预后研究的设计与评价

关于预后研究的设计与评价临床预后问题1.病人或家属提出

医生无时无刻不在考虑病人、家属十分关心病情是否严重？能否避免急性期死亡？能活多少年？会猝(cù

)死吗？会发生再梗塞吗？会发生心衰吗？生活质量会受到什么影响？急性心梗第2页,共97页，2024年2月25日，星期天2.医生考虑 40岁、男性、无症状单纯性房颤。（脑栓塞、心衰）预后如何？需要预防性抗血栓治疗吗？何时抗血栓治疗预后最好？70岁老年病人，偶然发现慢性淋巴细胞性白血病第3页,共97页，2024年2月25日，星期天3.早期筛查结果对预后的影响

--是否需要进行？

筛查腹主动脉瘤对其预后的影响，需要了解4cm

的腹主动脉瘤预后如何？不治疗是否会继续扩大？经历多长时间可能发生破裂？

第4页,共97页，2024年2月25日，星期天疾病预后包括四方面问题

疾病会发生什么样的结果？（定性）

发生不良结果的可能性有多大？（概率）什么时间会发生？（定时）受哪些因素影响？第5页,共97页，2024年2月25日，星期天一、概念疾病的预后（prognosis）是对某一个体在接受某种致病因素暴露或患有某种疾病后，其可能发生的各种转归的概率估计。第6页,共97页，2024年2月25日，星期天疾病预后是指疾病发生后，对将来发展为各种不同结局或后果的预测。预后包括痊愈、复发、恶化、伤残和死亡等，通常以概率表示，如痊愈率、复发率、5年生存率和死亡率等。第7页,共97页，2024年2月25日，星期天疾病预后研究对象：某疾病各种结局发生概率及其影响因素第8页,共97页，2024年2月25日，星期天疾病预后研究意义：帮助临床医师作出正确的治疗决策；通过研究疾病预后的影响因素，有助于改变疾病的结局可以从疾病预后研究中评价某些干预措施的临床效果。第9页,共97页，2024年2月25日，星期天二、基本概念疾病的自然史临床病程预后预后因素第10页,共97页，2024年2月25日，星期天

疾病自然史（naturalhistoryofdisease）：指在不加任何人为因素的干预下，疾病发生发展，直至最终结局的全部过程。此过程主要包括生物学反应期，临床前期，临床期，结局。

疾病的自然史研究是预后研究的重要组成部分，是本底研究。第11页,共97页，2024年2月25日，星期天研究疾病自然史对预后研究的意义早期诊断、早期治疗疾病，改善疾病的预后。判断治疗效果，即预后的好坏。对于一些尚无有效治疗措施的疾病，如艾滋病、病毒性肝炎，它们的预后研究主要是研究自然史。第12页,共97页，2024年2月25日，星期天临床病程（clinicalcourse）指疾病的临床期，即首次出现症状和体征一直到最后结局所经历的全过程，其中可经历各种不同的医疗干预措施。与疾病自然史区别自然史指从发生疾病到出现疾病结局的全过程，临床病程仅只其中的临床期；自然史无医疗干预措施，临床病程伴有医疗干预措施。第13页,共97页，2024年2月25日，星期天预后（prognosis）完全康复（completerecovery）是机体的防卫、代偿、适应等抗损害反应取得绝对优势，稳态恢复的结果。例如：大多数传染病和轻微的外伤。不完全康复（incompleterecovery）是指疾病发展过程结束于机体依赖代偿活动稳态，使机体内外平衡关系基本恢复的状态。但机体适应环境的能力降低，一旦环境因素改变或体力、精神负荷增加，可因代偿失调而致疾病再现。死亡（death）生命活动的终结，是机体作为一个整体功能的永久性停止。第14页,共97页，2024年2月25日，星期天预后因素（prognostic）：是以病人和潜在病人为研究对象，观察在整个疾病发生发展的全过程中，有关能影响病情发展的因素。良性预后因素：能避免或减少疾病发生，减少病情，缩短病程能改善预后的因素。恶性预后因素：促进病情加重，病程延长的因素。第15页,共97页，2024年2月25日，星期天预后因素与危险因素的区别1、概念危险因素：作用于健康人，能增加患病危险性的因素。预后因素：在已经患病的病人中与疾病结局有关的因素。2、发生概率危险因素：一般预计的是低概率事件(1/100,1/10000);预后因素：描述相对频繁的事件第16页,共97页，2024年2月25日，星期天3.结果：危险因素-计数是否疾病的发生;预后因素-预计疾病的各种结局。（死亡,并发症，残废，痊愈等〕第17页,共97页，2024年2月25日，星期天4.两者的关系:（1)某因素只是危险因素，与预后关系不大。例：吸烟是肺癌产生的重要危险因素，但并不是肺癌发生后肿瘤阶段的重要预后因素。（2）某因素是某疾病的预后因素，而与该疾病的发生无关，不是该病的危险因素。（3)某因素可同时是危险因素又与预后有关（即预后因素）。例：急性心肌梗塞危险和预后因素的区别。第18页,共97页，2024年2月25日，星期天健康急性心肌梗塞发作结局：死亡，恢复，再梗死危险性预后危险因素预后因素年龄年龄男性女性吸烟吸烟高血压低血压高血脂症梗塞的部位糖尿病充血性心力衰竭室性心律紊乱

第19页,共97页，2024年2月25日，星期天影响疾病预后的因素疾病自然史致病因素方面质量与数量患者体质患者病情诊疗情况第20页,共97页，2024年2月25日，星期天预后年龄性别病情、诊治时间病程、合并症个性特征身体素质社会经济地位家庭因素各疾病所特有的因素预后因素第21页,共97页，2024年2月25日，星期天在预后研究中个体与群体的关系

1、个体的预后与多种因素相关，个体间差异很大。机体基本素质，致病因素的致病力强弱，接受暴露的剂量大小，患病后获得治疗的早晚与正确否，经济、社会、心理等因素均影响预后结局。

2进行预后的群体研究可以使预后结局的差异概率化，从而掌握个体预后的发生发展的趋势。第22页,共97页，2024年2月25日，星期天

描述性研究队列研究（历史性、前瞻性〕病例－对照研究

三.预后研究设计第23页,共97页，2024年2月25日，星期天

被观察的疾病人群,按是否暴露于可疑预后因素,自然分为两个或多个队列,随访一段时间后,确定并比较结果事件的差异。

RR是前瞻性对列研究常用的指标。

经典设计方案(一)队列研究（Cohortstudy〕第24页,共97页，2024年2月25日，星期天NofnoeventsNofnoevents暴露于某种预后因素队列无疾病结局的群体 非暴露于某种预后因素队列随访时间过去现在 将来

历史性

前瞻性 纳入病例 纳入病例 结局 NofeventsNofevents随访随访结局第25页,共97页，2024年2月25日，星期天对可疑的预后因素不能控制分组自然形成有同期对照特点第26页,共97页，2024年2月25日，星期天

研究对象入组时，不应该已有过相关

的并发症或结局例：比较风湿性心脏病单纯二尖瓣狭窄与联合瓣膜病变的预后时，可用心力衰竭，心房纤颤，病死率作为终点观察指标。患者在入组时均不应有心力衰竭，心房纤颤或此类并发症的即往史。第27页,共97页，2024年2月25日，星期天

以同一疾病的不同结局〔死亡与痊愈、并发症有无〕作为病例－对照研究的病例组和对照组，作回顾性分析，追溯产生该种结局的有关因素。(二)病例对照研究(Case-ControlStudy)结果原因OR是病例对照研究常用的指标第28页,共97页，2024年2月25日，星期天

适用于：不良结局少,发生时间长的疾病。

例：单纯性房颤发生脑栓塞选择病例和对照时可能存在偏倚（Bias)。资料收集有回忆性偏倚。只提供事件的OR，而非RR特点第29页,共97页，2024年2月25日，星期天(三)预后研究的方法1.研究预后因素

目的：识别疾病预后因素，便于干预.

方法：同危险因素研究

回顾性临床资料分析病例－对照研究 前瞻性队列研究分析方法：单因素多因素分析第30页,共97页，2024年2月25日，星期天单因素分析

单独研究每个因素对疾病结果的影响，忽略联合作用的因素，有局限性。 须保证观察组和对照组两组的临床特点和其他非研究的预后因素都相同。为减少混杂性偏倚，可采用限制、配对、分层及标准化等方法加以平衡。第31页,共97页，2024年2月25日，星期天多因素分析--越来越普遍

可分析多个因素对结果的单独作用和联合作用 筛选出与疾病有关的主要预后因素 排除混杂因素 建立该疾病的预后指数

Logistic回归

Cox模型第32页,共97页，2024年2月25日，星期天描述疾病的治愈率、病死率、致残率、缓解率、复发率、生存率、生存分析…

队列研究

2.预后的评定—纵向性设计第33页,共97页，2024年2月25日，星期天四、评定方法预后分析的常用指标生存分析方法第34页,共97页，2024年2月25日，星期天

（一）预后分析的常用指标

1、5年生存率（five-yearsurvivalrate）：从病程某时点开始（治疗结束时），存活5年的病人在全体观察病人中所占的百分数。（用于需较长时间观察才能判断结果的疾病）

存活5年的人数

5年存活率=X100%

观察总病例数第35页,共97页，2024年2月25日，星期天孤立性肺结核

012345（n年）5年累积生存率100%（累计生存率）第36页,共97页，2024年2月25日，星期天慢性粒细胞白血病

012345（n年）5年累积生存率100%（累计生存率）第37页,共97页，2024年2月25日，星期天

2病死率（case-fatalityrate）:

因该病死亡人数病死率=X100%

观察总病例数第38页,共97页，2024年2月25日，星期天

症状缓解人数

3缓解率（remissionrate）=X100%

观察总病例数复发病人数

4复发率（recurrencerate）=X100%

观察总病例数出现改善现象的人数

5反应率（responserate）=X100%

受“干预”的总病例数第39页,共97页，2024年2月25日，星期天（二）生存分析（survivalanalysis）

对某一疾病在一定时期内的生存或死亡情况进行动态统计判断的方法称为生存分析(survivalanalysis)。它是将事件的结局和发生这种结局所经历的时间两个因素综合起来分析的一种统计方法。第40页,共97页，2024年2月25日，星期天1、直接计算法

随访满n年存活病例数

n年存活率（nP0）=X100%

随访满n年病例总数步骤：列表，计算，绘制生存率曲线图，统计处理（可信线和显著性检验）。P70第41页,共97页，2024年2月25日，星期天

表54例乳腺癌术后经过手术年份手术例数手术后满n年例数

1234567891019526540000000019535211111111195411000000001955432000001956110000019575333331958321111959644319602221961117

合计54281785411110第42页,共97页，2024年2月25日，星期天1P0=28/54=51.8%2P0=17/43=39.5%3P0=8/41=19.5%4P0=5/35=14.3%5P0=4/32=12.5%6P0=1/27=3.7%7P0=1/26=3.8%8P0=1/22=4.5%9P0=1/11=9.1%10P0=0/6=0%生存率%手术后年数第43页,共97页，2024年2月25日，星期天

优点：方法简便；大样本时误差小。缺点：样本少时误差大；不能反应代表目前的医疗水平；浪费许多观察期限不够的资料。第44页,共97页，2024年2月25日，星期天2、寿命表法（lifetablemethod）是应用人口统计学中队列寿命表的原理来计算生存率，用概率论的乘法定理算出一定年限的生存率。第45页,共97页，2024年2月25日，星期天

用途：预期寿命分析任何结局（复发、转移、继发感染、排斥）***可远期随访的资料。

优点：可利用全部资料进行分析计算；能反应逐年的医疗水平的总情况；样本含量效少时误差小。缺点：计算相对复杂（计算项目较多）。第46页,共97页，2024年2月25日，星期天五、预后研究的步骤确定研究因素确定研究结局确定研究起点确定研究对象确定样本大小随访数据资料的统计分析第47页,共97页，2024年2月25日，星期天（一）确定研究因素科学研究文献回顾性队列研究描述性研究病例对照研究第48页,共97页，2024年2月25日，星期天（二）确定研究结局1、结局判断指标要有明确的定义。疾病结局的两个极端（痊愈和死亡）很容易判断。两极结局之间的结果判断容易发生测量性偏倚，要求建立统一、公认的判断标准。例如：心绞痛、心肌梗死、残疾等。第49页,共97页，2024年2月25日，星期天2、疾病结局的判断还应该采用盲法对非常客观的疾病结局如死亡，因为容易判断，不需要采用。对需要通过一定临床分析才能判断的疾病结局（如不稳定性心绞痛、暂时性脑缺血发作、心肌梗死）和难以判断的疾病结果（残疾、生活质量）需要采用盲法。由不知情的其他医生判断，以避免疑诊偏倚和期望偏倚。第50页,共97页，2024年2月25日，星期天（三）确定研究起点根据研究目的明确研究起点，即在疾病病程中从什么时候开始对疾病进行追踪，该时点又称“零点”。疾病病程是影响预后的一个重要因素,疾病病程早、中、晚期的预后相差悬殊。例如研究肺癌预后。预后研究的对象最好是外于临床疾病的早期，至少应该选择在同一病程阶段的患者。第51页,共97页，2024年2月25日，星期天（四）确定研究对象对象来源要具有代表性分组原则：随机分组法明确纳入标准和排除标准第52页,共97页，2024年2月25日，星期天（五）确定样本大小经验原则：确定临床研究预后的样本数，每个预后因素至少要10个人。公式法计算第53页,共97页，2024年2月25日，星期天（六）随访和统计分析研究对象的随访调查员的培训数据资料的统计分析第54页,共97页，2024年2月25日，星期天Cohort用于危险或预后研究都将产生Bias

该研究可能产生哪些偏倚？采取了措施加以避免或减少吗？偏倚的大小足以影响临床结论的真实性吗？六.预后研究中的偏倚--Bias第55页,共97页，2024年2月25日，星期天

纳入研究的病人存在一些除研究因素外的其他因素的不一致，这些外部因素本身将对疾病结局发生影响。 1.选择性偏倚（Selectionbias）如：疾病严重程度 病程长短 就诊早迟 合并不同疾病 治疗与否第56页,共97页，2024年2月25日，星期天选择性偏倚的控制方法

随机化（Randomization）

限制（restriction）

配对（matching）

分层（stratification）

标准化（standardization)

多因素分析（multivariableanalysis）第57页,共97页，2024年2月25日，星期天2．迁移性偏倚（Migrationbias）

随访观察期间患者退出、失访或从一个队列移至另一队列等各种变动引起的偏倚。变动的例数过多，必然影响结果的真实性。例：研究冠心病房颤预后。终点：心衰或脑卒中。随访10年，无房颤冠心病队列（对照）中部分病例发生房颤，移动到另一队列。第58页,共97页，2024年2月25日，星期天3．测量性偏倚（Measurementbias）

随访与判定结局过程发生偏倚。 一些客观的疾病终点容易判断（死亡、肿瘤、脑血管意外〕，诊断明确，不易遗漏。但对有些结局（特殊死因、亚临床疾病、不良反应或残疾〕判定不一定清楚。难免出错，影响预后的研究结论。第59页,共97页，2024年2月25日，星期天控制方法

确保观察者的盲法。

对结果事件的判断要有明确，仔细的尺度。

在研究的全过程中，对所有的病人要同样努力的去发现结果事件。第60页,共97页，2024年2月25日，星期天

评价研究结果的真实性（Validity)

临床意义和统计学意义 如何将结果应用于自己的病人。七.预后研究评价的指导原则第61页,共97页，2024年2月25日，星期天（一）国际临床流行病学6条评价原则1研究样本是否明确、是否具有代表性。2样本收集在疾病病程的相同期吗？3随访时间是否足够、随访了全部病人吗？4采用了客观预后指标，5结果判断用了盲法吗？6如果确定了亚组的不同预后对重要的预后因素是否进行了调整？被观察者在亚组中是否具有真实性？

第62页,共97页，2024年2月25日，星期天1．研究对象的来源是否作了详细叙述？

样本是否具有代表性？

准确定义研究对象，公认的诊断标准

明确研究对象的纳入和排除标准

叙述研究对象来源的研究地区或医疗机构、人口学特征、病情轻重、并存症等。第63页,共97页，2024年2月25日，星期天例：研究消化性溃疡急性出血的预后因素

诊断标准：胃镜证实胃、十二指肠溃疡，黑大便，大便隐血〔＋＋〕以上。

排除标准：合并肝硬化（易发生食道下段静脉曲张出血），凝血障碍性疾病等。 根据专业知识，排除一些易混淆的疾病第64页,共97页，2024年2月25日，星期天样本来源上偏倚常发生4种偏倚

集中性偏倚（Centripetalbias)倾向性偏倚(Populantybias)转诊偏倚(Refferralbias)诊断条件偏倚(Diagnosticaccessbias)第65页,共97页，2024年2月25日，星期天

首次出现某症状第一次确诊的病人某种治疗后的病人2.研究对象都处于疾病早期或疾病的同一阶段？研究起始点是否明确？研究起始点最好在病程早期

至少应在相同病程阶段 ZeroTime（心肌病）（第1次PTCA后)（心律失常）第66页,共97页，2024年2月25日，星期天3.随访时间足够吗？随访了全部病人吗？理想：追踪队列中每一个病人，直到痊愈或发 生其他疾病或死亡。

对每一例病人都应进行全程随访，观察疾病发展过程，计算发生的各种结局，分析坚持随访和失访的原因。第67页,共97页，2024年2月25日，星期天追踪时间

根据疾病自然史或病程了解疾病结局发生的时间后，确定追踪时间长短（需要专业知识）。队列研究难以做到对每例纳入对象进行全程随访，时间越长，失访可能性越大。第68页,共97页，2024年2月25日，星期天失访多少危及研究结果真实性？5％以下，偏倚较小。

20％，严重影响结果真实性。5%-20%之间，根据情况而定，需叙述失访原因。A.简单判断法（5和20规则)：失访第69页,共97页，2024年2月25日，星期天

应进一步寻找失访原因，比较失访和不失访者的人口学特征（年龄、性别）和临床特征。如果两类病人，各特征相近，可放心，不会造成偏倚。如果失访数威胁结果真实性第70页,共97页，2024年2月25日，星期天失访可能和预后无关

如患者迁移到其他城市，更换工作单位等，而且失访数目又较小时，可能对研究结果影响不大。失访与预后有关

因为疾病好转，死亡、疾病不良进展或其他疾病发生而不能随访等第71页,共97页，2024年2月25日，星期天假如：研究纳入100个患者，死亡4例，失访16例，病死率：4/84=4.8%

。

“最好病例”：假设失访者全部存活 （4例死亡/（84追踪＋16例失访）＝4％。

“最差病例”：假设失访者全部死亡 （4例死亡＋16例失访）/（84例追踪＋16例失访）＝20％。 其结果与研究报道的病死率相差4倍。

4％的结果与实际报道的4.8％的结果相差不大。如果失访的病例大多数都死亡，该失访对预后结果将产生影响。敏感性分析:与研究疾病人群结局事件发生的频率有关

第72页,共97页，2024年2月25日，星期天4.是否采用客观的预后终点指标?

采用明确，客观的疾病终点指标，以利其他临床医生理解，减少结果判断的不一致。第73页,共97页，2024年2月25日，星期天

对疾病结局指标要有明确定义

结局的两个极端（痊愈、死亡）容易判断,不易 发生偏倚.

在两极之间的表现大多不易判断或测量，应建立标准来定义这些结果事件,使这些判断标准有足够的客观性（心绞痛、心肌梗塞、生活质量、残疾〕

第74页,共97页，2024年2月25日，星期天

作为预后结局的重要诊断指标，应该由不知情的其他医生判断，以避免2种偏倚。5.对结果判断是否应用了盲法第75页,共97页，2024年2月25日，星期天期望偏倚(expectationbias)

即凭主观印象判定预后所产生的偏倚。疑诊偏倚（diagnostic-suspiciousbias)

研究者竭力去寻找存在被研究的预后因素 的证据，而对待对照组则否。第76页,共97页，2024年2月25日，星期天A

需一定判断性思维的结果应用盲法如：不稳定性心绞痛,暂时性脑缺血发作，收集资料者应该即不知道患者的临床特征，也不知道要研究的预后因素。B客观的指标容易判断(death)不需盲法第77页,共97页，2024年2月25日，星期天6.是否校正过影响预后的其他因素？对重要的预后因素进行了调整？如果确定了不同预后的亚组，被观察者在亚组中有真实性吗？目的

排除混杂因素第78页,共97页，2024年2月25日，星期天如: 在非瓣膜性房颤病人中，左房扩大者较左房大小正常者有更高的卒中危险性吗？排除左房扩大的混杂因素第79页,共97页，2024年2月25日，星期天调整方法1分层分析:分层因素为左房扩大

是否脑是卒中否abcda+bc+da+cb+dN左房扩大X2检验第80页,共97页，2024年2月25日，星期天

多元回归分析（多因素分析）

Framingham研究显示风心病合并房颤的脑栓塞率为41/1000个人年，与非风心病房颤病人的脑栓塞率相似。比较两组发现在年龄、性别和血压等方面均不平衡，经调整后发现风心病房颤合并脑栓塞的危险性是非风心病房颤者的6倍。第81页,共97页，2024年2月25日，星期天严格讲，治疗不是预后因素，但因它可改变病人结果，分析预后因素时应考虑，调整两组治疗差异。例：研究Q波型与非Q波型心梗死亡预后因素。除调整年龄、性别、血压、心绞痛、心衰外，应对是否发病时用过Aspirin和β-Blockers进行调整。第82页,共97页，2024年2月25日，星期天

需要了解在一段时间内该研究结果发生的可能性有多少。预后研究的定量结果是在一段时间内发生的结果的事件数。A.疾病结局的概率估计（二）研究的结果是如何?第83页,共97页，2024年2月25日，星期天B.预后结果估计的精确性如何？计算ConfidentInterval（CI〕以查预后估计的精确性。生存率曲线早期包括了更多的病人，早期的估计更精确，CI更窄。95%CI下限>1，有意义。第84页,共97页，2024年2月25日，星期天（三）判定结果的实用性如何？

是否适合自己的病人？1．研究纳入的病人与自己的病人相似吗?

文章应详细描述纳入的病人特征，将这些特征（人口学特征，临床特点）与自己的病人比较，越相似，越有把握使用这些结果第85页,共97页，2024年2月25日，星期天例：法华令显著降低非风湿性心脏病病人房颤的脑卒中危险。一研究显示：长期房颤患者（青年到60岁无心肺疾患者），经过15年，脑梗塞仅1.3％。过渡强调了法华令对该组病人的作用。还应考虑其副作用（出血的可能）。2．研究结果有助于临床选择或舍弃某种疗法吗?第86页,共97页，2024年2月25日，星期天3.证据对我们提供或告诉病人

的有关决定会有重要影响吗？

如果证据提示不治疗，预后良好，我们与病人的讨论应反映此事实，那么讨论的问题将是“是否给患者治疗？”无症状的裂孔疝，无症状结肠息室预后好，可称非疾病，让病人得到安心。例：第87页,共97页，2024年2月25日，星期天

如果研究结论是“患者如果不治疗，预后将会很差”，而又可以获得该治疗时，毫无疑问，我们将治疗患者。第88页,共97页，2024年2月2