药物制剂工程课件

绪论药物(Drug；Medicine)：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的产品。

制剂（Preparation）：将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的药剂。

工程（Engineering）：系指应用自然科学理论和技术手段来具体改造世界的实践过程。

药物制剂工程学（EngineeringofdrugpreparationDPE）是一门以药剂学、工程学及相关科学理论和技术来综合研究制剂生产实践的应用科学。

研

制报批批准中

试（条件）厂房设施设备设计施工（安装）（产品）处方设计竣

工验

证各操作单元生

产质量控制包

装合格产品图1－1制剂工程内容

药物制剂工程的基本任务是以规模化、规范化、现代化的生产方式将药物制造成成符合质量标准的制剂产品。其具体任务主要有：研究工程设计，提高工程效率。口服固体制剂1、片剂Tablets

药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。特点：机械化及自动化程度高，产量高，成本低；剂量准确，携带和使用方便；药物理化性质稳定，贮存期长。③②①压片混

合制软材制湿粒原辅料粉碎过筛干燥整粒制干粒整

粒压片压片图2-1片剂制备工艺流程①②③压制的片剂可再进行包衣制成包衣片。2、颗粒剂Granules

指药物与适宜辅料制成的干燥颗粒状制剂。特点：服用方便；通过包衣或制成具有不同释放速度的颗粒达到控缓释作用。3、胶囊剂Capsules

指将药物填装于硬胶囊或具有弹性的软胶囊中制成的固体制剂。特点：掩盖药物不良臭味，减小刺激；与片剂、丸剂相比，生物利用度较高；提高药物对光线、湿气的稳定性；液体药物固体化；控制药物释放速度与释放部位；具有丰富的色彩与形状。4．丸剂Pills（1）微丸Micropills

药物与适宜辅料制成的直径小于2.5mm的球形颗粒制剂。（2）滴丸DroppingPills

药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷却液中收缩而成的球状制剂。（3）中药丸剂TraditionalChineseMedicinalPill

药材细粉或药材提取物加入黏合剂及其他赋形剂制成的球状制剂。1、注射剂Injections

指药物制成的不经胃肠道而供注入体内的灭菌溶液，乳状液，混悬液及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉未。特点：药效迅速，作用可靠；适于不宜口服药物，不能口服给药的病人。灭菌制剂2、滴眼剂EyeDrops

指直接滴用于眼部的外用液体制剂。特点：治疗眼部疾病，起杀菌、消炎、散瞳、麻醉等作用。1．软膏剂Ointments

指药物与适宜基质混合制成的涂布于皮肤、粘膜的膏状半固体外用制剂。特点：对皮肤具有良好的保护、润滑、营养及治疗作用。外用制剂2.栓剂Suppositories

指药物与适宜基质制成的有一定形状供塞入腔道的固体外用制剂。特点：具有局部作用如：润滑、收敛、抗菌、杀虫；同时可产生全身作用，并避免肝首过效应。1.液体药剂LiquidPreparations

指药物分散在适宜的分散介质中的液体形态制剂。特点：分散度打，吸收快，但也容易产生物理化学稳定性的问题；给药途径广泛；减少药物刺激；特别适宜老人、儿童使用；易霉变，且携带、运输及贮存不便。其他制剂液体药剂溶液型液体药剂（<1nm）胶体溶液剂（1～100nm）混悬剂（>500nm）乳剂（>100nm）2.气雾剂Aerosprays

指药物与适宜抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中借助抛射剂气化产生压力，将内容物喷洒成雾状微粒喷出的气体状制剂。特点：速效与定位、保存性好；避免胃肠道破坏及肝首过效应；成本高。新剂型与新技术1.控缓释制剂ControlledReleaseRreparations

指制剂中药物在规定溶剂中按要求缓慢非恒速（恒速）释放，且每日用药次数比普通制剂至少减少一次或用药间隔有所廷长的制剂。特点：减少服用次数；血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象；减少药物总剂量。2.靶向制剂TargetPraparations

指药物通过局训或全身给药，而选择性地浓集于靶组织、靶细胞及细胞内靶作用部位的给药体系制剂。特点：提高疗效，降低毒副作用。3.生物技术药物制剂BiotechnologicalPraparations

利用基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程等生物技术生产的药物所制备的制剂。特点：生物技术药物多为多酞和蛋白质，具有不稳定性、变质，对酶敏感、难于穿透胃肠粘膜而口服吸收差等特点。（一）淀粉及其衍生物辅料名称来源性状应用特点淀粉Starch从玉米、小麦及马铃薯制得的多糖类颗粒白色粉未，无臭、无味，泠水及乙醇中均不溶解价格低低廉，是片剂嘬常用的辅料；与大多数药物均可配伍，但药物酸碱性太强可使其逐渐水解而失去膨胀作用；作为稀释剂或填充剂，单独应用可压性差，常与糖粉、糊精、磷酸氢等合用增强其可压性预胶化淀粉普通淀粉经糊化处理，使其吸水膨胀，破坏分子之间氢键；糊化完全，滚筒干燥后粉碎，或喷雾干燥而得。具有良好流动性、可压性、润滑性；兼有黏合剂及崩解剂的作用；能改善片剂硬度及崩解性能，同时亦是直接压片优良的辅料羧甲基淀粉钠淀粉中约25%的葡萄糖单元引入羧甲基钠而制成多糖衍生物。淀粉经氢氧化钠处理后与一氯醋酸或丙烯腈反应而得。白色粉未，无臭、无味；易溶于水不溶于乙醇、乙醚等有机溶剂；空气中易吸潮，有良好亲水性、吸水性及膨胀性，膨胀度为本身体积的200~300倍有良好的片剂崩解剂，作用优于淀粉及羧甲基纤维素钠。天然高分子类1.纤维素

药用纤维素主要来自棉纤维，纤维素含量达91%以上，而木材中含纤维素在40%以上。纤维素也属于多糖类，与淀粉的不同在于葡萄糖以β－⒈，4甙键构成。

2.纤维素酯

(1)醋酸纤维素CelluloseAcetate

(2)醋酸纤维素酞酸酯CelluloseAcetatePhthalate,CAP

3.纤维素醚

(1)甲基纤维素MethylCellulose,MC

(2)乙基纤维素Ethylcellulose,EC

(3)低取代羟丙基纤维素L—HPC

(4)羟丙基甲基纤维素Hydroxypropylmethylcellulose,HPMC

(5)羧甲基纤维素钠CarboxymethylcelluloseSodium,XMXNa

(6)羧甲基纤维素钙CarboxymethylcelluloseCalcium,CMCCa

(7)胶联羧甲基纤维素钠CroscarmelloseSodiumCCNa

4.纤维素醚的酯（二）纤维素及其衍生物阿拉伯胶Acacia明胶Gelatin甲壳素（壳多糖）Chitin西黄蓍胶TragacanthGum黄原胶（汉生胶）XanthanGum（三）其他高分子材料丙烯酸类均聚物与共聚物乙烯基类均聚物和共聚物聚乙二醇均聚物和共聚物其他合成用高分子材料

合成高分子材料丙烯酸类均聚物与共聚物卡波姆（丙烯酸—烯丙基蔗糖共聚物）Carbomer丙烯酸树脂乙烯基类均聚物和共聚物聚乙烯醇PolyvinylAlcohol,PVA聚乙烯吡咯烷酮Polyvinylpyrrolidone,PVP交联聚乙烯吡咯烷酮Cross—linkedPolyvinylpyrrolidone,PVPP乙烯基吡咯烷酮—乙烯乙酸酯共聚物Copolyvidon,PVP/VA,商品名称Plasdone—S630乙烯—醋酸乙烯共聚物EthyleneVinylAcetateCopolymer,EVA聚乙二醇均聚物和共聚物聚乙二醇PolyethyleneGlycol,PEG泊洛沙姆Poloxamer,商品名Plurinic辅料改变药物理化性质辅料控制药物释放速度及释放部位辅料增加制剂的可接受性辅料是新剂型、新制剂开发，提高制剂质量的重要环节二、国内外辅料的发展中国已有一定的辅料开发能力，除传统辅料外，已能批量生产微晶纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素，低取羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，丙烯酸树脂Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ,羧甲基淀粉钠，聚乙二醇，蔗糖脂肪酸酯，β－环糊精等20多种.但在数量种类以及质量与国外相比仍有较大差距，主要表现在以下几方面。（1）沿用老辅料（2）品种少，规格不齐全世界（3）专业化生产能力低（4）辅料应用研究几乎空白（5）观念上不够重视一、根据剂型选择

根据剂型的特点、质量要求、临床应

用来选择辅料。

稀释剂、填充剂、吸收剂乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，预胶化淀粉，糖粉，微晶纤维素，磷酸氢钙，氧化镁，碳酸镁黏合剂润湿剂淀粉浆，糖浆，纤维素（CMCHPMCMC）胶浆，乙烯基吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物（PVP/VA），明胶浆，阿拉伯胶浆水，乙醇崩解剂淀粉，羟甲基淀粉钠，低取代羟丙基甲基纤维素（L-HPC），羟甲基纤维素钙（CMCCa），胶联羟甲基纤维素钠（CCNa）,交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）润滑剂硬脂酸，硬脂酸镁，聚乙二醇（PEG），微粉硅胶，滑石粉，十二烷基硫酸镁薄膜包衣材料胃溶型肠溶型控释型羟丙基甲纤维素（HPMC），丙烯酸树脂Ⅳ，EudragitE,PEG,聚乙烯吡咯烷酮（PVP）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP），羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP），丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ，EudragitLS乙基纤维素（EC），EudragitRL,RS胶囊壳材料明胶，甘油表2-5口服固体制剂常用辅料

表2-6灭菌制剂常用辅料抑菌剂三氯叔丁醇，苯甲醇，甲酚，氯甲酚，硝酸苯汞，硫柳汞，尼泊金pH调节剂(缓冲剂)三乙醇胺，NaOH，KOH，盐酸，硫酸，酒石酸及盐，枸橼酸及盐，硼酸及盐，磷酸及盐等渗调节剂氯化钠，葡萄糖，山梨酸，硼酸抗氧剂水溶剂油溶剂亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，焦亚硫酸钠叔丁基对羟基回香醚（BHA），二丁甲苯酚（BHT）金属离子络合剂依地酸二钠（EDTA），枸橼酸，酒石酸乳化剂肌肉：非离子型表面活性剂；静脉搏：卵磷脂，普朗尼克F-68止痛剂盐酸普鲁卡因，盐酸丁卡因，苯甲醇，三氯叔丁醇表2-9控缓释与靶向制剂常用辅料控缓制剂阻滞剂十八醇，硬脂酸，峰蜡，巴西棕榈蜡，氢化植物油骨架型材料十八醇，硬脂酸，峰蜡，巴西棕榈蜡，氢化植物油，MC，CMC-Na，HPMC，HPC，PVP，PEG，卡波姆，甲壳素，泊洛沙，海藻酸钠，聚乙烯，聚氯乙烯，乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜控型材料EC，PVA，EVA，醋酸纤维，丙烯酸树脂渗透泵片材料膜：醋酸纤维素，丙烯酸树脂；促渗透剂：乳糖，果糖，葡萄糖，甘露醇，氯化钠植入型材料非生物降解：硅橡胶可生物降解：聚乳酸（PLA），乳酸/乙醇酸共聚物（PLA/PGA），甲壳素，谷胺酸多肽透皮型材料背衬：复合铝铂控释膜：EVA，聚氯乙烯（PVC），聚乙烯（PE）压敏胶：聚异丁烯，丙烯酸酯，硅橡胶防粘：PE，聚苯乙烯，聚四氟乙烯靶向制剂脂质体卵磷脂，二棕榈酰卵磷脂，氢化豆磷脂，胆酸，胆固醇，磷酸脂微球白蛋白，明胶，淀粉，聚酰胺，聚乳酸，聚乙醇酸，甲壳素微囊明胶，阿拉伯胶，PVP，CMC，EC，CAP，虫胶，聚酰胺，蜂蜡，硬脂酸，硝酸纤维素一、配伍变化的机理物理变化固体制剂吸潮或软化固体制剂溶出度下降溶解度改变化学变化辅料的酸碱性导致药物水解氧化辅料与药物直接发生反应药物降低辅料的作用辅料之间的相互作用1.DTA与DSC法

DTA是通过比较药物、辅料及药物-辅料在程序升温时DTA曲线上的吸热峰或放热峰是否不同，如峰消失、峰形变化、峰位移等来判断药物与辅料之间是否存在相互作用。

DSC的原理与DTA相似，在程序控温下，测量输入到药物、辅料及药物-辅料的能量随温度的改变以判断药物-辅料的相互作用。DSC比DTA灵敏、重现性好、分辨率高较常用。二、配伍变化的研究方法

粉碎的目的它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分剂量剂型。有助于提高制剂质量，如提高混悬液的动力学稳定性改善其流变学特性。有利于药材中有效成分的提取，值得指出的是粉碎时也可能伴随产生一些不良作用，如晶型转变、热分解、黏附、凝聚性增大、密度减小等。

粉碎的方法（1）单独粉碎与混合粉碎（2）干法粉碎与湿法粉碎（3）低温粉碎（4）闭塞粉碎与自由粉碎（5）开路粉碎与闭路粉碎常用粉碎器械

（1）锤击式粉碎机锤击式粉碎机属于机械式粉碎机之一，对物料的作用力以撞击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等的粉碎要求

（2）球磨机球磨机机构简单，亦可获过200目筛的极细粉末，密闭操作，粉尘少，常用于毒、剧、贵重药物以及黏附性、凝结性的粉粒状物料的粉碎或混合，但粉碎效率较低（3）振动磨

振动磨的特点：①研磨效率高；②成品粒径小；③粉碎可在密闭条件下连续操作；④外形尺寸比球磨机小，操作维修方便。但振动磨运转时产生噪声（90~120分贝）大，需要采取隔声和消声等措施。（4）气流粉碎机气流粉碎机特点：①所得成品为超细粉。②气流粉碎时，能自行分级，粗粉受离心力的作用不会混入成品中，因此成品粒度均匀。③流能磨粉碎过程，由于气体自喷嘴出膨胀时的冷却效应，故本法适用于低熔点或热敏感物料的粉碎。④易于对机器及压缩空气进行无菌处理。⑤可以实现联合操作。⑥设备结构紧凑、简单、磨损小，容易维修。但是动力消耗较大，成本较高。一般仅适用于精细粉碎。（5）内分级涡轮粉碎机

内分级涡轮粉碎机为机械气吹式粉碎机械，适宜粉碎硬度较小的物质。其特点是①动力消耗小；②粉碎粒度细；③粉碎成品纯度高；④操作环境好。

（二）筛分：将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作称为分级，用筛网将物料进行分级的方法称为筛分法。1、筛分用筛（1）冲眼筛（又称模压筛）（2）编织筛2、常用的筛分设备（1）摇动筛（2）振荡筛（3）微细分级机3.筛分效果的评价物料经过筛孔孔径为d0

的筛子分级后，如果筛子上全部是粒径大于d0

的粒子，筛下全部是粒径小于d0

的粒子，这种分离叫理想分离。

二、混合

广义上把两种以上的物质均匀混合的操作统称为混合。其中包括固-固、固-液、液-液等组分的混合，通常将固-固粒子的混合简称为混合；将大量固体和少量液体的混合叫捏合；将大量液体和少量不溶性固体或液体的混合（如混悬剂、乳剂、软膏剂等混合过程）称为匀化。

（一）混合机理

（1）对流混合

（2）剪切混合

（3）扩散混合

（二）混合方法和设备

实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨单纯合、过筛混合。固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型1.容器旋转型混合机特点：①分批操作，故适宜多品种小批量生产；②可用带夹套的容器进行加热或冷却操作；③混合机内物料整体运动与单纯合，对于流动性好，物性差异不大的粉粒体，混合效果好；④对于黏附性、凝结性的粉粒体必须在机内设置强制搅拌叶或挡板，或加入钢球。存在问题：①物料加入及排出时会产生粉尘，必须注意防尘；②对于较硬的凝结块往往不易混合均匀。类型：（1）水平圆筒型混合机（2）V型混合机（3）双锥型混合机V型混合机2.容器固定型混合机特点：①可间歇或连续操作或两者兼有；②容器外可高夹套进行加热或冷却；③适用于品种少、批量大的生产；④对于黏附性、凝结性物料也能适应类型：（1）搅拌槽型混合机（2）锥形垂直螺旋混合机（3）无重力粒子混合机

（三）混合度的表示方法

混合度是混合过程中物料混合程度的指标1.标准偏差或方差

2.混合度M完全分离状态时：

完全混合状态时：

混合度M一般介于0~1之间混合指数I（四）混合的影响因素

离析是与粒子混合机反的过程，妨碍良好的混合，也可使已混合好的混合物料重新分层，降低混合程度。可分为物料因素、设备因素和操作因素。三、制粒和干燥

（一）制粒（granulation）

制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，是使细粒物料团聚为较大粒度产品的加工过程制粒方法可分类为四大类，即湿法、干法、流化和喷雾法1.湿法制粒及设备

A湿法制粒机理：湿法制粒首先是黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，使粉粒间产生黏着力，然后在液体架桥与外加机械力的作下形成一定形状和大小的颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结。B

制粒设备：（1）挤压制粒把药物粉末用适当的黏合剂经捏合制成软材后，用强制挤压使其通过一定大小孔板或筛网而制粒的方法。这类设备有螺旋挤压式、旋转挤压式、摇摆挤压式等。（2）转动制粒机转动制粒机多用于丸剂的生产，转动制粒过程分为母核形成、母核长大及压实等三阶段。（3）高速搅拌制粒将药物粉末、辅料和黏合剂加入一个容器内，靠高速旋转的搅拌器迅速混合并制成颗粒的方法。2.干法制粒及设备干法制粒是把药物粉末直接压缩成较大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小的颗粒的方法。该法不加入任何液体，靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。有压片法和滚压法。沸腾干燥锅制粒机2.流化床制粒及设备

流化床制粒是使粉粒物料在溶液的雾状气态中流化，使之凝集成颗粒的一种操作过程。目前此法广泛应用于制药工业中。4.喷雾制粒及设备喷雾制粒是将药物深液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成干燥颗粒的方法。该法在数秒钟内即完成料液的浓缩、干燥、制粒过程，制成的颗粒呈球状。（二）干燥干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。用于物料干燥的加热方式有：热传导、对流、热辐射、介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普通的一种，简称对流干燥。1.干燥原理在对流干燥过程中，热空气通过与湿物料接触将热能传到物料表面，再由表面传至物料内部，这是一个传热过程；而湿物料受热后，表面水分首先汽化，而内部水分以液态或汽态扩散到物料表面，并不断汽化到空气中，这是一个传质过程。因此干燥过程是传热和传质同时进行的过程。

2.物料中水分的性质（1）平衡水分与自由水分平衡含水量随空气中相以湿度（PH）地增加而增大。为使干燥得以进行，干燥器内空气的相对湿度必须低于干燥产品要求的含水量在曲线上所对应的相对湿度值。（2）结合水分与非给合水分以物理化学方式结合的水分称结合水分，它与物料具有较强的结合力，其干燥速度缓慢。机械方式结合的水分称非结合水分，它与物料的结合力很弱，其干燥速度较快。仅含非结合水分的物料叫非吸水性物料。3.干燥速率干燥速率是在单位时间、单位面积上被干物料所能汽化的水分量。（1）干燥速率曲线（2）干燥速率的影响因素4.水分的测定方法常用干燥失重来测定。①保干器干燥法，常用干燥剂为无水氯化钙，硅胶或五氧化二磷；②常压加热干燥法；③减压干燥法等。精确测定微量水分时，必须采用费休法或甲苯法。5.干燥方法与设备A干燥方法按操作方式分类为间歇式、连续式。按操作压力分类为常压式、真空式。按加热方式分类为传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。B干燥设备（1）厢式干燥器（2）流化床干燥器（3）喷雾干燥器（4）红外干燥器（5）微波干燥器四、压片和包衣（一）压片压片是用压片机将药物与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。1.制粒压片（1）压片前干颗粒的处理（2）冲模（3）压片机制片原理（4）压片机旋转式压片机的压片过程：①填充；②刮平；③压片；④推片。2.粉末直接压片粉末直接压片是将药物的粉末与适宜的辅料混合后，不经过制粒而直接压片的方法。粉末直接压片的工艺较简单，省去了制粒、干燥等工序，适于对湿热不稳定药物。解决粉末流动性和可压性差的问题的改进方法：（1）改善物料性能粉末直接压片的先决条件应选用具有良好流动性和可压性的辅料，国外常用的辅料有：微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙二水物、蔗糖、葡萄糖以及淀粉的一些加工制品等。（2）压片机的改进①饲粉装置②增加预压片结构③除尘机构3.片剂成型机理药片的成型是由于药物颗粒（或粉末）及辅料在压力作用下产生足够的内聚力和辅料的粘结作用而紧密结合的结果。（1）粉末结合成颗粒（2）颗粒压制成型（3）压片过程中压力的传递和分布（4）片剂的弹性复原（二）包衣 包衣是指在药片（片芯）、微丸和颗粒等的表面包上适宜的材料的衣层。其中微丸和颗粒包衣后常用于填入胶囊而制成胶囊剂。包衣目的：①掩盖不良气味；②防潮、避光、隔绝空气，以增加药物的稳定性；③控制药物释放部位，减少胃肠中易破坏药物的降解或减轻有刺激药物对胃的局部刺激性；④控制药物的释放速度；⑤制成包心片或包衣颗粒，将有配伍禁忌的药物分开；⑥改善外观。1.片剂包衣片剂包衣目前有糖衣、薄膜衣、肠溶衣等。（1）包衣方法与设备

a滚动包衣法

b流化床包衣法

c埋管式包衣法

d压制（干压）包衣法（2）包衣过程a.糖衣：①隔离层②粉衣层③糖衣层红④有色糖衣⑤打光。b.薄膜衣：①滚动包衣法②空气悬浮包衣2.微丸（或颗粒）剂包衣滚动包衣法空气悬浮包衣法五、填充胶囊和模压胶囊

将药物和辅料（有时可不含辅料）填充于硬质空胶囊中的操作称为填充胶囊，其成品为硬胶囊。 将药物和辅料模压成具有弹性的软质胶囊中的操作称为模压胶囊，其成品为软胶囊。 药物制成胶囊剂的目的：掩盖药物的不良臭味和减少药物的刺激性；增加药物稳定性；提高药物在胃肠液中分散性和生物利用度。（一）填充胶囊1.硬空胶囊的制备空胶囊的生产过程分为：溶胶、蘸胶、干燥、脱模、截割、套合等工序。操作环境的温度10~25摄氏度，相对湿度35%~45%，空气洁净度为10000级。2.胶囊剂的填充（1）空胶囊大小的选择（2）药物的填充

A.全自动胶囊填充机的工艺过程包括：排列，定向，分离（拔囊），帽、体错位，计量填充，剔除废囊，闭合，出料，清洁等工序。

B.胶囊填充机及主要构件原理胶囊填充机工作台面上设计有主工作盘，由此盘拖动胶囊板作周向旋转。围绕主工作盘设有计量装置、空胶囊排列装置、拔囊、剔除废囊、闭合、出料、清洁等机构。（二）模压胶囊1.软胶囊胶壳胶液的配制2.填充药液的配制3.软胶囊大小的选择4.模压生产过程六、固体分散和包合化（一）固体分散（SolidDispersions）固体分散技术是固体以分子、胶态、微晶或无定型状态分散在其他固体（载体）中的新技术。固体分散体的制备方法有以下几种。（1）熔融法（2）溶剂法（3）溶剂-熔融法（4）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法（5）研磨法。（二）包合物（Inclusioncompounds）包合物是指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内形成的分子囊制品。包合物制备方法有以下几种。（1）饱合水溶液法（重结晶法或共沉淀法）（2）研磨法（3）冷冻法干燥法（4）喷雾干燥法。七、滴制（胶）丸（一）滴制胶丸滴制胶丸是将胶液与油状药液两相通过滴丸机喷泉头按不同速度喷出，使一定量的明胶液将定量的油状液包裹后，滴入另一种不相混溶的液体冷却剂中，借表面张力作用形成球形，并逐渐凝固而成丸。浓缩鱼肝油胶丸的制备过程：（1）胶液的制备（2）鱼肝油的提取和炼制（3）制丸（4）整丸与干燥（二）滴制丸滴制丸系指固体或液体药物与基质加热溶化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中冷凝而成滴丸剂的过程。八、长效制剂（缓控释化）减缓药物从制剂中的释放速率，降低药物机体内吸收速率的制剂学方法称为缓控释化（SustainedorControllde-Release）。为延效设计的制剂称为长效制剂（Long-ActionPrepara-tions）或缓释、控释制剂（SustainedorControlled-ReleasePraparations）。一、注射用水的制备

注射用水是指不含热原的纯水。其质量必须符合国家药典的要求。按照国家药典要求，注射用水除符合一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发及重金属等规定外，还必须通过热原检查。（一）原水处理1.离子交换法优点：所得水化学纯度高；缺点：微生物和热原不易除尽。2.电渗析法优点：经济、节约酸碱；缺点：制得水比电阻低。（二）注射用水制备1.蒸馏法是通过蒸发冷凝再蒸发冷凝这种过程来除去各种挥发与不挥发性物质。（1）塔式蒸馏水器（2）多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器（3）注射用水的收集和保存药厂注射用水生产车间2.反渗透法

反渗透法是20世纪60年代发展起来的新技术。在U形管内用半透膜将纯水和盐溶液隔开，纯水就可以透过半透膜扩散到盐溶液一测，这就是渗透过程。若开始时就在盐溶液上施加大于此盐溶液渗透压的压力时则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，水从盐溶液中分离出来的过程叫做反（逆）渗透（ReverseOsmosis）。3.注射用水制备过程自来水细过滤器电渗析装置或反渗透装置脱气塔阳离子树脂床阴离子树脂床混合树脂床多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器（80℃）注射用水二、溶解澄清和滤过（一）溶解 固体表面上的分子或离子由于与溶媒分子的相互作用而离开固体的表面，并通过扩散作用均匀地分布在溶媒的各个部分，这一个过程叫做溶解。1.增加药物溶解度的方法（1）制成可溶性盐（2）引入亲水基因（3）加入助溶剂（4）使用混合溶剂（5）加入增溶剂。2.溶液的配制（1）原辅料组成和质量要求；（2）用具的选择与处理；（3）配制方法一般有两种，即溶解法（稀配法）和稀释法（浓配法）。（二）滤过和澄清 滤过是一种单元操作，是用物理的方法将固体和液体的混合物强制通过多孔介质，合固体沉积或截留而达到固液分离的操作。 如需滤除溶液中的不溶性固体杂质以获取澄清滤液时此操作又称澄清。三、混悬和乳化（一）混悬（Suspeneion）混悬系指将难溶性固体物料以微粒状态分散于液体介质形成非均相的液体分散体系的操作。所制成的分散体系又称混悬剂。（二）乳化乳化（Emulsification）是指一液体以液滴分散于另一互不混溶的液体中形成非均相液体分散体系的过程。乳化制剂的目的：①增加药物（在液滴中）的分散度，有利于药物吸收或药效的尽快发挥；②油性药物制成乳剂能保证剂量准确，便于使用；③静脉注射乳剂注射后具有一定的靶向性；④可制成静脉营养乳剂。四、容器处理和灌封

（一）容器处理

1.容器注射剂的容器是由硬质中性玻璃制成的安瓿或表霉素小瓶或输液瓶等。

2.安瓿的切割与圆口

3.容器的洗涤（1）安瓿的洗涤方法（2）输液瓶的洗涤（3）胶塞和隔离膜的质量要求和清洁处理。（二）注射剂的灌封将制备好的药液（或粉末）定量地灌装到洗净容器加以密封的操作叫做灌封。

1.安瓿药液灌封（1）机械灌封（2）生产联动化

2.输液的灌封输液灌封由药液灌注、加膜、盖橡胶塞和轧铝盖四步组成。

3.无菌粉末的灌封无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎、过筛等操作，在无菌条件下制得符合注射用的灭菌粉末。

五、灭菌灭菌是指杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢的方法。一般药品的灭菌方法分为物理法、化学法、无菌操作法三类。（一）物理灭菌法

1.干热灭菌法（1）火焰灭菌法（2）干热空气灭菌法

2.湿热蒸气灭菌法（1）热压灭菌法（2）流通蒸汽灭菌法（3）煮沸灭菌法（4）低温间歇灭菌法

3.射线灭菌法（1）辐射灭菌法（2）紫外线灭菌法（3）微波灭菌法（4）滤过除菌法（二）灭菌参数与值

1.D值与Z值（1）D值（对数单位灭菌时间）微生物受高温、辐射、化学药品等作用时就要被杀灭，其杀灭速度符合一级过程。即

当时，D=t，即D的物理意义为在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需要的灭菌时间，故称D值为对数单位灭菌时间。

（2）Z值（灭菌温度系数）故Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数。灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。2.值与值（1）值（T℃灭菌值）（2）值（T℃灭菌值）将定义为灭菌率（Lethalrate）

（三）化学灭菌法化学灭菌法是用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。（1）气体灭菌法（2）药液法（四）无菌操作法无菌操作法是把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

1.无菌操作室的灭菌

2.无菌操作

（五）无菌操作无菌检查法系指检查药剂成品是否符合无菌要求的一种方法。六、冷冻干燥

冷冻干燥（FreezeDrying）是将含有大量水分的物料（溶液或混悬液）在冰点以下温度（通常为—10~—50摄氏度）冻结成固态，再在高真空条件下加热使其水分不经液态直接升华成气态脱水干燥的过程。

（一）冷冻干燥的原理

冻干过程包括预冻、升华和再干燥三个阶段

（二）冷冻干燥设备冷冻干燥机（简称冻干机）由冻干箱、冷凝器（或称水汽凝集器）、冷冻机、真空泵和阀门、电器控制元件等组成。一、软膏剂软膏剂（Ointments）是指由药物与基质混事制成的一种容易涂覆于丰肤、沾膜或创面的外用半固体制剂。1.基质的预处理油脂性基质若质地纯净可直接取用，若混有异物或在大量生产时都要加热过滤后再用（一）软膏剂配制①可溶于基质中的药物易溶解在基质中制成“溶液”；②不溶性药物应先用适宜方法磨成细粉，并通过九号筛，先与少量基质研匀；③在处方中含量较小的药物如皮质激素类、生物碱盐类等，可用少量适宜溶剂溶解后再加至基质中混匀；④容易氧化、水解的药物和挥发性药物加入时，基质温度不宜高，以减少药物的破坏和损失。

2.药物加入的方法3.配制方法和设备（1）研合法（2）熔合法（3）乳化法（4）中药软膏剂（二）软膏灌装

软膏配制后需灌入软管中封包，以利于使用及贮运。灌装操作环境要求半无菌控制，空气洁净度微100000级，眼膏要达到无菌操作要求。二、贴剂贴剂（AdhesivePatches）又称为贴片剂，是指经皮给药而发挥全身治疗作用的控释制剂。也叫经皮给药系统（TransdermDeliverySystem,TDDS）。特点：作用时间长，一次给药可在长时间内（例如数天）以恒定速率释药于人体内。（一）贴剂的分类

1.膜控释型

2.粘胶分散型

3.骨架扩散型（MatrixDiffusionTDDS）

4.微贮库型二、气雾剂气雾剂（Aerosol）在药剂学上系指一种或一种以上药物，借含有的特殊液化气体（抛射剂）或压缩空气压力使之喷入患部（如呼吸道深部）发挥作用的一种给药制剂。气雾剂的特点：①具有速效和定位作用。②药物于容器内密闭，能保持药物清洁和无菌状态；③局部用药刺激性小。（一）气雾剂的组成气雾剂由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。（二）气雾剂的制备工艺它的制备过程可分为：容器阀门系统的处理与装配，药物的配制、分装和充填抛射剂三部分（一）药材品质检查1.药材的来源与品种的鉴定2.有效成分或总浸出物测定3.含水量测定（二）粉碎、筛分、混合一、制备前处理（三）原药材提取提取（又称浸出）是从原料药材中分离有效成分的单元操作，是利用适当的溶剂和方法，从药材中将可溶性有效成分进行提取的过程，也是两相之间的传质过程。1.浸出过程（1）浸润、渗透阶段（2）解吸、溶解阶段（3）扩散阶段2.影响浸出的因素（1）浸出溶液剂（2）药材的粉碎粒度（3）浸出温度温度升高（4）浓度差（5）操作压力（6）药材与溶剂的相对运动（7）新技术的应用3.浸出方法（1）煎煮法（2）浸渍法（3）渗漉法（4）回流法（5）水蒸气蒸馏法（6）超临界流体提取法院（7）离子交换与大孔树脂吸附（四）蒸发与蒸馏（1）常压蒸发或蒸馏（2）减压蒸发或蒸馏（3）薄膜蒸发（4）水蒸气蒸馏（5）精馏（五）干燥

干燥方法有常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等。二、制剂制备操作特点

（一）浸出制剂特点：①具有原药材所含各种成分，有利于发挥药材成分的多效性。②浸出制剂药效比较和缓持久、毒性较低。③药材提取除去大部分组织和部分无效成分后增加了有交成分的含量，减少了剂量体积，并可增加制剂的稳定性。（二）中药注射剂中药注射剂是指以中医药理论为指导，从中药药材单方或复方中提取有效物质制成的可供注入人体的灭菌制剂。

1、中药注射剂的分类①溶液型注射剂②注射用粉针③冻干制品2、注射剂的制备（1）药材的浸出和纯化

可以用水醇法、蒸馏法、透析法和反渗透法、超滤法等方法。（2）配液和滤过3.提高中药注射剂质量的措施在注射剂制备工艺上应注意下面几个问题。（1）澄明度（2）刺激性问题（3）剂量与疗效（4）质量标准（三）片剂 中药片剂系指将药材细粉和提取物与辅料混合压制而成的圆片状或其他形状的固体制剂。1.片剂的制备（1）药材的处理与提取（2）中药片剂的制粒法与压片

生产计划就是从社会需要和生产可能出发，在充分发掘和利用内部生产潜力的基础上，正确地确定生产量的指标。内容包括：计划的编制计划的执行计划的控制和调整生产计划的内容生产计划的主要指标有：品种指标是指企业在计划期内规定生产的药品品种及各种规格。它反映了企业在品种方面满足市场和医疗需求的状况。质量指标是指企业在计划内所生产的产品的质量要求。它不但反映了企业的生产计术和经营管理的水品，也反映了企业对患者负责的态度问题。产量指标是指企业在计划期内产出的符合质量标准的产品数量。它反映企业生产经营活动有效成果的数量和规模。产值指标是指用货币表示的产品产量指标。它反映企业在计划期内生产发展的总规模和总水平，它是以国家制定的不变价计算的商品产值。二、生产计划指标的制定生产计划指标的确定一般包括以下几个步骤调查研究，摸清企业生产的外部条件企业内部各种生产条件的分析试算平衡，确定生产计划指标三、生产作业计划的编制生产作业计划是企业贯彻执行生产计划，具体组织日常生产活动的重要手段，是企业管理的一个重要组成部分。（一）生产作业计划工作的内容①制定期量标准；②编制生产作业计划；③组织生产前的准备工作；④生产作业统计核算工作；⑤在制品、半成品管理工作；⑥生产调度工作。二、组织劳动组织形式劳动定额1．劳动定额的作用劳动定额是在一定的生产技术和合理的劳动组织条件下，为生产一定的产品或完成一定的工作所规定的必要劳动量的标准。工时定额是指为完成某件产品或某道工序所必须消耗的工时。产量定额是指在单位时间内应当完成的产品数量。动定额的作用2．劳动定额的制定劳动定额的水平必须先进合理，也就是在正常的生产条件下大多数工人经过努力能够达到，部分工人可以超过，少数工人能够接近的水平。三、岗位定员1、定员的作用和要求2、定员的方法按劳动定额定员定员人数按设备定员定员人数按岗位定员按比例定员四、生产调度生产调度是企业生产作业计划工作的继续，是对企业日常生产活动直接进行控制和调节的管理形式，是组织实现生产作业计划的重要手段。1、生产调度的主要工作检查生产作业计划的执行情况和生产准备工作的进行情况，发现问题及时处理。协调企业各部门、生产各环节的进度和联系。2、生产调度的基本要求计划性统一性预见性灵活性基本生产过程：是指直接对劳动对象进行加工，把劳动对象变为药品的过程。辅助生产过程：是指各种辅助生产活动所构成的过程。生产结束清场与清洗生产服务过程一、片剂的生产过程（一）工艺流程

（二）车间人员组织机构（三）生产过程1.原、辅料粉碎、过筛根据片剂工艺要求，一般均需对原料进行粉碎、过筛，通常能以通过80-100目筛较合适。辅料中白糖作为填充剂也需粉碎、过筛，辅料中淀粉等需过100目筛。粉碎区300000级洁净区。2.配料工序3.制粒工序湿法制粒是国内片剂制备中采用最多的制粒方法。目前国内湿法制粒主要采用挤压过筛制粒、湿法混合治理河流化制粒三种方法。4.干燥工序5.混合工序混合主要采用三维混合机及V型混合机或其他形式的混合机，三维混合机以体积小，混合效力高，操作、清洗方便等优点而逐步广泛应用。6.压片工序7.包衣工序8.包装工序二、粉针剂的生产过程（一）工艺流程（二）车间人员组织机构（三）生产设备（四）生产过程1.西林瓶洗涤及灭菌2.胶塞洗涤3.铝盖处理4.分装5.轧盖6.灯检7.包装三、过程控制及管理（一）设备运转与维护（二）中间站管理

中间站也就是物料的中转站，对于固体制剂的生产是必不可少的一个环节，能起到调节各生产工序对物料需求的平衡作用。中间站必须有专人负责验收、保管原、辅料、中间体及半成品。（三）标准操作规程制药企业的标准操作规程（SOP）或称之为标准操作程序，是制药企业文件系统的主要组成部分。企业所制定的SOP应根据本企业药品生产实际情况，紧紧围绕GMP要求，先制定出编制SOP的大纲。（四）文件的执行（1）保持合适的培训（2）保持文件监督控制体系（3）保持良好的文件变更系统（五）批号管理一、自动化的内容1.自动检测2.自动保护3.自动调节二、计算机在制剂生产中的应用3.安全措施（1）防火防爆（2）防止产生静电（3）其他4.安全检查5.事故处理二、劳动保护1.防尘2.防毒3.防噪声4.防辐射5.防暑5.崩解延缓（1）片剂孔隙状态的影响（2）其他辅料的影响①黏合剂②崩解剂（3）片剂贮存条件的影响6溶出超限7片剂含量不均匀8花斑与印斑9其他问题（1）叠片（2）爆冲（二）片剂包衣过程中可能发生的问题及解决方法1.起泡2.皱皮3.色泽不均4.衣膜强度不够（三）胶囊剂1.溶出度不合格2.装量差异超限3.吸潮4.抗生素类效价下降（四）注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法（1）不溶性微粒（2）热源检查不合格的原因①瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般一年一次。②注射用水放置时间过长③生产环境未能达到生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。（3）无菌检查不合格（4）装量不合格二、环境保护要求和工作内容（一）环境保护政策（二）制剂生产的“三废”防治（1）废气利用多孔过滤介质（除尘机）分离捕集气体中的粉尘。（2）废水首先应清浊分流，将可利用的冷却水等集中，处理后供循环使用。（3）固体废物对固体废物应进行分类处理，能回收综合利用的尽量回收。三、“三废”利用（二）期间费用的构成（1）销售费用（2）管理费用（3）财务费用

（三）产品费用成本与产品产量的关系二、利润总额三、企业经济效益综合分析方法盈亏平衡分析，是一种在一定的市场、生产能力及经营管理条件下研究成本与收益平衡关系的方法。它的核心问题是要计算盈亏平衡点，通过盈亏平衡点找到能够减少亏损，增加盈利的有效措施，以达到提高经济效益的目的。四、提高生产效益的思路1、降低经营费用①原材料、辅料、包装材料②节约能源③提高生产力水平，提高劳动生产率。2、扩大生产规模3、开发高附加值产品4、提高产品质量药物制剂包装主要分为（1）单剂量包装（2）内包装（3）外包装（一）包装对药物制剂的质量起保证作用

1、防止在有效期内药品变质

2、防止药品运输、贮存过程中受到破坏

二、药物制剂包装的作用、意义（二）包装对药物制剂起到标示作用

1、标签与说明书

2、包装标志（三）包装后便于使用和携带FDA对药品包装的规定美国国家食品与药物管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）规定，在评价一种药物时，必须确定此药物使用的包装能在整个使用期内保持其药效、纯度、一致性、浓度和质量。GMP对药物制剂包装的要求①防止直接接触药物的容器与栓塞带来的杂物与微生物；②在装填和分包包装工序中防止交叉污染（其他药品粉尘混入）；③防止包装作业中发生标志混淆；④防止标志错误（如印刷、打印差错）；⑤标签与说明书之类标志材料应加强管理；⑥包装成品需进行检验；⑦包装各工序皆应做好记录。④包装材料的生产应经医药卫生管理当局批准，药物制剂在临床前研究时，应考察药物制剂采用的上市包装对于制剂成品稳定性的影响，连同药物制剂一起经国家药品监督管理局批准，才能生产、销售和使用；⑤能够适应工业生产如高速度的加工处理，对于某些药品来说还要求包装材料具有可印刷、着色的性质。一、玻璃容器

1、玻璃的组成玻璃的主要成分是二氧化硅、碳酸钠、碳酸钙等。

2、玻璃的种类

Ⅰ类中性玻璃或称硼-硅玻璃，玻璃中含碱土金属离子、硼或铝、锌。化学稳定性极好，可用于盛装碱性溶液与注射液。

Ⅱ类表面经水与SO2处理过的钠-钙玻璃。这类玻璃可用来盛装酸性和中性注射液，优质的亦可盛装碱性注射液。

Ⅲ类表面未经处理的钠-钙玻璃，不能用作包装注射液的容器。

Ⅳ类普通的钠-钙玻璃，只能用来包装口服的或外用的制剂。3、玻璃溶剂的特性耐水解性

Ⅰ类玻璃＞Ⅱ类玻璃＞Ⅲ类玻璃（仅具有中等耐水性）二、高分子材料（一）橡胶

1、橡胶的种类

(1)天然橡胶

(2)合成橡胶

(3)硅橡胶

2、橡胶包装材料的性质（二）塑料

1、塑料的基本组成塑料系由高分子聚合物为基本材料，再加各种填加剂而组成。2、常用塑料的种类聚乙烯（PE）聚丙烯（PP）聚苯乙烯（PS）聚氯乙烯（PVC）聚酰胺（尼龙，Polyamide）聚碳酸酯（Polycarbonate，PC）丙烯多聚物（聚腈，acrylic-multipolymers,nitrilepolymers）3.塑料的一般特性及塑料容器存在的问题(1)塑料包装容器的特性具有良好的柔韧性、弹性和抗撕裂性、抗冲击的能力强，便于选型，不易破碎，体轻好携带。(2)塑料包装存在的主要问题①穿透性②沥漏性③吸附性④化学反应⑤变形性（三）金属1．金属材料的一般特性2．常用金属材料（1）锡（2）马口铁（3）铝（四）纸1.包装纸的种类①单层纸②厚纸板③瓦楞纸板④纸浆模塑品2.包装纸及其纸容器的特性（1）一般特性优良的特点：①只取材于自然界中的多种纤维素原料，来源易得，价廉物美而无毒；②纸有一定的力学强度和遮光性，且有包装保护作用；③本身光洁，又具有良好的印刷适应性；

④其性质易于改变衍生不少新产品，规格品种繁多，可适应包装上的需要；⑤体轻、不易碎裂而方便运输；⑥很好回收处理，既节约资源，又能减轻垃圾处理负担；⑦加工性能好，可作各种形式的包装容器。（2）纸容器的防潮性纸本身不耐水，防潮性能极差。（3）纸的印刷适应性（五）复合膜材1.复合膜的基本组成复合膜由基材、涂料、填充料、黏合剂等几类物质经特殊加工而成。2.复合膜的加工工艺3.复合膜的包装特性4.PVC/PVCDC薄膜5.BS复合膜特点：

1药物制剂包装机械是特殊的专业机械

2发展专用机种与积极开发通用包装机

3包装机械日趋联动化、高速化、自动化二、药物制剂包装机械的组成、分类与展望

（一）组成药品的计量与供送装置包装材料的整理与供送系统主传送系统包装执行机构成品输出机构动力机与传送系统控制系统机身（二）分类分为两大类：

1用于加工包装材料的机械；

2用于完成包装过程的机械。（三）展望三、注射剂与输液的包装（一）安瓿与输液水针剂包装1.水针剂包装流程水针剂根据它的直接包装容器一般可分为以下两类：安瓿水针剂、输液水针剂。

2、安瓿水针剂包装自动线它的生产工序包括：进瓶、洗瓶、烘瓶（灭菌）、灌装、封口、上色环、装盘。3、安瓿拉丝灌封机4、安瓿灌装定量（二）大输液的包装1、瓶装大输液的包装

2．大输液联动机组

SV500型联动机组的联动工序为:理瓶，输瓶，淋水，外刷，淋水，输瓶，第1次内刷，第1次内冲水（砂棒过滤自来水），第2次内冲水（砂棒过滤自来水），第2次内刷，冲洗涤液，第3次冲水（砂棒过滤自来水），第3次外冲水，第4次内冲水（砂棒过滤自来水），第1内冲三级过滤交换水，第2次内冲三级过滤交换水，第1次内冲三级过滤蒸馏水，第2次内冲三级过滤蒸馏水，输瓶，灌装药液，人工放膜放塞，翻塞，落盖，轧盖，计数，装车，灭菌，人工灯检，贴标签，印批号等30个工序。四、片剂与胶囊剂的包装

对于片剂和胶囊剂，其包装虽然有各种类型，但不外乎有如下3类。

1．条带状（Strip）包装，亦称条式包装，其中主要是条带状热封合（SP）包装；

2．泡罩式（blister）包装（PTP），亦称水泡眼包装；

3．瓶包装或袋之类的散包装。第1、2类适合于患者使用的药剂包装，第3类瓶包装包括玻璃瓶和塑料瓶包装。（一）片剂与胶囊剂的板式包装药物制剂的条带状热封合包装（SP）和泡罩式包装（PTP）都是把片剂或胶囊剂有规则的封装在两张包装材料的薄片之间。（二）片剂与胶囊剂的泡罩式包装泡罩式包装即把被包装物品充填在有模具成型的泡罩装或盘、盒状的空穴之中，上面具有铝箔与树脂薄膜进行热封合，经冲切成为一定形态的包装。由于空穴的形状是PVC薄膜起泡而成泡罩状，固取名为泡罩包装。（三）铝塑热封包装机铝塑热封包装机是以塑料薄膜为包装材料，间歇投入药片，分别为双片和单片包装。具有压合牢靠，花纹美观等特点，属于一种小剂量包装机。（四）片剂、胶囊剂瓶包装片剂、胶囊剂瓶包装机一般可分联动自动瓶包装机和瓶包装单机。1.输瓶机构2.药片计数机构五、软膏剂的包装

软膏剂的包装容器，有挤压软膏管和软膏瓶罐两种。（一）软膏剂充填1.强制充填灌注装置2.柱塞式软膏剂充填灌注装置3.检控装置操纵的软膏剂强制充填灌注装置（二）软膏剂包装机1.软膏灌封包装机2.进口软膏灌装封口机一、贴标签机分类二、贴标机的组成（1）容器的供给及输送（2）标签托架与给标、涂胶及贴标（3）抚压装置三、黏合贴标机四、选别机选别机设置在医药包装自动线的结合部位，利用其称重、光电、目测等来判断包袋线的各种剂型数目是否足量，或者瓦楞纸箱中的包装盒是否足量。五、装盒机

药品装盒机是一种把一个贴有标签的药品瓶子或安瓿于一张说明书同时装入一个包装纸盒的医药包装机械。制剂质量控制的依据是《药品管理法》及相关的政策法规《药品生产质量管理规范》（GoodMannfacturingPractice,GMP），《药品GMP认证管理办法》，《中国药典》《新药审批办法》《药品包装用材料容器管理办法》《药品包装标签和说明书管理办法》等。全面质量管理（ToalQualityControl,TQC）是一种质量管理学说，是理念和方法的综合体系。它强调企业全员参加，全过程的各项工作都要进行质量管理。质量管理（QualityManatgement,QM）确定质量方针、目标和职责，并在质量体系中通过诸如质量策划、质量控制、质量保证和质量改进，使其实施的全部管理职能活动。质量体系（QualitySystem,QS）为实施质量管理所需要的组织结构、职责、程序、过程和资源。质量控制（QualityControl,QC）为达到质量要求所采取的作业技术和活动。质量保证（QualityAssurance,QA）为提供某实体能满足质量要求的适当信赖程度，在质量体系内所实施的并按需要进行证实的全部有策划的和系统的活动。一、质量体系1.组织机构为保证质量管理组织机构的独立性和权威性，以便有效地组织各项质量活动，GMP规定：药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各机构和人员职责应明确；药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任；质量管理部门受企业负责人直接领导。2.质量责任和权限每个企业都应有规章制度，规定了各部门的职责范围。GMP对质量管理部门的主要职责作了具体规定。3.人员

GMP规定制药企业必须配备一定数量的与药品生产想适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。4.厂房、设施、设备药品生产企业必须有整洁的生产环境，总体布局合理，厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。5.标准和记录

GMP规定药品生产企业应有生产管理，质量管理的各项制度和记录。二、质量控制与经济效益（一）质量成本国家标准GB/T19000中质量成本的定义是：将产品质量保持在规定的质量水平上所需的有关费用。ISO8402的定义是：为了确保和保证满意的质量水平而造成的损失。（1）预防性费用质量规划供应商验收审批系统培训文件编制——SOP专论文章预防性检修校准卫生工作工艺验证质量保证审查和自查数据的年度总结和倾向分析（2）鉴证费用原材料和包装材料的检查和化验费用半成品材料的检查和化验费用成品检查和化验费用稳定性实验费用（3）内部失误费用不合格；返工；复查；复试；废料/碎角料；寻找故障；降级材料分类。（4）外部失误费用索赔；不良反应；由于质量问题所发生的退货。（5）外部质量保证成本的费用提供附加的质量保证措施、程序、数据；验证费用；质量体系认证。一、正态频率分布在实际应用中可以利用“3σ”原则来估计总体的“不合格品率”。二、质量控制图（一）控制图的分析与判断1.受控状态所有样本点都在控制限内。样本点均匀分布，位于中心线两侧的样本点约各占1/2。靠近中心线的样本点约占2/3。靠近控制线的样品点极少。2.失控状态（1）有多个样本点连续出现在中心线一侧（2）点在控制线附近出现，是指点在2σ3σ这个范围内出现。（3）倾向，是指7个以上的点上升或下降时，当判此生产过程失控。（4）周期，周期性变动比较复杂，归纳起来有四种情况。（二）控制图的分类1.计量值控制图2.计数值控制图的设计三、因果关系图因果图法从产品质量问题出发，并在正中端左（右）侧，分析原因，顺藤摸瓜，找具体根源，按人、机、料、法、环境五大因素分类，把原因排在两侧，形状像鱼刺，又称鱼刺图。从图中可以看出只要控制在过程中的物流、人流和信息流，就可以形成一个控制下的生产系统。一、物流的控制

物流的控制就是对输入过程中的有形资源与输出的制剂产品在结构运行与质量等方面的控制。（一）物料管理物料的采购物料的入库、贮存与发放（二）生产过程控制1.固体制剂（片剂）2.液体制剂（可灭菌大容量注射液）水是药品生产中使用最广、用量最大的重要辅料，在注射剂的生产70%的质量问题与水的质量有关。3.半固体制剂（软膏剂）（三）中间品及中间品站中间品（又称半成品）是指生产过程中物料加工品。中间站有分散式和集中式。（四）包装在开始包装操作前，质监人员和包装管理员必须检查核实。包装材料的选用应符合《药品包装用材料容器管理办法（暂行）》，不得使用未获得《药包材注册证书》的包装材料容器。（五）成品入库及发运二、信息流的控制

信息流的控制是通过质量管理文件体系的建立而实现的。文件涉及生产经营管理的标准与记录两大部分。（一）标准它包括技术标准、管理标准和工作标准。SOP是经批准用以指示操作的通用性文件及管理办法。（二）记录记录是反映实际生产活动中执行标准情况，包括生产操作记录、台帐、报表和有关凭证等。三、人流控制我过GMP规定“从事药品生产操作及质量检验人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能”。“对从事药品生产的各级人员应按GMP的要求进行培训和考核”。（一）计数抽样方案n/c总体N中抽取n不合格品种数dd≤c时判该批合格d>c时判该批不合格图6－15计数一次抽样实施流程不合格品出现概率设N为总体数，n为样本数，总体不合格品率为P，总体不合格数为D，随机抽样，样品中不合格品个数d的出现概率用P（d）表示。批合格概率设批量为N，不合格品率为P，抽样方案（n/c），则样品中出现不合格品数d≤（c+1）算批不合格。批合格概率L（P）（三）抽样检查特性曲线（四）抽样方案与OC曲线的关系（五）其他抽样方案中国GMP实施指南中规定的原、辅料抽检方案为：当N<3时，n=N；当N<300时，n=+1；当N>300时，n=+1。这抽样方案不仅有批量越大，方案越严，还有批量交替区方案突然放宽的现象。二、留样 GMP实施指南规定，中心检验室应设有留样观察室，建立产品留样观察制度，明确规定留样品、批数、数量、复查项目、复查期、留样时间等，并指定专人进行留样考查，填写留样观察记录。留样时间应为药品的有效期到期后再保存1年。留样至少要每年由专人月检一次是否有变质现象。三、常用制剂分析技术（一）物理评价检查的内容包括外观、相对密度、黏度、粒度、澄明度、不溶微粒、硬度、脆度、重量差异、最低装量、崩解时限、熔变时限、每瓶总揿（喷）次等。（二）化学分析化学分析，一方面利用化学反应结果（颜色变化、沉淀等）对供试品中组分进行鉴别。另一方面对被测组分进行化学定量。（三）仪器分析仪器分析为利用精密的仪器，根据被测物质某种物理化学性质和组分之间的关系，进行鉴定或测定的分析方法，又称物理化学法。药物制剂检验目前主要用光谱法和色谱法。光谱法是通过测定被测物质在特定波长或一定波长范围内的光吸收度，对该物质进行定性定量分析的方法。色谱法根据分离方法分为：纸色谱法、薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法等。（四）生物学方法利用健康的动物、动物制品、离体组织或微生物对药物进行定性定量。四、制剂的检验检验包括四个基本要素：度量、比较、判断和处理。精密度是指用该法每次测的结果与它们的平均值接近的程度，系用标准差（SD）或相对标准差（RSD）来衡量。准确度是指利用该法测得的测量值与真值接近的程度，表示该法测量的正确性。线性与范围，线性是指在分析过程，供试物浓度的变化与实验结果成线性关系。专属性是指样品介质中有干扰物质（辅料、其他组分）存在时该法对供试物准确选择的测定能力，通常用来表示含有干扰物质的制剂样品与原料药样品所的分析结果的偏离程度（即干扰程度），并以此评价测试结果的符合程度。（二）检验操作规程（SOP）的内容标题定义原理试剂仪器抽样操作计算和记录（三）中国药典（二部）附制剂通则中规定的检验项目剂型检验项目片剂外观性状，硬度，重量差异，崩解时限，溶出度或释放度（缓、控释片），含量均匀度，微生物限度，发泡量（泡腾片）。胶囊剂外观性状（变形、破裂），装量差异，其他同片剂。颗粒剂外观性状，粒度，干燥失重，溶化性，装量差异，装量，微生物限度。丸剂外观性状，重量差异，溶散时限，微生物限度。散剂外观均匀度，粒度，干燥失重，装量差异，微生物限度，无菌（创伤用），发泡量（泡腾散）。注射剂（滴眼液）外观，最低装量，泄露率（注射液），装量差异（注射用无菌粉末），澄明度，无菌，热原或内毒素和不溶性微粒。酊剂外观澄明度，乙醇含量，最低装量。此外还包括糖浆剂、口服液体制剂、外用液体制剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、透皮制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。（四）制剂主要特性检查1.重（装）量差异、最低装量及含量均匀度2.澄清度和不溶性微粒3.甭解时限、溶出度和释放度检查法（五）制剂测定中辅料的干扰制剂因含有赋形剂、稀释剂和附加剂等，这些成分的存在影响主药的测定。1.对制剂含量分析的干扰2.干扰的排除

在干扰不大时尽量采用直接测定，在干扰较大时，为了求得准确的结果，需要对干扰的成分定量的分离。（1）溶解过滤法（2）萃取法（3）加掩蔽剂法（4）色谱法（5）复方制剂分析一、厂房和环境一方面利用空气高效过滤器的高效除尘杀菌作用，把0.3以上的微粒除去99.97%以上，使进入生产区的空气净化，同时驱除或带走生产过程中产生的微粒。另一方面，利用送、回风量的调节，保持室内外压差：正压，切断外界微粒渗入；负压，防止工艺粉尘扩散。