药物化学课件

解热镇痛药和镇痛药（AntipyreticAnalgesicsandAnalgesics）第一节解热镇痛药与非甾体消炎药（AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）

解热镇痛药是具有解热和镇痛两种作用的药物，其大部分药物还兼有消炎抗风湿作用，凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药（NSAIDs）。

解热镇痛药和非甾体消炎药的作用机制主要是选择性抑制花生四烯酸环氧化酶。一、作用机制

花生四烯酸的代谢途径环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。

环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。

环氧化酶二、解热镇痛药

常用的解热镇痛药按其化学结构类型

分为三类：

（一）水杨酸类

（二）苯胺类

（三）吡唑酮类

（一）水杨酸类

1、发展概况（1）水杨酸和乙酰水杨酸（2）水杨酸和乙酰水杨酸衍生物2、代表药物*乙酰水杨酸①化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸②作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。

还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。③副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。④阿司匹林的稳定性与以下因素有关：

a)颗粒大小

b)相对湿度

c)润滑剂，如三硅酸镁、硬脂酸镁钙、氢氧化铝等

d)温度、微量金属（Cu、Fe等）、pH、光⑤合成

⑥副反应乙酰水杨酸酐⑦代谢（二）苯胺类1、发展概况（1）苯胺及乙酰苯胺（2）对氨基酚衍生物2、代表药物

*对乙酰氨基酚

①化学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol）。②具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。

*贝诺酯（Benorilate）又名扑炎痛

采用前药拼合原理，为乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚形成的酯（三）5-吡唑酮类1、发展概况（1）5-吡唑酮衍生物（2）3，5-吡唑二酮衍生物

Δ3，5-吡唑二酮衍生物构效关系:

(1)

抗炎作用与化合物的酸性有关，酸性增强则抗炎作用减弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果将4位碳原子上的氢原子都用烷基取代，则抗炎作用消失。(3)烯醇化的β-二酮结构对抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的γ位以酮基取代时仍有抗炎活性，苯环对位被取代时也保留抗炎活性。2、代表药物*安乃近（MetamizoleSodium）

（1）化学名：[（1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸钠，又名罗瓦尔精（Novalgin）。（2）作用：具有显著的解热镇痛和消炎抗风湿作用，起效快而强，特别适用于儿童的退热。（3）副反应：较多，如虚脱、过敏性皮疹及药物热等。（4）合成：

三、非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）（一）炎症的发展过程：（1）初期，释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞增生（二）非甾体抗炎药发展简介1、甾体消炎药，如可的松、强的松2、解热镇痛药，除苯胺类3、非甾体抗炎药

现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花生四烯酸环氧化酶，而显示消炎抗风湿作用。但非甾体抗炎药对环氧化酶1和环氧化酶2两种异构体都产生抑制作用，其中对环氧化酶1的抑制，产生了这类药的胃肠道不良反应，而选择性抑制环氧化酶2则可以减少胃肠道不良反应。（三）非甾体抗炎药的结构类型1、吲哚乙酸类（1）发展概况（2）代表药物①化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。②作用：高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍。③副作用：较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍*吲哚美辛④合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。

⑤构效关系：

1)结构中的羧酸基是抗炎活性所必要的。

2)氮原子上用脂烃酰基、脂烃基或芳烃基取代则活性降低。

3)氯原子为三氟甲基、甲硫基等取代仍保留消炎镇痛活性。

4)3-位乙酸基可自由旋转，如α-氢原子被一个甲基取代时，则右旋体有消炎活性。2、邻氨基苯甲酸（FenarnicAcid，灭酸）衍生物∆3、芳基烷酸衍生物

（1）发展概述ΔΔ（2）构效关系芳基丙酸类抗炎药具有下列通式：1）羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，其间相距一个或一个以上的碳原子；2）羧酸基的α位应引入一个甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关酶结合，以增强其消炎镇痛作用；3）由于α甲基的引入，从而产生了不对称中心，布洛芬的两个光学异构体活性不同，以S-（+）-构型的消炎作用较强；4）芳环上的取代基以间位的F、Cl等吸电子基取代，抗炎作用较好。5）另一个疏水性取代基Ar对于产生抗炎作用较为重要，Ar一般处于α-甲基乙酸基的对位，其结构类型多样，可以是烷基、芳环（苯基、杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。（3）代表药物*布诺芬（Brufen，Ibuprofen）1）化学名：（±）2-（4-异丁基苯基）丙酸2）作用：在动物实验中，布诺芬的作用比乙酰水杨酸强16-32倍，但对胃肠道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等药的患者。是一良好的口服的镇痛药。无阿片样中枢副作用。

3）布诺芬的一些酯也具有抗炎作用如布诺芬吡甲酯的乳膏可用于急性及慢性湿疹，接触性皮炎、带状泡疹等。布诺芬愈创木酚酯的消炎镇痛作用与布诺芬相似，但胃肠道的刺激性比布诺芬差。4)旋光体差异:(S)比(R)异构体活性强28倍5)代谢1）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性质：显酸性3）临床上使用S构型异构体*萘普生（Naproxen，Anaprox）4、1,2-苯并噻嗪类，昔康类（Oxicams）

（1）发展概况（2）代表药物

*吡罗昔康（Piroxicam）

1）化学名：4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，又称炎痛喜康。2）是第一个在临床上使用的长效抗风湿病，每日服用一次，24小时有效。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等。3)代谢5、其他类药物四、抗痛风药（GoutSuppressant）

痛风病是体内嘌呤代谢紊乱而引起的一种疾病，表现为血中尿酸过多，当尿酸盐浓度超过其饱和溶解度时便在关节、肾及结缔组织中析出，刺激组织引起痛风性关节炎、痛风性肾病和肾尿酸盐结石症等。尿酸的生成：(一)抗急性痛风性关节炎的药物1、Δ秋水仙碱化学名：N-(5,6,7,9-四氢-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并[a]庚间三烯并庚间三烯-7-基)乙酰胺（1）对痛风性关节炎急性发作有特异抗炎作用

（2）作用主要与其抑制中性白细胞对尿酸盐结晶的吞噬作用有关

（3）有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相近2、非甾体抗炎药，吲哚美辛

3、促肾上腺皮质激素及皮质激素鉴别反应:（二）抗血中尿酸过高的药物1、促进尿酸排泄药物2、抑制尿酸生成的药物代表药物：（1）*丙磺舒a.化学名：4-[（二正丙氨基）磺酰基]苯甲酸，或羧苯磺胺b.作用：能抑制尿酸在肾小管中的再吸收，促进尿酸的排泄，降低血中尿酸盐浓度。竞争性抑制某些有机酸在肾小管的转运，如延长青霉素、头孢菌素、对氨基水杨酸疗效c.临床上主要用于慢性痛风

（2）Δ磺吡酮化学名：1,2-二苯基-4-(2-苯基亚磺酰乙基）-3,5-吡唑烷二酮b.作用：强力抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，降低血中尿酸的浓度。c.代谢：体内代谢为活性的硫化物。d.临床应用：主要用于慢性痛风，痛风性关节炎。也用于缺血性心脏病的治疗。

肾上腺素Epinephrine

去甲肾上腺素Norepinephrine

属儿茶酚胺类Catecholamines

邻苯二酚:儿茶酚Catechol肾上腺素:

R=CH3

去甲肾上腺素:

R=H肾上腺素Epinephrine

希腊文[epi-on+nephros-kidney]

Adrenaline

拉丁文[ad-near+ren-kidney]

Nor:去甲基

INN的规定的名称为Epinephrine

肾上腺素能药物是对自主神经系统施加药理作用的物质之一自主神经系统:包括神经和神经节，对心脏、血管、腺体、呼吸系统、内脏器官和运动肌提供神经支配。

20世纪初发现肾上腺素的活性;1940年代，认识到去甲肾上腺素是交感神经系统末稍真正的神经递质。第一节去甲肾上腺素的生物合成、

代谢和作用机理

Biosynthesis，Metabolism，and

ActionMechanismof

Norepinephrine

一.生物合成与代谢

去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质，末梢内的含量约为细胞体内的3～300倍。

去甲肾上腺素与肾上腺素能或

受体可逆结合，激发生化级联反应，产生效应器细胞的生理效应。

去甲肾上腺素的生物合成与代谢(1)

酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素的生物合成与代谢（2）

MAO(Monoamineoxidase)单胺氧化酶;COMT(Catechol-O-methyltransferase)

儿茶酚-O-甲基转移酶;AR醛还原酶;

AD醛氧化酶

二.受体的结构与分类

1948年Ahlquist将肾上腺素能受体分为-受体和-受体;

-受体分为

1和

2亚型；

-受体分为

1和

2亚型

人的

2受体:

膜内:7个亲脂性氨基酸残基区段;膜内外表面:亲水性氨基酸残基

第二节肾上腺素能激动剂

AdrenergicAgonists

一．作用于α-受体或

α-、β-受体的激动剂(一)α-受体的激动剂

重酒石酸去甲肾上腺素（NorepinephrineBitartrate）

R-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediolR,R-2,3-dihydroxy-butanedionate(1:1)saltmonohydrate重酒石酸去甲肾上腺素（NorepinephrineBitartrate）激动受体,对受体的作用很弱;具很强的血管收缩作用;升压,治疗休克本品(左旋体)的药效比右旋体大27倍;120℃加热3分钟或在80～90℃与浓硫酸共热2小时，均发生消旋化;本品遇光或空气易被氧化变质，应避光保存及避免与空气接触;本品在pH6.5的缓冲液中加碘液，氧化生成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色消退，溶液显红色。(二)α-、β-受体激动剂

1．肾上腺素Epinephrine

R-4-[(甲胺基)-1-羟基乙基]-1,2苯二酚肾上腺素虽然也没有口服活性，但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多α-激动剂，收缩血管，升高血压，用于抢救过敏性休克；β1-激动剂，兴奋心肌，治疗心脏骤停;β2-激动剂，支气管舒张，缓解哮喘

2．麻黄碱Ephedrine

是从几种麻黄属植物分离出来的天然产物;1887年从中国草药麻黄中分离并结晶出纯的麻黄碱，临床应用早于去甲肾上腺素和肾上腺素(-)麻黄碱*(-)伪~(+)麻黄碱(+)伪~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

化学结构：1.与肾上腺素相比，增加CH3，没有3,4-二羟基2.有2个手性C，4个异构体(-)麻黄碱*(-)伪~(+)麻黄碱(+)伪~

(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)

药理活性:1.手性,1R有活性，1R,2S活性较高;2.没有3,4-二羟基,口服,但活性低用途与肾上腺素相似：支气管舒张；血管升压；心脏兴奋剂；鼻充血治疗药(一．作用于α-受体或

α-、β-受体的激动剂)

二.中枢α2-受体激动剂

1.

可乐定（Clonidine）

它兴奋中枢突触后的α2-受体，使血管舒张，血压下降，产生降压作用可乐定的pKa为8.05，在生理pH时约82%解离。正电荷被3个氮所共有，由于2个邻位氯的位阻影响，两个环被迫处于非共平面状态。

2.甲基多巴（Methyldopa）

3-羟基-α-甲基-L-酪氨酸；(l-)

脱羧羟化

生物前体药物（Bioprecusor），它必须经代谢得α-甲基去甲肾上腺素；后者作用于中枢神经系统，产生α2-受体激动活性

三.β1-受体激动剂

多巴酚丁胺Dobutamine

多巴胺的衍生物;强心药;优于异丙肾上腺素,安全

四．β2-受体激动剂

1.

硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanolsulfate硫酸沙丁胺醇

SalbutamolHemisulfate

不易被硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲基转移酶破坏，故口服有效，作用持续时间较长;支气管平滑肌的

2-激动剂;防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛

2．奥西那林（Orciprenaline）

3’4’-二羟基化合物口服活性很低,因为它们迅速被COMT代谢;3’5’-二羟基化合物,能抵御COMT的代谢,有β2受体的选择性;

口服的支气管扩张剂

3.比托特罗Bitolterol

叔丁肾上腺素的前药,β2,治疗哮喘

酚羟基转变为4-甲基苯甲酸酯,口服;它增加了脂溶性，作用持续时间延长为8hr，是原药的2倍五.构效关系

(一)苯乙醇胺的基本结构

1.R1:-Hα受体

-CH3α,β受体

-CH(CH3)2，-C(CH3)3

β受体2.R2:-H，-CH3（手性碳,如麻黄缄）3.R3:a.3,4-二羟基是基本结构,易被氧化；

b.无羟基,活性低,较稳定；c.3-CH2OH,4-OH;3,5-二羟基(口服)d.酯化,前药(二)作用受体与活性α去甲肾上腺素升压,休克α/β肾上腺素同上;兴奋心脏;舒张支气管α2

可乐定;甲基多巴降压

β1

多巴酚丁胺强心药

β2

沙丁胺醇舒张支气管,哮喘(三)稳定性

1.自动氧化性

酚类药物，特别是多元酚类药物都有

较强的还原性；具儿茶酚胺类结构的肾上腺素能激动剂有两个邻位酚羟基，苯环上电子密度高，极易自动氧化而呈色酚类药物的还原性

因介质的不同而不同:

在碱性介质中，苯氧负离子使自动氧化加快；

在酸性介质中，还原性减弱去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素易生成红色色素，并可进一步聚合成

棕色多聚物。

2.

-碳原子的消旋化

去甲肾上腺素、肾上腺素的水溶液因发生消旋化而降低药效；加热或酸性（pH4）条件下，消旋速度更快

第三节肾上腺素能拮抗剂

AdrenergicAntagonists

一.与α-受体相关的药物(一)选择性

1-拮抗剂1960年代后期,选择性

1-拮抗剂——抗高血压药；它能选择性地阻断突触后膜

1-受体，松弛血管平滑肌

哌唑嗪Prazosin

第一个

1-受体拮抗剂

,降压药

母核为喹唑啉;4－氨基，6,7－二甲氧基;2-位与1-哌嗪的氮相连联；4-哌嗪的氮与羰基、呋喃的2-位相连

类似物:哌唑嗪;特拉唑嗪;

曲马唑嗪;美他唑嗪;多沙唑嗪

这个R基团的不同，使它们的药动学性质有很大的差异(二)影响储囊的药物

利舍平(Reserpine)——抗高血压药

利舍平使囊胞中神经递质去甲肾上腺素极度减少，肾上腺素能传递被抑制，导致血管扩张二．-拮抗剂

(一)-拮抗剂的发展1950年代，将异丙肾上腺素中2个-OH用2个-Cl取代，得二氯特诺（DCI）；这是一个-拮抗剂

丙萘洛尔Pronethalol

用碳桥替代DCI中3,4二氯得丙萘洛尔，1962年曾作为临床候选药物，因动物试验发现致癌，1963年即被撤消（二）第一个临床成功的-拮抗剂

普萘洛尔Propranolol

芳环和侧链之间插入氧亚甲基（OCH2），将侧链从萘环的

位移至

位普萘洛尔:

用于治疗各种心血管疾病

最初用于心绞痛;后来又作为抗心律失常药，在临床实践中，发现具

抗高血压活性。氧亚甲基（-OCH2-

）的重要性在芳环和侧链之间插入氧亚甲基（-OCH2-

），带来较高的-拮抗活性;从而导致了一系列-拮抗剂的发展（三）4-取代的-拮抗剂

普拉洛尔Practolol选择性抑制心脏的兴奋；这个发现导致新的认识：即-拮抗剂并不都是一样的通用规则：

4-取代药物是选择性-拮抗剂

一般-拮抗剂(Genaral

-antagonists)有

2-受体拮抗活性，引起哮喘等副作用；

选择性-拮抗剂(Selective

-antagonists)对心脏的

1受体有高选择性（四）-拮抗剂的结构特征

与选择性R=取代芳基R’=-CH(CH3)2;

4-

取代:有选择性

-C(CH3)3

2,3-取代:无选择性普萘洛尔

Propranolol

R=2,3-取代的苯基;R’=-CH(CH3)2;无选择性比索洛尔

Bisoprolol

R=4-取代的基团;