第八章 抗高血压药

第八章抗高血压药第1页，课件共120页，创作于2023年2月第八章抗高血压药/video/VIDE1244799243703620高血压背后的杀手第2页，课件共120页，创作于2023年2月第八章抗高血压药第一节抗高血压药分类一、RAS抑制药二、钙通道阻滞药三、利尿药四、交感神经抑制药五、血管扩张药第二节常用抗高血压药第三节抗高血压药应用原则第四节高血压治疗的新概念第3页，课件共120页，创作于2023年2月1.抗高血压药：能降低外周血管阻力，使动脉血压下降，治疗高血压的药物。2.高血压：以体循环动脉血压增高为主要表现的一种临床综合症。目前认为：在未服抗高血压药的情况下，非同日3次测量，收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，可诊断为高血压。第八章抗高血压药3.高血压分型：原发性（90%）和继发性（10%）。第4页，课件共120页，创作于2023年2月高血压分型舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)理想<80<120正常60<8590<130正常高值80～89120～139Ⅰ期(轻度)90～99140～159Ⅱ期(中度)100～109160～179Ⅲ期(重度)≥110≥180高血压危象﹥1102004.按病情分类若患者的收缩压与舒张压分属不同级别时，则以较高的级别为准第5页，课件共120页，创作于2023年2月直接影响动脉血压调节的基本因素有外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过以下两个系统的调控来保持血压的相对稳定

:①交感神经系统；②肾素-血管紧张素-醛固酮系统。5.影响因素：第6页，课件共120页，创作于2023年2月高血压病的神经—肾素学说大脑皮层功能紊乱皮层下中枢功能失调交感中枢兴奋醛固酮分泌血管收缩血压升高水钠潴留肾素分泌血管紧张素↑高血压的病因血管阻力血管阻力

第7页，课件共120页，创作于2023年2月高血压的危害心血管：心脏扩大，心功能衰竭脑血管：脑出血肾血管：肾功能衰竭眼底：动脉硬化，眼底出血第8页，课件共120页，创作于2023年2月针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下几个方面产生作用。即：降低血容量降低交感神经活动减弱肾素-血管紧张素-醛固酮扩张血管因此，抗高血压药物的分类如下：第一节┃抗高血压药作用部位及分类第9页，课件共120页，创作于2023年2月(1)血管紧张素转化酶（ACE）抑制药：卡托普利(2)血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦(3)肾素抑制药：雷米吉林

1.肾素-血管紧张素系统抑制药2.钙通道阻滞药:硝苯地平、尼群地平等。第10页，课件共120页，创作于2023年2月3.利尿降压药：氢氯噻嗪(1)中枢性降压药：可乐定、甲基多巴、莫索尼定等。(2)神经节阻断药：美加明、樟磺咪吩等。

(3)去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利血平、胍乙啶等。

(4)肾上腺素受体阻断药1)α1-R阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪等。2)β-R阻断药：普萘洛尔、美托洛尔等。3)α、β-R阻断药：拉贝洛尔等。4.交感神经抑制药第11页，课件共120页，创作于2023年2月5.血管扩张药

(1)直接扩张血管药：肼屈嗪、硝普钠(2)钾通道开放药：吡那地尔(3)其他：吲达帕胺、酮舍林第12页，课件共120页，创作于2023年2月利尿药脑肾可乐定美加明利血平胍乙啶哌唑嗪氯（缬）沙坦普萘洛尔肼屈嗪、硝苯地平、氨氯地平、米诺地尔卡托普利（AT1受体）心第13页，课件共120页，创作于2023年2月第一线抗高血压药是：利尿药、钙通道阻滞药、β受体阻滞药、ACE抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻滞药。第二节┃常用抗高血压药

第14页，课件共120页，创作于2023年2月肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)由肾素(renin)、血管紧张素原(angiotensinogen)、血管紧张素转化酶(angiotensin-convertingenzyme,ACE)、血管紧张素(angiotensin,Ang)及其相应的受体构成。作用于RAS的药物主要有:血管-紧张素转化酶抑制药（ACEI）；血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗药。

一、肾素-血管紧张素系统抑制药第15页，课件共120页，创作于2023年2月血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）

1.对心脏的作用：AngⅡ经AT1受体介导，对心肌有明显的正性肌力作用和正性频率作用，并在心肌肥厚与重构中起关键作用。第16页，课件共120页，创作于2023年2月血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）2.对血管的作用AngⅡ是一个很强的血管收缩剂，能增加外周血管阻力，升高血压。其机理为：1.直接收缩血管平滑肌；2.易化外周交感神经冲动的传递；3.促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺及作用于中枢神经系统。第17页，课件共120页，创作于2023年2月AngⅡ经AT1受体介导，激活多种信号转导通路。促进血管平滑肌细胞的肥大与增生。在其长期作用下，血管壁厚度增加，中层/管腔直径比例增加，血管壁顺应性降低，并引起重构。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）第18页，课件共120页，创作于2023年2月第19页，课件共120页，创作于2023年2月3.对肾脏的作用AngⅡ对肾脏出、入球小动脉均有直接收缩作用，从而增加肾小球毛细血管压力。AngⅡ作用于肾小球血管间质细胞AT1受体，促进TGF-β1表达增加，肾小球血管间质细胞增生及基质生成，并使肾小球毛细血管压力增加。

AngⅡ作用于肾上腺皮质球状带，促进醛固酮的释放。醛固酮作用于肾脏远曲小管及集合管，增加水钠潴留。醛固酮还可促进心肌间质的纤维化，在心肌肥厚和心肌重构中起重要作用。第20页，课件共120页，创作于2023年2月血管紧张素原↓肾素血管紧张素IACEI卡托普利(-)舒张血管，Bp↓缓激肽ACE转化酶血管紧张素Ⅱ灭活肽↓收缩血管、促进NA释放，醛固酮分泌，Bp↑↓↓AT1↓↑AT1受体阻断药氯沙坦RAS的分子作用机制及其主要抑制药的作用靶点第21页，课件共120页，创作于2023年2月(一)血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）

【药理作用】（1）降血压：在降压时不引起反射性心率加快，可能是取消了AngⅡ对交感神经冲动传递的易化作用所致。直立性低血压少见。不出现水钠潴留现象，也不易产生耐受性。多数ACEI的作用维持时间长，一般只需每日服药一次。第22页，课件共120页，创作于2023年2月【药理作用】（2）对血流动力学的影响：ACEI对动脉、静脉均有扩张作用，使外周阻力降低、血压下降。ACEI使醛固酮释放减少，从而减少水钠潴留降低血容量，并能增强其扩血管而引起的降压作用。ACEI能扩张冠状动脉和脑部的大血管，降低心脑血管阻力，增加心脑血流量。还能增加大血管的顺应性，这有利于降低高血压患者的收缩压。对肾脏的出球小动脉也有明显扩张作用，能增加肾血流量，一般不影响肾小球的滤过率。第23页，课件共120页，创作于2023年2月【药理作用】（3）抑制和逆转心血管重构：减轻左心室的重量，改善心肌硬度及心脏的收缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量，降低动脉壁中层的厚度，增加动脉的顺应性和改善组织血流动力学。机理：ACEI降低高血压、慢性心功能不全者心脏的前、后负荷；减少AngⅡ的生成，抑制AngⅡ对心肌和血管平滑肌细胞的促增生作用；还能减轻醛固酮的促心肌间质纤维化作用。第24页，课件共120页，创作于2023年2月【药理作用】（4）保护血管内皮细胞：在高血压、动脉粥样硬化时，血管内皮受损，对Ach的扩张反应明显降低。ACEI对血管内皮细胞有保护作用。ACEI通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。第25页，课件共120页，创作于2023年2月【药理作用】（5）对肾脏的保护作用：ACEI通过减少AngⅡ的生成及抑制缓激肽降解而降低动脉血压及扩张肾脏出球小动脉，从而使肾小球毛细血管压力降低。ACEI通过减少AngⅡ的生成来抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚，进而防止或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变。ACEI还有延缓肾衰发展的作用，ACEI用于高血压合并肾功能衰竭的患者，能使血清肌酐浓度降低。第26页，课件共120页，创作于2023年2月血清肌酐(Cr)，即血肌酐血肌酐一般认为是内生血肌酐，内生肌酐是人体肌肉代谢的产物。在肌肉中，肌酸主要通过不可逆的非酶脱水反应缓缓地形成肌酐，再释放到血液中，随尿排泄。因此血肌酐与体内肌肉总量关系密切，不易受饮食影向。肌酐是小分子物质，可通过肾小球滤过，在肾小管内很少吸收，每日体内产生的肌酐，几乎全部随尿排出，一般不受尿量影响。临床上检测血肌酐是常用的了解肾功能的主要方法之一。是肾脏功能的重要指标，血清肌酐升高意味着肾功能的损害。第27页，课件共120页，创作于2023年2月血肌酐参考值：男性为53-106μmoI／L，女性为44-97μmol／L血肌酐临床意义：病理性升高表明①肾肌酐排出量减少，提示：肾功能衰竭、尿毒症、重度充血性心力衰竭；②体内肌酐生成过多，提示：巨人症、肢端肥大症。第28页，课件共120页，创作于2023年2月【药理作用】（6）抗动脉粥样硬化：AngⅡ促进低密度脂蛋白的氧化及巨噬细胞的吞噬作用，使血管壁泡沫细胞形成增加及胆固醇积聚，从而加速动脉粥样硬化病变进程。ACEI对实验动物的抗动脉粥样硬化作用可能与其降低低密度脂蛋白的氧化，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关。第29页，课件共120页，创作于2023年2月泡沫细胞形成是动脉粥样硬化形成的早期事件,在血管内皮发生损伤的情况下，血液中的单核细胞通过内皮间隙,在内膜下转化为巨噬细胞。巨噬细胞介导渗入血管内皮下的低密度脂蛋白胆固醇发生氧化修饰，形成氧化型低密度脂蛋白胆固醇，并主要通过A型清道受体吞噬大量氧化型低密度脂蛋白胆固醇,导致细胞内脂质堆积,形成泡沫细胞。越来越多的泡沫细胞堆积在一起形成脂质条纹乃至脂质斑块。泡沫细胞第30页，课件共120页，创作于2023年2月（1）抑制循环及局部组织中的ACE：因抑制循环中ACE，使血浆中AngⅡ和醛固酮浓度降低，从而使血管扩张和血容量降低，这是用药初期外周阻力降低、血压下降的主要原因；因ACEI对局部组织（血管壁、脑、肾等）中的ACE也有抑制作用，且与局部组织中的ACE结合较持久，对酶的抑制作用时间也较长，这与ACEI的长期降压作用有关。【作用机制】第31页，课件共120页，创作于2023年2月（2）减少缓激肽的降解：ACE与激肽酶Ⅱ是同一物质，ACEI抑制ACE，使缓激肽降解减少，局部血管缓激肽浓度增高，激动血管内皮细胞的β2受体，产生NO，并使前列腺素PGI2的合成增加。NO和PGI2均有扩张血管与抑制血小板聚集的作用；（3）抑制交感神经递质的释放：ACEI能减弱AngⅡ对交感神经末梢突触前膜AT受体的作用，从而减少去甲肾上腺素能神经递质的释放；【作用机制】第32页，课件共120页，创作于2023年2月（4）自由基清除作用：AngⅡ激活NADH/NADPH氧化酶，从而使O2-产生增加。NO的t1/2可被超氧化物歧化酶延长而被O2-缩短。ACEI减少AngⅡ的生成而减少氧自由基的产生，能使NO降解减慢。心肌缺血再灌注时，释放氧自由基，导致脂质过氧化和加重心肌损伤，ACEI通过清除氧自由基和增加NO对心肌缺血再灌注损伤起保护作用。【作用机制】第33页，课件共120页，创作于2023年2月SOD是中国卫生部批准的具有抗衰老、免疫调节、调节血脂、抗辐射、美容功能的物质之一。氧自由基，它可聚集体表、心脏、血管、肝脏和脑细胞中。如果沉积在血管壁上，会使血管发生纤维性病变，导致动脉管硬化，高血压，心肌梗塞；沉积在脑细胞时，会引起老年人神经官能不全，导致记忆、智力障碍以及抑郁症，甚至老年性痴呆等，是造成人类衰老和疾病的元凶。第34页，课件共120页，创作于2023年2月【临床应用】（1）高血压：轻中度高血压患者单用ACEI常可控制血压；对高肾素型高血压疗效更好；对心肾脑等器官有保护作用；可减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管重构。（2）慢性心功能衰竭：ACEI能改善慢性心功能衰竭患者的预后，延长寿命，降低死亡率，明显优于其他血管扩张药与强心药。第35页，课件共120页，创作于2023年2月【临床应用】（3）急性心肌梗死与预防心脑血管意外：ACEI能降低急性心肌梗死并发心衰的死亡率，改善全身血流动力学和重要器官的灌流；临床观察证实预防用药可减少脑卒中的发生。（4）糖尿病性肾病及其他肾病：对于糖尿病，无论有无高血压，ACEI均能改善和阻止肾功能的恶化；对高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，能减轻蛋白尿。第36页，课件共120页，创作于2023年2月【不良反应】（1）首剂低血压：以口服吸收快、生物利用度高的ACEI如卡托普利较为多见。（2）咳嗽：无痰性干咳是ACEI较为常见的不良反应，是被迫停药的主要原因。第37页，课件共120页，创作于2023年2月主要表现为干咳，多于服药1周后开始，服用镇咳、抗炎药物治疗均无效。但停药不久即可消失，经停药咳嗽缓解后再服用该药仍会复发。一般不会给病人带来什么危险，但患有心肺疾病者易将疾病导致的咳嗽与药物导致的咳嗽混淆。在临床工作中应注意，遇到服用该类药物的病人出现咳嗽或原有咳嗽症状加重时，均应想到可能是这类药的不良反应，应停止服药或换用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。【ACEI引起咳嗽的特点】第38页，课件共120页，创作于2023年2月可能与下列因素有关:（1）抑制缓激肽的灭活，缓激肽在血中堆积，作用于支气管，通过迷走神经反射引起支气管痉挛，粘膜充血，分泌增加所致；（2）前列腺素E2产生增加，也可能导致咳嗽的发生。【ACE致咳机理】第39页，课件共120页，创作于2023年2月【不良反应】（3）急性肾功能衰竭：禁用于肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，因其依靠AngⅡ收缩肾出球小动脉而保持肾小球的滤过率，ACEI可减少AngⅡ的生成，取消了这一适应性自动调节机制，可使肾小球滤过率显著降低而至肾功能衰竭。第40页，课件共120页，创作于2023年2月【不良反应】（4）血管神经性水肿：表现为咽喉、唇、口腔等部位急性水肿，常发生于用药后最初几小时内，但停药后症状常会迅速消失，必要时可用肾上腺素、抗组胺药、肾上腺糖皮质激素作对症治疗。第41页，课件共120页，创作于2023年2月亦称急性神经血管性水肿，以发作性局限性皮肤或黏膜水肿，无疼痛、无瘙痒、无皮色改变为主要临床特征。普遍认为本病的发病基础是自主神经功能不稳定所致，常因食物或药物过敏引起急性局限性水肿。血管神经性水肿第42页，课件共120页，创作于2023年2月第43页，课件共120页，创作于2023年2月【不良反应】（5）高血钾：由于ACEI减少AngⅡ的生成，依赖AngⅡ的醛固酮排钾减少，血钾升高。（6）低血糖：ACEI尤其是卡托普利能增强对胰岛素的敏感性，常伴有降低血糖的作用，在胰岛素依赖性与胰岛素非依赖性的糖尿病均有此作用。第44页，课件共120页，创作于2023年2月【不良反应】（7）含-SH结构的特有反应：含-SH结构的ACEI卡托普利尚有皮疹、瘙痒、嗜酸性粒细胞增多、味觉缺失等不良反应，但都较短暂，可自行消失。第45页，课件共120页，创作于2023年2月【分类及常用药物】ACE的活性部位有两个结合位点，期中含Zn2+的结合位点是ACEI有效基团的必须结合位点。结合后，ACE的活性消失。现有的ACEI中与Zn2+结合的基团有三类：（1）含有巯基（-SH），如卡托普利；（2）含有羧基（COO-），如赖诺普利；（3）含有磷酸基（POO-），如福辛普利。第46页，课件共120页，创作于2023年2月【分类及常用药物】ACEI与Zn2+结合的亲和力及与“附加结合点”结合的数目决定ACEI的作用强度和作用持续时间。一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+的结合更牢固，故作用也较强较久。第47页，课件共120页，创作于2023年2月【分类及常用药物】

活性药与前体药：ACEI中许多为前体药，如依那普利等含有-COOC2H5，它必须在体内转化为-COOH，称为依那普利酸，才能与Zn2+结合发挥作用。同理,福辛普利的POOR必须转化为POOH成为福辛普利酸才能起作用。第48页，课件共120页，创作于2023年2月卡托普利

（captopril，巯甲丙脯酸、开搏通）【体内过程】口服F约70％，食物能影响其吸收，因此宜在进餐前1小时服用。口服后15～30min开始降压，降压持续6～8h，约40%-50%以原形从尿排出。不易透过血脑屏障。第49页，课件共120页，创作于2023年2月血管紧张素原↓肾素血管紧张素I卡托普利(-)舒张血管，Bp↓↑缓激肽ACE转化酶血管紧张素Ⅱ降解产物↓收缩血管、促进NA释放，醛固酮分泌，Bp↑↓↓【药理作用】第50页，课件共120页，创作于2023年2月球旁细胞（颗粒细胞）：是入出球小动脉在肾小体血管极处血管壁的平滑肌细胞变成的上皮样细胞，内含分泌颗粒，能合成、储存和释放肾素。第51页，课件共120页，创作于2023年2月降压机制：①抑制整体及血管局部ACE,减少AngⅡ形成；②抑制ACE，减少缓激肽降解，增强扩血管效应；③减少肾脏组织中AngⅡ的生成，抑制醛固酮分泌，促进水钠排泄。缓激肽可激活激肽β2-RIP3激活PLC细胞内钙离子释放激活NO合酶产生NO激活PLA2产生PGI2第52页，课件共120页，创作于2023年2月ACE抑制药对心、脑、肾等器官有保护作用，能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人，ACE抑制药为首选药[临床用途]1.治疗各型高血压，对高肾素型高血压和肾性高血压较好。2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：

扩张血管，降低心脏负荷。ACEI是心衰治疗史中第一类能降低死亡率、改善患者预后的药物。心梗时，对缺血的心肌有保护作用，能减轻缺血/再灌注损伤和由此因此的心律失常；能降低心肌梗死并发心衰的病死率；能改善血液动力学和器官灌流。第53页，课件共120页，创作于2023年2月1.刺激性干咳、血管神经性水肿、高血钾（因减少醛固酮分泌）等。2.久用可降低血锌可致皮疹、嗜酸细胞增多、味觉及嗅觉改变。3.高血钾及妊娠初期禁用(因使胎儿生长迟缓)。耐受性良好，但应从小剂量开始使用。【不良反应】第54页，课件共120页，创作于2023年2月醛固酮的作用是维持人体血液中钾离子和钠离子的平衡。当血钾含量过高或血钠含量过低时，就可刺激肾上腺，使醛固酮分泌量增加，可促进肾小管、集合管对钠离子的重吸收和钾离子的分泌，维持血钾和血钠含量的平衡。反之，当血钾含量降低或血钠含量升高时，则使醛固酮的分泌减少，其结果也是维持血钾和血钠含量的平衡。醛固酮的作用第55页，课件共120页，创作于2023年2月如果肾上腺发生病变，比如有肿瘤或增生等，就会导致醛固酮分泌异常，带来一系列的症状。例如，醛固酮分泌过多，就会使人体从尿中大量丢失钾、镁等，血钾降低，而钠的排出减少，血钠升高，则体内水分和血浆容量也随着增多，因而血压升高，形成高血压，病人往往会表现出低血钾症状。第56页，课件共120页，创作于2023年2月氯沙坦losartan（洛沙坦）为第一个用于临床的口服有效的非肽类AT1受体阻断药。【药理作用】

氯沙坦可选择性地与血管紧张素Ⅱ受体1（AT1）结合，阻断AngⅡ引起的血管收缩及醛固酮分泌等作用，从而降低血压。还有增加尿酸排泄。（二）血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

即AT1受体阻断药第57页，课件共120页，创作于2023年2月【临床应用】各型高血压，50mg/次/日，即可有效控制血压。用药3～6h可达最大降压效果。氯沙坦的活性代谢产物EXP3174比母体强10-40倍，半衰期长，血药浓度达峰晚。母体与代谢产物的双重作用表现出24小时平稳减压，早期降压是母体发挥作用，后期降压是活性代谢产物发挥作用。第58页，课件共120页，创作于2023年2月氯沙坦不良反应较少。主要有头晕、高血钾；不致咳嗽及血管神经性水肿。【不良反应】第59页，课件共120页，创作于2023年2月二、钙通道阻滞药（钙拮抗药）血管平滑肌的收缩有赖于细胞内游离的Ca2＋浓度，阻滞Ca2＋通道，使胞外Ca2＋的内流减少，使血管平滑肌细胞内处于适当缺Ca2＋状态，导致小动脉平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。对多数静脉无明显影响。药物：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。第60页，课件共120页，创作于2023年2月1.血压下降可激活压力感受器介导的交感神经活性增强，心率加快（维拉帕米不明显）。交感神经活性增强对心脏的兴奋作用可克服钙拮抗剂减弱心肌收缩力的影响。2.降压时不降低心、脑、肾等器官的血流量；肾血管阻力下降，肾小球滤过率升高，对伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利。3.扩张冠状动脉，降低冠脉阻力，增加心脏的血流量；亲脂性较高的尼莫地平和尼卡地平可改善脑循环，对痉挛血管的扩张作用尤其的明显。【作用特点】第61页，课件共120页，创作于2023年2月4.抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力和降低血粘滞度，改善组织血流。5.用药一周后出现利尿作用，有些二氢吡啶类药物有持续的排钠利尿作用，一般不引起水钠潴留。6.长期应用可逆转或改善高血压所致的左心室肥厚，改进心脏功能，增加血管顺应性。7.对缺血心肌有保护作用，有抗动脉粥样硬化作用，故有利于高血压患者的预后。第62页，课件共120页，创作于2023年2月钙通道阻滞药的分类二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平等。苯烷胺类：维拉帕米。苯硫氮卓类：地尔硫卓。二苯基哌嗪类：氟桂利嗪。二烷氨基丙胺类前三类临床广为应用。第63页，课件共120页，创作于2023年2月【药理作用】1.对平滑肌的影响：血管、支气管、胃肠和子宫平滑肌等松弛并抑制其收缩。血管平滑肌对钙通道阻滞药最敏感，小动脉比小静脉更敏感，扩血管，降血压，但对心脏前负荷无明显影响，也不明显导致体位性低血压。第64页，课件共120页，创作于2023年2月【药理作用】2.对心肌的影响：心肌正常功能的发挥高度依赖细胞内外的Ca2+流。窦房结冲动的产生和房室结冲动的传导与Ca2+依赖性慢反应电位密切相关，心肌细胞的兴奋-收缩偶联也受Ca2+流调节。Ca2+通道阻滞药阻遏窦房结和房室结的慢Ca2+通道，抑制兴奋-收缩偶联，产生负性肌力、负性频率和负性传导作用。第65页，课件共120页，创作于2023年2月【药理作用】3.对缺血缺氧至组织损伤的保护作用：心肌和脑组织等极易受到急性缺血、缺氧性伤害。其发生原因与细胞膜去极化、钙通道激活、Ca2+内流增加、细胞内Ca2+超载，导致细胞系列代谢异常有关。钙通道阻滞药预先或在缺氧缺血早期给予，能明显抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超载。除扩张血管增加缺血缺氧组织血供和氧供外，还改善细胞代谢，降低脂质过氧化和自由基产生，降低细胞凋亡率，缩小缺血缺氧组织的梗死范围，提高个体的生存率。第66页，课件共120页，创作于2023年2月【临床应用】1.抗高血压：临床一般选用长效二氢吡啶类或缓释制剂，以有效控制血压，减少因血压下降过快而致的反射性交感神经兴奋的不良反应。2.抗心绞痛：适用于治疗变异型心绞痛。对劳力型心绞痛，硝苯地平和β受体阻断药普萘洛尔合用比单用更有效，可更少的引起反射性交感神经兴奋带来的不良反应。第67页，课件共120页，创作于2023年2月【临床应用】3.抗心律失常：一般用维拉帕米和地尔硫卓，因与二氢吡啶类比，他们能有效阻断窦房结和房室结的慢钙通道，减慢房室传导，增加房室结的不应期，减少心房纤颤和心房扑动患者的心室率，适用于治疗室上性心动过速、心房纤颤和心房扑动患者。4.慢性心衰：有研究显示，短效制剂硝苯地平增加心衰患者症状和死亡率，而长效制剂氨氯地平有效改善心衰症状，降低死亡率的趋势。第68页，课件共120页，创作于2023年2月【临床应用】5.肥厚型心肌病：高血压和心衰最后可发展成肥厚型心肌病。细胞内游离的钙离子浓度升高，在此病的发生和发展过程中起重要作用。钙通道阻滞药通过调节细胞内钙离子代谢而阻遏或逆转肥厚型心肌病的发展。6.其它应用：维拉帕米、桂利嗪和氟桂利嗪用于防治偏头痛；尼莫地平和氟桂利嗪用于治疗脑血管功能障碍性疾病；所有二氢吡啶类钙通道阻断药均可用于改善雷诺病，也可用于早产的预防。第69页，课件共120页，创作于2023年2月【不良反应】罕见的严重毒性是心脏抑制，如心跳骤停、心动过缓、房室传导阻滞和心衰。短效制剂的心脏毒性大于长效制剂和缓释制剂。与β受体阻断药合用心脏不良反应率增加。其它不良反应有皮肤发红、头昏、便秘、肢端组织水肿等。第70页，课件共120页，创作于2023年2月1.降压作用特点⑴降压作用强、快；对正常血压无降压作用；外周阻力越高者，降压作用越明显。临床上使用该药的缓释剂或控释剂；⑵反射性心率↑，心输出量↑，血浆肾素活性↑。与β受体阻断药或利尿药合用可增强其降压效果，并减少不良反应。硝苯地平nifedipine第71页，课件共120页，创作于2023年2月2.各型高血压，尤以低肾素性高血压疗效好，可单用或与利尿药、β受体阻滞药、血管紧张素I转化酶抑制药合用，以增强疗效，减少不良反应。3.变异型心绞痛：对劳力型心绞痛常需与β受体阻滞药合用第72页，课件共120页，创作于2023年2月4.不良反应：常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿（为毛细血管前血管扩张）。

本品短效制剂可能会加重心肌缺血，故不应用于伴心肌缺血症。第73页，课件共120页，创作于2023年2月利尿药除具有利尿作用外，还具有良好的降压作用，可单用于轻度高血压，也可与其他降压药合用于中、重度高血压。其中以噻嗪类最常用。三、利尿药（基础降压药）第74页，课件共120页，创作于2023年2月1.降压作用特点:

①口服有效、降压作用确切、温和、持久、平稳；②使收缩压和舒张压成比例地下降，对卧位和立位血压均能降低，无体位性低血压；③长期用药无耐受性。第75页，课件共120页，创作于2023年2月2.降压机理①初始用药：利尿排钠，降低血容量；②长期用药（3-4周）：由于利尿排钠，使血管平滑肌细胞内低钠，经Na+-Ca2+交换使细胞内Ca2+含量↓→血管平滑肌舒张；Ca2+含量↓→降低血管平滑肌对缩血管物质的敏感性，血管张力减弱而降压。利尿剂诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺素（PGE2）等，使血管扩张，血压下降。第76页，课件共120页，创作于2023年2月3.临床应用

单用于轻度高血压，作为基础降压药与其他降压药合用于各期高血压。4.不良反应（电解质紊乱）①可致低血钠、低血钾、低血镁：过去认为缺钾是导致心律失常的主要因素，现代医学研究发现，缺镁才是主要原因，低血钾与低血镁会同时发生，如果不能及时纠正低血镁状态，即使补钾也难以纠正低血钾。②还会造成潴留现象，导致发生高钙血症及高尿酸血症，诱发急性痛风；第77页，课件共120页，创作于2023年2月③使血糖、血脂升高：噻嗪类药物的排钾作用降低了对碳水化合物的耐受性，长期无节制的应用能使人体发生代谢变化而致高血糖，诱发糖尿病。即使口服常用剂量，也能引起血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白的升高，同时使高密度脂蛋白减少，故易导致动脉硬化，诱发或加重冠心病。④使血浆肾素活性升高，合用β受体阻滞药可降低肾素活性。第78页，课件共120页，创作于2023年2月四、交感神经抑制药(一)中枢性抗高血压药CNS内存在着控制外周交感神经兴奋或抑制的神经元。“兴奋性神经元”兴奋→激动β-R→外周交感神经活性↑→血压↑→心率↑。“抑制性神经元”兴奋→激动α2-R→外周交感神经活性↓→血压↓→心率↓。第79页，课件共120页，创作于2023年2月可乐定clonidine

（可乐宁、氯压定、110降压片）

[作用特点]l.降压作用中等偏强，对正常或高血压均有降压作用；2.降压时伴有心率↓，心输出量↓；3.对肾血管有扩张作用，但对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响；4.镇静、镇痛作用；5.抑制胃肠道运动和分泌。第80页，课件共120页，创作于2023年2月【降压机制】激动血管运动中枢延髓孤束核次一级神经元（抑制性神经元）突触后膜α2受体和延髓腹外侧核吻侧端的I1-咪唑啉受体，使外周交感张力降低；激动外周交感神经突触前膜α2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈，抑制NA释放。第81页，课件共120页，创作于2023年2月【临床应用】1.中度高血压，对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压尤为适宜，与利尿剂合用有协同作用。2.可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。可乐定为非阿片类药物，不具成瘾性，不会产生欣快感，能较好地抑制吗啡类成瘾者的戒断症状和美沙酮的治疗过程中在撤药时出现的戒断症状。1993年颁布的《阿片类依赖戒毒治疗的指导原则》中，将可乐宁列为戒毒药物之一，推广使用。第82页，课件共120页，创作于2023年2月1.多见口干，因激动胆碱能神经末梢突触前膜的α2受体，使Ach释放减少，故腺体分泌减少;2.久用因降压至肾小球滤过率降低而引起水钠潴留（合用利尿药可避免）；3.突然停药可出现短时的交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压突然上升（可用a-R阻断药酚妥拉明或恢复用药然后逐渐减量）。4.其他：抑郁（激动中枢α2受体，起镇静作用，可合用抗抑郁症的药物）、浮肿和心动过缓等。【不良反应】第83页，课件共120页，创作于2023年2月（二）神经节阻滞药神经节阻滞药又称N1胆碱受体阻断药。能选择性地与神经节细胞的N1胆碱受体结合，竞争性地阻断乙酰胆碱（ACh）与受体结合，使ACh不能引起节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。代表药有美加明、咪噻酚、樟磺味芬等。第84页，课件共120页，创作于2023年2月神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用。【药理作用】副交感神经在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体占优势，因此，副交感神经节阻断后常出现便秘、扩瞳、口干和尿潴留等。交感神经对血管的支配占优势，交感神经节被阻断后，则使血管，特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量减少，导致强大的降压作用；第85页，课件共120页，创作于2023年2月

1.交感神经阻滞的结果使反射性调节机制失灵，又由于静脉扩张，故易出现直立性低血压；

2.副交感神经节被阻断产生广泛而严重的不良反应；

3.可使肾血流量和肾小球滤过率减少；

4.容易产生耐受性。故较少使用，只用于其他药物无效的重度高血压或“高血压危象”的迅速降压。【不良反应】第86页，课件共120页，创作于2023年2月

（三）交感神经末梢抑制药

代表药物为利舍平和胍乙啶。前者抑制交感神经末梢囊泡摄取NA和DA，耗竭递质而产生降压作用；后者影响递质的释放功能，两者最终都导致肾上腺素能神经末梢无法正常释放递质。因为不良反应多，现已少用。第87页，课件共120页，创作于2023年2月利舍平是印度萝芙木根中所含的主要生物碱，国产萝芙木提取的总生物碱的制剂称“降压灵”，主要成分就是利舍平。利舍平降压作用的特点是缓慢、温和而持久。口服治疗量后约1周才产生降压作用，2-3周作用达高峰，停药后作用可持续3-4周（囊泡内递质的恢复需要一定时间，故其降压作用持久）。利舍平reserpine（利血平、血安平、蛇根碱）第88页，课件共120页，创作于2023年2月除降压作用外，利血平还具有镇静和安定作用，其性质类似氯丙嗪但较弱，有利于改善高血压病人的精神紧张、烦躁及失眠等症状。此作用可能与脑组织中多巴胺和5-HT的耗竭有关。主要用于轻度高血压，与噻嗪类利尿药合用可提高疗效。因不良反应多，仅作为降压药复方制剂的成分之一。第89页，课件共120页，创作于2023年2月四、肾上腺素受体阻滞药

哌唑嗪prazosin：降压作用中等偏强[降压机制]选择阻断α1受体→血管扩张→Bp↓，对突触前膜的α2受体无阻断作用。（一）α1受体阻断药第90页，课件共120页，创作于2023年2月【降压特点】①降压时不引起心率加快，对心排出量无明显影响；②对肾血流量和肾小球滤过率无影响，不损害肾功能，不增加肾素分泌；③降血脂：降低血浆TG、TC、LDL、VLDL、增加HDL，减轻冠脉病变。故有利于高血压伴有动脉粥样硬化的治疗。第91页，课件共120页，创作于2023年2月【降压特点】④对糖耐量无影响：因而可用于伴有糖尿病的高血压患者。⑤对前列腺增生患者有益：因阻断α1受体，可使括约肌松弛，减轻前列腺增生患者的排尿困难症状。⑥对心衰患者有益：因对小动脉和小静脉均有扩张作用，故可降低心脏的前后负荷，有利于心功能恢复。第92页，课件共120页，创作于2023年2月1.用于各型高血压。适用于中度高血压并发肾功能障碍患者。严重者合用利尿药及β-R阻滞药。2.尤其适用于伴有前列腺肥大的老年高血压患者。3.治疗慢性心功能不全。因可扩张动静脉，降低心脏前后负荷，故可改善慢性心衰患者的临床症状。【临床应用】第93页，课件共120页，创作于2023年2月【不良反应及注意事项】常见鼻塞、口干、嗜睡、头痛、疲乏等。

“首剂效应”：部分病人首次给药后出现，一般在用药30-90min出现严重的体位性低血压，表现晕厥、心悸、意识消失等。原因：可能是哌唑嗪阻断内脏交感神经的收缩血管效应，使静脉扩张，回心血量减少所致。措施：首剂量减半0.5mg，睡前服用可避免。第94页，课件共120页，创作于2023年2月(二)β-R阻断药（普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等）。【药动学】口服吸收完全，但首关消除显著，生物利用度仅为25%。起效慢，口服2-3周才出现降压作用，T1/2约为4h，降压作用持续时间较长，每日给药1-2次即可有效的控制高血压。普萘洛尔propranolol第95页，课件共120页，创作于2023年2月【药理作用】用药初期，可使心率减慢、心输出量降低、血压略降或不降。长期用药收缩压和舒张压均下降。合用利尿药增加降压效果。[特点]不引起体位性低血压，长期用药不易产生耐受性。降压作用缓慢、温和、持续时间长。第96页，课件共120页，创作于2023年2月【作用机制】

与阻断β-R有关。减少心输出量：阻断心脏β1-R；抑制肾素分泌：阻断肾脏β1-R，肾素分泌减少→打断RAAS形成；抑制外周交感神经活性：阻断突触前膜的β2-R，减少NA释放；中枢性降压：阻断中枢兴奋性神经元上的β-R，减弱支配外周交感神经功能，使血管扩张，血压下降；第97页，课件共120页，创作于2023年2月【临床应用】1.轻、中度高血压，对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压疗效较好。2.对伴有心绞痛、心律失常、脑血管病变的高血压病人也有显著效果。【禁忌症】支气管哮喘（阻断β2受体，收缩支气管平滑肌）、严重心衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。第98页，课件共120页，创作于2023年2月（三）α、β-R阻断药—拉贝洛尔[药理作用]1.降压作用：①竞争性阻断α1、β-R，阻断β-R作用大于α1-R（4~8倍）。减慢心率，减少心输出量而降压。②血管扩张：阻断α1-R而降压，对α2-R无作用。

第99页，课件共120页，创作于2023年2月（三）α、β-R阻断药—拉贝洛尔2.适用于各型高血压伴有心绞痛的患者。

i.v可治疗高血压危象。对心梗早期，降低心肌壁张力。3.不良反应较轻，但仍可诱发支气管哮喘，体位性低血压等。第100页，课件共120页，创作于2023年2月(一)直接扩张血管药----肼屈嗪【降压作用】直接扩张小动脉血管平滑肌，降低外周阻力而降压，对静脉影响较小。降压机制可能是干预血管平滑肌细胞Ca2+内流或胞内储存Ca2+的释放有关。五、血管扩张药第101页，课件共120页，创作于2023年2月五、血管扩张药【降压特点】降压作用快而强，口服后20～30min显效。1次给药维持12h。一般不引起直立性低血压，对肾、脑血流量影响不大。第102页，课件共120页，创作于2023年2月【不良反应】降压时伴有反射性心率↑，心输出量↑，血浆肾素活性↑及水钠潴留↑，从而减弱其降压作用，还有诱发心绞痛和心力衰竭的危险。故一般不单独使用。合用利尿药和β受体阻滞药可增效。五、血管扩张药第103页，课件共120页，创作于2023年2月【不良反应】扩张血管导致的头痛、面红、粘膜充血；降压反射性兴奋心脏致心动过速，并可诱发心绞痛和心力衰竭；大剂量长期应用可产生红斑狼疮样综合征，一旦发生,应停药并用糖皮质激素治疗。第104页，课件共120页，创作于2023年2月1.降压作用：快、强、短。口服不吸收，需静脉滴注，30s即出现血压下降，2min内达最低水平。调整滴注速度可将血压控制在所需水平，停药5min后血压又可恢复到给药前的水平。硝普钠（亚硝基铁氰化钠）2.作用机制：在血管平滑肌内代谢产生NO，与内源性血管内皮舒张因子相似，NO激动鸟苷酸环化酶，使cGMP增加，减少内钙释放、外钙内流，使细胞内钙离子减少而舒张血管。第105页，课件共120页，创作于2023年2月3.扩张小A、小V血管平滑肌，减少心脏前后负荷，利于改善心功能。4.药液须现用现配，滴液瓶必须用黑纸包裹遮光，使用时间不得超过4h。硝普钠水溶液不稳定，遇光、热或长时间贮存易分解产生有毒的氰化物。正常稀释液为淡棕色，如变色应立即停用。第106页，课件共120页，创作于2023年2月5.用于高血压危象，亦用于高血压合并难治性心衰、嗜铬细胞瘤引起的高血压等。6.不良反应：强烈的扩血管和降压引起恶心、呕吐、出汗、头痛、心悸、精神不安。可减慢滴速或停药。长期或过量给药可致硫氰化物蓄积中毒，引起急性精神病或甲状腺功能低下等。用药时需监