高血压药物联合治疗培训课件

高血压药物联合治疗血压水平的定义和分类

（WHO/ISH1999）分类收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）理想血压<120<80正常血压<130<85正常高值130

13985

891级高血压(轻度)140

1599099亚组：临界高血压140

14990

942级高血压(中度)160

179100

1093级高血压(重度)≥180≥110单纯收缩期高血压≥140<90亚组：临界收缩期高血压140

149<90注：当收缩压和舒张压分属不同分级时，以较高的级别作为分类标准3/19/20242高血压药物联合治疗高血压患者靶器官损害

左心室肥厚心电图，超声心动图，左心室造影蛋白尿和/或轻度血肌酐浓度升高血肌酐106～177mmol/L超声或X线证实有动脉粥样斑块颈动脉，髂动脉，股动脉，主动脉视网膜普遍性或灶性动脉狭窄3/19/20243高血压药物联合治疗高血压并存的临床情况脑血管疾病缺血性脑中风脑出血一过性脑缺血发作（TIA）心脏疾病心肌梗死心绞痛冠状动脉血管重建充血性心力衰竭肾脏疾病糖尿病肾病肾功能衰竭血肌酐

177mmol/L血管病变夹层动脉瘤症状性动脉疾病视网膜病变出血或渗出视乳头水肿3/19/20244高血压药物联合治疗心血管疾病的危险因素用于危险度分层的因素收缩压及舒张压水平（1～３级）男性，>55岁女性，>65岁吸烟总胆固醇>5.72mmol/L糖尿病早发心血管病家族史（男<55岁，女<65岁）对预后有不良影响的其他因素高密度脂蛋白胆固醇降低低密度脂蛋白胆固醇升高糖尿病微蛋白尿糖耐量受损肥胖血纤维蛋白原升高静息的生活方式高危社会经济人群高危族群高危地区3/19/20245高血压药物联合治疗高血压的危险度分层

血压 1级 2级 3级

I 无其它危险因素 低危 中危 高危II 1

2个危险因素 中危 中危 极高危III ≥3个危险因素 高危 高危 极高危 或靶器官损害或糖尿病IV 并存临床情况 极高危 极高危 极高危3/19/20246高血压药物联合治疗StokeandusualDBP(in5categoriesdefinedbybaselineDBP)7prospectiveobservationalstudies:843eventsRelativeRiskofStrokeBaselineDBPcategoryApproximatemeanusualDBP4.002.001.000.500.251234576849198105mmHgCoronaryHeartDiseaseandusualDBP(in5categoriesdefinedbybaselineDBP)9prospectiveobservationalstudies:4856eventsRelativeRiskofCHDBaselineDBPcategoryApproximatemeanusualDBP4.002.001.000.500.251234576849198105mmHgRelativerisksofstrokeandofcoronaryheartdisease,estimatedfromcombinedresults.3/19/20247高血压药物联合治疗FraminghamHeartStudy

-

RiskofCardiovascularEventsbyHypertensiveStatusinPatientsAged35-64Years;36-YearFollow-Up

RiskRatio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.74.0 3.0ExcessRisk 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.310.4 4.2CoronaryDiseaseStrokePeripheralArtery

DiseaseCardiacFailureBiennialAge-AdjustedRateper1000KannelWBJAMA1996;275(24):1571-1576.HypertensivePatientsAreatIncreasedRiskforCardiovascularEvents3/19/20248高血压药物联合治疗BloodPressureandtheRiskof

CoronaryHeartDiseaseandStrokeBaselineDiastolic

BloodPressure

(mmHg)Incidenceper1,000CHDStroke

6970-7980-8990-99100-10911051015203040253545Hunt,S.C.etal.,in:AtherosclerosisandCoronaryHeartDisease,p.209-353/19/20249高血压药物联合治疗血压与心血管危险荟萃分析7580859095舒张压(mmHg)EWPHE(n=840)SYST-EUR(n=4695)SYST-CHINA(n=2394)0.280.240.200.160.120.080.04120 140 160 180 200 220 240收缩压(mmHg)2年达到终点的危险性ArchInternMed2000;160:10853/19/202410高血压药物联合治疗与收缩压相关危险性:MRFITAdaptedfromNeatonJDetal.ArchInternMed.1992;152:56-64.收缩压和舒张压与冠心病死亡率的关系舒张压

(mmHg)收缩压

(mmHg)CHD死亡率100+90–9980–8975–7970–74<70<120120–139140–159160+48.320.610.311.88.88.59.223.816.913.912.812.611.831.025.524.625.325.224.937.434.743.838.180.63/19/202411高血压药物联合治疗随收缩压升高,冠心病危险性增加AdaptedfromNeatonJDetal.ArchInternMed.1992;152:56-64.年龄校正后的每10,000病人年冠心病死亡率908070605040302010090 110 130 150 170 190 210收缩压(mmHg)MRFIT中根据男性收缩压水平年龄校正后的每10,000病人年冠心病死亡率3/19/202412高血压药物联合治疗单纯收缩压升高使

心血管和肾脏疾病的危险性增加疾病相对危险性肾功能衰竭(ESRD)

2.8脑卒中

2.7心力衰竭

1.5外周血管疾病

1.8心肌梗死*=1.6冠心病

1.5ESRD=终末期肾脏疾病;SBP

165mmHg.*男性.AdaptedfromKannelWB.AmJHypertens.2000;13:3S-10S;PerryHMJretal.Hypertension.1995;25(part1):587-594;KlagMJetal.NEnglJMed.1996;334:13-18;NielsenWBetal.UgeskrLaeger.1996;158:3779-3783;NeatonJDetal.ArchInternMed.1992;152:56-64.3/19/202413高血压药物联合治疗高血压治疗原则改善生活方式长期甚至终身治疗选用有效而无明显副作用的药物保护靶器官纠正或控制心血管疾病危险因素治疗相关临床问题3/19/202414高血压药物联合治疗抗高血压药物治疗重要性将血压降至正常靶目标水平保护重要器官预防心脑血管事件的发生及死亡3/19/202415高血压药物联合治疗抗高血压药物使用原则从低剂量开始个体化治疗方案合理联合用药注意保护靶器官注意药物相互作用选用长效剂剂每天服药一次作用持续24小时血压控制平稳病人依从性好降低费用3/19/202416高血压药物联合治疗3/19/202417高血压药物联合治疗抗高血压药物利尿剂β受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）钙拮抗剂（CCB）α受体阻滞剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）3/19/202418高血压药物联合治疗利尿剂适应症：心力衰竭，老年患者，收缩期高血压可能适应症：糖尿病禁忌症：痛风可能禁忌症：血脂异常，性功能旺盛的男性主要副作用：低钾，低钠，低氯，低镁，低钙，升高血胆固醇，血糖耐量降低，升高血尿酸螺内酯：男性乳房发育，高钾3/19/202419高血压药物联合治疗利尿剂常用药物：氢氯噻嗪（HCT）（6.25）12.5～25mgqd螺内酯，安体舒通（spironolactone,antisterone）20mgqd吲哒帕胺（indapamide）（1.25）1.5～2.5mgqd3/19/202420高血压药物联合治疗β阻滞剂适应症：心绞痛，心肌梗塞后，快速性心律失常可能适应症：心力衰竭，妊娠，糖尿病禁忌症：哮喘，慢性阻塞性肺部疾病，第Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞，显著的窦性心动过缓可能禁忌症：血脂异常，周围血管疾病，运动员或体力充沛的患者3/19/202421高血压药物联合治疗β阻滞剂主要副作用：升高血甘油三脂，降低HDL-C，降低胰岛素敏感性常用药物β1受体阻滞剂美托洛尔（metoprolol）25～100㎎qd～bid比索洛尔（bisoprolol）2.5～5㎎qd阿替洛尔（atenolol）12.5～50㎎qd～bid3/19/202422高血压药物联合治疗血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）适应症：心力衰竭，左心室功能异常，心肌梗塞后，糖尿病肾病禁忌症：妊娠，高钾血症可能禁忌症：双侧肾动脉狭窄主要副作用：咳嗽，味觉异常，皮疹，血管性水肿3/19/202423高血压药物联合治疗血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）常用药物卡托普利（captopril）12.5～25mgbid～tid依那普利（enalapril）2.5～10mgqd～bid培哚普利（perindopril）2～4mgqd苯那普利（benazepril）2.5～20mgqd西拉普利（cilazapril）2.5～5mgqd福辛普利（fosinopril）5～10mgqd赖诺普利（lisinopril）2.5～20mgqd雷米普利（ramipril）5～20mgqd3/19/202424高血压药物联合治疗钙拮抗剂（CCB）适应症：心绞痛，老年患者，收缩期高血压可能适应症：周围血管疾病禁忌症：心脏传导阻滞（维拉帕米、地尔硫卓）可能禁忌症：充血性心力衰竭（维拉帕米、地尔硫卓）主要副作用：水肿,头胀,头痛,面红,心悸3/19/202425高血压药物联合治疗钙拮抗剂（CCB）常用药物二氢吡啶类硝苯地平（nifedipine）10～20mgtid硝苯地平缓释剂、控释剂：20mgbid30mgqd非洛地平（felodipine）2.5～5mgqd氨氯地平（amlodipine）5～10mgqd拉西地平（lacidipine）2～6mgqd3/19/202426高血压药物联合治疗钙拮抗剂（CCB）常用药物非二氢吡啶类苯烷胺类维拉帕米（verapamil）缓释剂120～240mgqd硫苯卓类地尔硫卓（diltiazem）缓释剂200mgqd3/19/202427高血压药物联合治疗钙拮抗剂

临床应用高血压，心绞痛，心律失常面临争议：二氢吡啶类不良事件↑:急性心肌梗死，心脏性猝死3/19/202428高血压药物联合治疗钙拮抗剂的争论

1995年Furberg，Pahor，Psaty等分别进行荟萃分析,对钙拮抗剂的安全性提出疑问,认为钙拮抗剂,尤其短作用钙拮抗剂,会增加冠心病发病甚至死亡的危险，增加肿瘤的危险，增加出血的危险。3/19/202429高血压药物联合治疗短效硝苯地平的不良作用快速吸收、起效、清除，血压快速下降，回升压力感受器使交感系统及肾素血管紧张素活化，导致心动过速，外周血管收缩，血管紧张素-II及醛固酮增加。急性血管扩张还导致头痛、面红，有关因素的长期作用可钝化CCBs效益根据时间心血管病学，短效硝苯地平还不利防止凌晨的心血管病发病高峰。

3/19/202430高血压药物联合治疗改善钙拮抗剂不良作用途径改变剂型(如缓释片，控释片)，使药物与原成份药在药代动力学、疗效及副作用方面发生了根本的改变。长半衰期药物(如氨氯地平)长细胞膜作用药（如拉西地平、乐卡地平）联合用药，现在推荐CCB加用β阻滞剂，或加用ACEI类，联合用药可使两类药物治疗作用发生迭加，部分抵消不良作用，减轻反调节。3/19/202431高血压药物联合治疗钙拮抗剂治疗高血压的随机临床试验

研究药物例数随访时间结果STONE(1996)硝苯地平1,63230月降低中风,心血管事件及死亡率Syst-China(1987) 尼群地平2,37948月降低中风,心血管事件CNIT(1986)硝苯地平68358月降低中风,心血管事件Syst-Eur(1997) 尼群地平6956年降低中风,心血管事件及冠心病HOT(1998) 非洛地平19,1932.5年降低中风,心血管事件及死亡率INSIGHT(2000) 硝苯地平®6,3214年降低中风,心血管事件及死亡率STOP-2（1999）非洛地平6,6144年降低中风,心血管事件Nordil（2000）硫氮卓酮10,8815年心血管事件和总死亡与利尿药、β阻滞剂相似3/19/202432高血压药物联合治疗中国钙拮抗剂的大规模临床试验

试验药物例数随访结果STONE硝苯地平1632>30月 中风↓57%,总心脏事件↓41%CNIT硝苯地平68358月 中风↓50%,总心脏事件↓44%Syst-China尼群地平236748月 中风↓38%,总心脏事件↓37%合计4694例3/19/202433高血压药物联合治疗氨氯地平：临床试验PRAISE：氨氯地平安全用于合并重度心力衰竭患者PREVENT：氨氯地平显著延缓颈动脉粥样硬化；显著减少冠心病患者心血管事件及操作总和；显著减少住院费用CAPARES：氨氯地平显著减少PTCA后患者再次PTCA的发生率及心血管事件总和3/19/202434高血压药物联合治疗PREVENT：氨氯地平对B超测定的颈动脉内膜－中层厚度（IMT）的作用0.050.040.030.020.010.00-0.01P=0.0070122436内膜中层厚度变化(mm)Circulation,1999安慰剂氨氯地平时间（月）3/19/202435高血压药物联合治疗PREVENT:因不稳定心绞痛住院

及主要血管操作

随访月数所有血管重建术安慰剂氨氯地平43%P=0.00130.025.020.015.010.05.00.0061218243036累计事件/

操作发生率(%)随访月数记录的不稳定心绞痛/充血性心力衰竭安慰剂(n=408)氨氯地平(n=417)35%P=0.0130.025.020.015.010.05.00.0061218243036Pittetal.Circulation.2000.3/19/202436高血压药物联合治疗PREVENT：所有主要事件

及操作的发生率累计的事件/操作发生率(%)随访月数氨氯地平

(n=417)31%P=0.0130.025.020.015.010.05.00.0061218243036安慰剂(n=408)Pittetal.Circulation.2000.3/19/202437高血压药物联合治疗PRAISE：前瞻性随机氨氯地平

存活评估PackerM.etal,NEnglJMed,1996,335:1107-1439%33%42%38%致命性与非致死性事件的总和死亡率氨氯地平安慰剂P=0.07P=0.31目的：评价氨氯地平长期治疗重度慢性充血性心力衰竭对发病率和死亡率的影响结果：氨氯地平对死亡率以及心血管事件的发生率均无不良影响3/19/202438高血压药物联合治疗ALAAE：冠状动脉内膜-中层厚度降低治疗14周治疗26周治疗50周P=0.044与基线相比*P<0.05，**P<0.001

与基线相比的平均变化(um)*******3/19/202439高血压药物联合治疗INSIGHT：硝苯地平控释剂阻断颈动脉内膜中层(IMT)增厚-0.002000.00200.00400.00600.0080

0.0077

-0.0007

Progression－增厚Regression－逆转P=0.003利尿剂联合用药硝苯地平IMT增厚速率（毫米/年）AlainSimon,etal.Circulation.2001;103:2949-29543/19/202440高血压药物联合治疗INSIGHT：硝苯地平控释剂显著延缓颈动脉狭窄≥1年≥2年≥3年≥4年0P<0.05-0.100-0.200-0.300利尿剂联合用药硝苯地平颈动脉狭窄程度(毫米)AlainSimon,etal.Circulation.2001;103:2949-29543/19/202441高血压药物联合治疗硝苯地平控释剂保护高血压的肾脏功能*两次测量结果，肾小球滤过率与基线值相比降低均超过25%1.84.6p<0.0001543210硝苯地平控释剂®利尿剂联合用药肾功能损害发生率(%)INSIGHT试验3/19/202442高血压药物联合治疗ELSA：临床血压和心率的平均值收缩压舒张压

脉压mmHg心率170BaselineYear1Year2Year3Year4165160155150145140135130125mmHg70BaselineYear1Year2Year3Year465605550bpmBaselineYear1Year2Year3Year4mmHg105BaselineYear1Year2Year3Year41009590858075治疗阿替洛尔拉西地平80757065603/19/202443高血压药物联合治疗事件类型

致死性心梗非致死性心梗所有心梗致死性中风非致死性中风所有中风其他心血管死亡所有主要心血管事件所有心血管死亡所有死亡n/1000pt

years

0.833.864.680.833.313.860.559.092.204.68n

3141731214233817n/1000ptyears

0.554.424.970.28

2.212.490.287.461.103.59n

2161818

9127413RR(95%CI)

1.04(0.54-2.01)0.63(0.27-1.45)0.80(0.49-1.33)0.49(0.15-1.63)0.75(0.37-1.54)阿替洛尔拉西地平ELSA：安全性分析3/19/202444高血压药物联合治疗研究ELSABCAPSPREVENTSECUREVHASINSIGHT7studies病人

HTVDCHDVDHTHTVD治疗

阿替洛尔拉西地平安慰剂美托洛尔安慰剂氨氯地平安慰剂雷米普利双氢克脲噻维拉帕米Co-Amilozide硝苯地平-GITS安慰剂他汀类IMT变化(mm/year)

0.0146

0.00570.0410.0290.011-0.00420.02170.0137-0.001-0.0110.0077-0.0004疗效(mm/year)

-0.0089-0.0120-0.0152-0.0080-0.0100-0.0081-0.02ELSA与其他研究结果的比较3/19/202445高血压药物联合治疗α1受体阻滞剂适应症：前列腺肥大可能适应症：糖耐量异常，血脂异常可能禁忌症：直立性低血压主要副作用：低血压，极易产生耐药性常用药物哌唑嗪（prazosin）首剂0.5mg，以后1～5mgtid多沙唑嗪（doxazosin）1～4mgqd乌拉地尔（urapidil）30～60mgbid3/19/202446高血压药物联合治疗血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）适应症：ACEI引起咳嗽可能适应症：心力衰竭禁忌症：妊娠，高钾血症，双侧肾动脉狭窄常用药物氯沙坦（losartan）50～100mgqd缬沙坦（valsartan）80～160mgqd依贝沙坦（irbesartan）150～300mgqd替米沙坦（telmisartan)40～80mgqd3/19/202447高血压药物联合治疗3/19/202448高血压药物联合治疗3/19/202449高血压药物联合治疗LosartanAtenololRRpRRp(n=4605)(n=4588)(%)(%)Primarycomposite**508588-130.021-150.009CVmortality204234-110.206-130.136Stroke232309-250.001-260.0006MI198188+70.491+50.628Totalmortality383431-100.128-120.077New-onsetDM***241319-250.001-250.001LIFE:PrimaryandSecondaryOutcomes*FordegreeofLVHandFraminghamriskscoreatrandomization**CVmortality,strokeandMI;patientswithafirstprimaryevent***Amongpatientswithoutdiabetesatrandomization(losartann=4019;atenolol,n=3979)Dahl鰂BetalLancet2002;359:995-1003.UnadjustedAdjusted*3/19/202450高血压药物联合治疗LIFE:ChangefromBaselineinLVHRegression-18-16-14-12-10-8-6-4-20CornellProductSokolow-LyonMeanchangefrombaseline(%)LosartanAtenololp<0.0001Dahl鰂BetalLancet2002;359:995-1003.10.2%9.0%15.3%4.4%p<0.00013/19/202451高血压药物联合治疗

New-OnsetDiabetesIntention-to-TreatLosartanAtenololAtenolol(N=3979)Losartan(N=4019)StudyMonth06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10AdjustedRiskReduction 25%,p<0.001UnadjustedRiskReduction 25%,p<0.001B.DahlöfattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.EndpointRateLIFE3/19/202452高血压药物联合治疗抗高血压药物：选择原则心肌梗死：β阻滞剂，ACEI，ARB？心绞痛：β阻滞剂，钙拮抗剂心力衰竭：ACEI，利尿剂，ARB？老年单纯收缩期高血压：利尿剂，钙拮抗剂（二氢吡啶类）3/19/202453高血压药物联合治疗抗高血压药物：选择原则房性快速性心律失常：β阻滞剂，钙拮抗剂（非二氢吡啶类）左心室肥厚：ACEI，钙拮抗剂，β阻滞剂，ARB血脂异常：α1阻滞剂胰岛素抵抗：ACEI，α1阻滞剂，ARB？糖尿病与蛋白尿：ACEI，钙拮抗剂，

ARB3/19/202454高血压药物联合治疗HOT：高血压的理想血压水平

HanssonL,etal.Lancet.1998

351:1755–1762.90mmHg(144/85)85mmHg(141/83)80mmHg(140/81)

138/83

理想血压Th