵袭HPV感染后，体液免疫产生抗体，后T-淋巴细胞介导的细胞免疫清除多为一过性感染第23页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV16L1:主要衣壳蛋白，是疫苗的主要成分L2:次要衣壳蛋白，是市售抗体的主要识别位点E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观E2：负性调节E6和E7，维持凋亡和细胞周期的调控。通常在病毒发生整合（病毒整合时会破坏E2基因的结构）时失活HPV的主要致癌基因

E6通过抑制p53而阻断凋亡E7通过抑制pRB使细胞周期失控X第24页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV与宫颈癌DNA环双链打开HPV

DNA整合入人体DNA后示意图HumangDNAHumangDNAL2L1LCRE6E7E1E2HPVDNAE6、E7为两种致癌蛋白编码，它们是高危型HPV导致细胞变性的主要原因细胞恶性转化，发展为癌前病变，继而发生宫颈癌L1、L2为两种病毒外壳蛋白编码，在预防HPV的疫苗中使用了L1在DNA转录整合到人体DNA时L1区可能丢失第25页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV感染最终致癌的机理模式HPV为种子，共刺激因子为营养，子宫颈移行带为土壤HPV与宫颈癌第26页,共65页，2024年2月25日，星期天在10多岁或20多岁的年轻女性，HPV感染非常常见，随年龄增长感染率下降。大多数年轻女性，尤其是小于21岁者，她们的免疫系统能在8个月内有效清除感染，85-90%女性能在平均8-24个月内将病毒负荷减低至检测不到的水平在这些人群中，随着感染的清除，大多数宫颈病变也能自然消退对10,090例12-18岁女性进行宫颈抹片检查，422例标本报告LSIL（5.7%），仅55例标本为HSIL(0.7%)青春期女性HPV感染第27页,共65页，2024年2月25日，星期天与通常的认识不同，30-65岁的妇女，HPV感染的自然病程不随年龄改变。对于30岁及以上女性，无论年龄，新近获得HPV感染都有同样低的持续存在的可能。大于30岁女性中检测出的HPV感染更可能反应的是持续感染。因此，随年龄增加发生高度鳞状上皮内瘤变（HSILs）的几率升高。生育年龄女性HPV感染第28页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV感染的临床结局世界范围内，每年有6.3亿的HPV个体感染者，平均感染期限为8个月，80%的感染在一年之内被清除而呈持续感染达两年以上的病例仅有9%TransientinfectionHPVinfectionPersistentinfectionLow-GradeDysplasiaCIN1High-GradeDysplasiaCIN2/3InvasiveCancer1yearOver2years2-5years4-5years9-10years第29页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV检测作为宫颈癌筛查的优势1、所有宫颈癌筛查方法中，HPV检测的临床敏感性最高，对于≥CIN2的病变，HC2的临床敏感性可以达到≥94%；2、HPV检测具有高的阴性预测值，对于≥CIN2的病变，HC2的阴性预测值可以达到≥99%；3、对于按指南进行HPV检测，结果为阴性的妇女，可以将筛查间隔延长至每3年一次。4、HPV检测可以预测无宫颈病变妇女患宫颈癌的风险。（可预测18年）高危HPV检测第30页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV检测用于宫颈癌的筛查目的1、筛查出宫颈癌及癌前病变；2、找出有宫颈癌及癌前病变高风险的妇女；3、筛查的目的不是检测HPV病毒。高危HPV检测的应用第31页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV检测方法PCR分型检测：具体型别DNA检测HC2，CareHPV：阳性，阴性Cervista：A9，A7，A5/6Cobas4800:16，18+其它12种HPV-mRNA检测APTIMA第32页,共65页，2024年2月25日，星期天

常用宫颈癌筛查方法的时序HPV感染病毒基因整合入细胞机体识别免疫反应感染细胞异常增生癌前病变宫颈癌HPV-DNA(基因)检测病毒培养免疫(抗体)诊断细胞学诊断××筛查方法光学成像诊断（TruScreen、OCT）HPV-E6/E7mRNAVIA/VILIHPV检测方法第33页,共65页，2024年2月25日，星期天高危HPV检测的应用对细胞学ASCUS的妇女，决定是否需要行阴道镜（分流检查）对30-65岁以上女性，与细胞学一同进行宫颈癌筛查（联合筛查）指南支持在30-65岁接受细胞学和HPV联合筛查的女性中，如果细胞学阴性，而HPV高危型检测阳性，则可以使用HPV分型检测第34页,共65页，2024年2月25日，星期天高危HPV检测的应用TCT(ASCUS)HPV(-)=TCT(-)ASCUS分流检查第35页,共65页，2024年2月25日，星期天高危HPV检测的应用ASCUS分流检查

Hc-2检测HR-HPVDNA检出ASCUS中病理结果为CINⅡ及其以上级别病变灵敏度：89.83%，特异度：53.78%，阳性预测值：49.07%，阴性预测值：91.43%资料来源：山东大学齐鲁医院

日照市人民医院中国医师进修杂志，2011第36页,共65页，2024年2月25日，星期天高危HPV检测的应用HPV-16的致癌潜能最高，导致世界范围内约55-60%的宫颈癌。HPV-18的致癌性次之，导致10-15%的宫颈癌。其他的约10种亚型与剩余的宫颈癌相关分型检测作为阴道镜的适应征第37页,共65页，2024年2月25日，星期天高危HPV检测的应用HPV检测作为30岁以上妇女初筛方法

目前的证据支持HPV检测可作为30岁以上妇女初筛方法

HPV阴性5-10年内发病风险极低，筛查间隔应长于细胞学筛查

HPV检测比细胞学或VIA相比有更好的可重复性和可靠性HPV检测比细胞学或VIA相比有更高灵敏度，使发病率死亡率进一步降低

FranceschiSIntJCancer2011Jan4第38页,共65页，2024年2月25日，星期天高危HPV检测的应用HPV检测作为30岁以上妇女初筛方法

第39页,共65页，2024年2月25日，星期天高危HPV检测的应用HPV检测作为30岁以上妇女初筛方法

“欧洲生殖道感染和肿瘤组织（EUROGIN)2007年提出的宫颈癌筛查方案第40页,共65页，2024年2月25日，星期天高危HPV检测的应用HPV检测作为30岁以上妇女初筛方法

采用HPV检测进行宫颈癌初筛，之后对于HPV检测阳性者进行细胞学分流，这种策略具备几乎接近联合筛查的临床敏感性，同时还可降低约95%的巴氏检测数量，较联合筛查方案更高效KatkiHA,etal.LancetOncol.2011;12:663-672.HPV检查初筛后细胞学检测分流策略

第41页,共65页，2024年2月25日，星期天印度Sankaranarayanan

RCT131746名健康女性（年龄30-59岁）来自52个村落随机分配HPV筛查组（34126名女性）细胞学筛查组（32058名女性）VIA筛查组（34074名女性）对照组（不强制筛查）（31488名女性）筛查结果阳性者，行阴道镜检查及直接活检，对于宫颈癌前病变或宫颈癌者接受适当治疗研究开始于2000.1，止于2007.12.31主要报告在8年随访过程中，四组宫颈癌的发生率和死亡率SankaranarayananR,etal.NEnglJMed.2009Apr2;360(14):1385-94.高危HPV检测的应用HPV检测作为30岁以上妇女初筛方法

第42页,共65页，2024年2月25日，星期天四个不同筛查策略组中，只有HPV检测组（HC2）能显著降低子宫颈癌的发生率和死亡率HPV检测与细胞学筛查和VIA相比具有更高灵敏度在资源不足国家或地区，对于30岁以上女性的宫颈癌筛查首轮初筛选择HPV检测是合适的SankaranarayananR,etal.NEnglJMed.2009Apr2;360(14):1385-94高危HPV检测的应用HPV检测作为30岁以上妇女初筛方法

第43页,共65页，2024年2月25日，星期天中国HPV检测作为初筛汇总分析17项以人群为基础的横断面筛查研究总体上，HPVDNA检测的灵敏度较高，随地域变化较小，17项研究中，有16项检测≥CIN3病变的灵敏度在95%或以上检出≥CIN2和≥CIN3病变的特异度随地域显著变化，城市相对高些。不同研究中的阳性预测值也显著变化，而阴性预测值均较高

高危HPV检测的应用第44页,共65页，2024年2月25日，星期天HPVDNA检测的灵敏度不随年龄而变化特异度在各年龄组间显著变化农村女性小于35岁组特异度最高，达89%；城市女性35-49岁组和50岁及以上组特异度最高，均为94.1%，小于35岁组最低(91%)。总体上看，阳性预测值在35-49岁女性最高，阴性预测值在所有年龄组均较高。结论：中国女性人群中，HPVDNA检测≥CIN2、≥CIN3病变的灵敏度很高，特异度较高HPV检测是发展中国家子宫颈癌筛查的可行选择高危HPV检测的应用第45页,共65页，2024年2月25日，星期天农村社区医疗机构宫颈癌及癌前病变筛查适宜技术研究宫颈病变筛查是预防和控制宫颈癌的一项切实可行的公共医疗政策。选择一种适宜的筛查方案，需要根据不同地区经济发展程度、医疗资源配置程度、医务人员专业水平以及筛查人群的差异等。目前VIA/VILI及传统细胞学检查均不适宜作为中国农村地区宫颈癌的初筛手段。单独的高危型HPV检查适宜作为中国农村地区宫颈癌的初筛手段。细胞学检查可作为二级分流手段。HPV检查与细胞学检查联合检测是未来农村地区宫颈癌筛查的理想方法。资料来源：张友忠教授高危HPV检测的应用第46页,共65页，2024年2月25日，星期天CINII、III治疗后随访必要性：

CINII、III治疗后，

复发性/持续性CINII、III、浸润癌风险降低仍比正常人群高治疗后长期追踪

治疗后多年，仍可发生复发性CIN、浸润癌随访方法：细胞学高危型HPVDNA高危HPV检测的应用第47页,共65页，2024年2月25日，星期天

高危型HPV检测宫颈病变治疗后随访

80％CINIII锥切后HPV为（－），（－）中无持续／复发性CIN79例CINII、III锥切后高危型HPV转阴者，无持续／复发性CIN73％持续HPV（＋）有持续／复发性CIN

复查至少间隔6个月高危HPV检测的应用第48页,共65页，2024年2月25日，星期天高危HPV检测的应用宫颈手术后随访术后6个月和12个月HPV分型检测阴性HPV清除病灶切除干净阳性相同基因型不同基因型HPV未清除病变复发可能新的HPV感染第49页,共65页，2024年2月25日，星期天预测受检者发病的风险度，确定最佳的治疗时期GaryM.Cliffordetal;CancerEpidemiolBiomarkersPrev2005;14(5):1157–64提示：不同的高危型促进LSIL（低度鳞状上皮内病变）向SCC转变的能力有差异。HPV16，18的致宫颈癌风险性大于其他高危型HPV。

HPV分型检测的意义第50页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV分型检测的意义第51页,共65页，2024年2月25日，星期天对丹麦哥本哈根11088名登记在册的妇女进行了为期数年的跟踪随访研究，对受检人群进行了宫颈细胞涂片检查、HPV检测和组织病理检查。该研究中假定连续两次HPV检测阴性的危险系数为1.0，各种持续感染情况的危险系数是其与1.0的比值。

SusanneKKjaer,etal.Typespecificpersistenceofhighriskhumanpapillomavirus(HPV)asindicatorofhighgradecervicalsquamousintraepitheliallesionsinyoungwomen:populationbasedprospectivefollowupstudy.BMJVOLUME32514SEPTEMBER2002区分持续（重复）感染与一过性感染HPV分型检测的意义第52页,共65页，2024年2月25日，星期天HPV分型检测的意义HPV持续感染的危险性评定持续感染情况（相隔2年）致非典型鳞状上皮细胞的危险系数致宫颈低度病变的危险系数致宫颈高度病变的危险系数连续两次检测都为阴性1.01.01.0第一次第二次都为阳性，但感染型别不同16.873.2192.7第一次第二次都为阳性，感染型别至少有一种是相同的没有病例117.9813.0第53页,共65页，2024年2月25日，星期天区分单一感染和多重感染早期的文献报道，HPV的多重感染与宫颈癌直接相关。现在越来越多的报道发现，HPV的多重感染与宫颈癌之间，不存在显著性的关系。在CIN2以上高级别病变中，多重感染并不常见，以单一感染为主。潮州宫颈癌筛查工程-广东省妇幼保健院毛玲芝HPV分型检测的意义第54页,共65页，2024年2月25日，星期天一个病人的HPV检测结果是18、51的多重感染，但随访后18型被免疫清除了，只有51型，由于51型的风险低，那么继续随访并给予相应的干预即可。如果采用定量的方法，两次结果的载量都很高，没有型别的辅助，很容易就会判读为高危亚型持