近红外光谱技术在制药工程中的应用探究

近红外光谱技术在制药工程中的应用探究李晓丽**李晓丽:电话E-mail:xiaolili@生物系统工程与食品科学学院【摘要】本文对近红外光谱技术在制药过程分析中的应用进展进行综述。近红外光谱技术是在中药制药过程中采用的一种新型的快速的、无损的监测分析方法。近红外光谱技术在粉末混合、干燥、制粒、结晶、包衣、发酵、中药预处理及药物合成等过程控制中均有应用，为药品生产过程控制品质控制提供参考。总之，目前的研究和应用现状表明近红外光谱技术在制药过程分析中应用前景广阔。【关键词】制药过程；近红外光谱技术；分析；过程控制；化学计量学1近红外光谱技术近红外光是指可见光谱区到中红外光谱区之间的电磁波，波长范围为780-2526nm，它是由Heshel在1800年所观察到的人们发现的第一个非可见光谱区域。20世纪80年代，随着计算机科学和光纤技术的飞速发展，近红外光谱(NIRS)技术也开始得到发展。尤其是近十几年近红外光谱技术成为发展最快、最引人注目的光谱分析技术，在分析化学领域被誉为巨人，它的出现可以说是分析技术新的革命。它操作简便，分析迅速，实时反映被测对象状态；不破坏样品，不需对样品作任何预处理直接进行测定，适合现场和在线检测；不消耗化学试剂，不会对环境造成污染，近红外光子能量低，不会对实验者造成伤害，属于绿色分析技术，已在农业、烟草、食品、石油化工等行业中得到了较为广泛的应用。在制药行业，由于近红外光谱与经典的中红外光谱具有相似的信息来源，主要包含分子中C—H、N—H、0—H等含氢化学键的倍频和合频吸收信息，非常适合于药品等有机组成物质的质量分析和控制。在药物的定性鉴别、定量分析及质量控制等方面显示了很大的作用。药品质量与生产过程中的每个环节密切相关。制药过程关键工艺的监测、控制对于保证药品质量至关重要。近红外光谱分析技术在药物的在线检测方面显示了巨大的优势。笔者介绍近红外光谱在线分析技术的特点及其在制药过程分析中的应用。1.1近红外在线检测技术近红外在线检测技术NIRS是采用近红外的方法直接分析液体、固体粉末、半固体、胶状等多种物态样品，使实验室和工厂的产品分析实现在线化，在几秒钟得到待测参数，与反馈控制技术连用则实现生产过程的在线控制技术。它克服了传统离线分析技术样品预处理复杂以及分析结果滞后的缺陷。1．2近红外在线检测技术的特点1．2．1分析时间短，效率高传统的分析方法一般1次只能测定1种成分或1个参数，是不连续的。NIRs可以连续测定多个成分和多个参数，缩短了分析时间。1．2．2节约成本NIRS可以使用低成本的光纤，1台近红外光谱仪主机可以连接多条光纤，同时在线测定生产线上多个质量控制点的样品，节约分析成本。1．2．3绿色分析技术NIRs不消耗化学试剂，不破坏分析样品，不产生污染。2近红外光谱技术的应用2．1在化学制药过程中的应用2．1．1原料质量的分析Vna等在1995年首先建立起各种原料的标准指纹近红外光谱库，针对不同来源在化学、物理性状等方面具有微小差异的原料进行判别：ulmschneide等运用近红外光谱技术直接识别了装在密闭玻璃瓶里的9种药物的中间体，建立了判别分析的可转移光谱库；Blnac等提出了建立使用近红外光谱进行药物原料识别的步骤及策略，并采用相关系数作为判别准则，在库中化合物的数目根据需要可进行扩增。2．1．2在线监测的反应过程Cofey等使用近红外光谱技术在线监测了药物合成过程中的一个反应步骤，运用PLSR建立产物和副产物的HPLC峰面积与近红外光谱之间的校正模型，在线测量出反应物的浓度，精确地指出了其反应终点。Blnaoc等用配制的样品建立起醋化反应过程的近红外光谱校正模型，再用已建的模型在线监测进行一系列不同的初始反应物浓度及其反应温度下的酷化反应过程。当反应温度高于校正集样品光谱的采集温度时，得出模型与气相色谱分析一致的分析结果。最后利用模型的测量结果计算出了反应常数。若在反应体系中发现有大量的固体颗粒，则颗粒会影响近红外光谱。2．2．5结晶过程控制湿法制粒在干燥阶段，主成分或辅料的晶型会发生变化。甘氨酸多晶型变化包括晶体中氢键的重要变化。Li等人已经在湿法制粒过程中采用近红外光谱技术定量测定甘氨酸的多晶型变化。McArd1e等人采集结晶过程不同阶段的近红外图谱在线监测结晶过程，表明近红外光谱法测定结晶过程是可行的。3化学计量学方法与近红外模型的建立化学计量学方法是NIRS必不可少的组成部分，用于光谱信号的处理和定性定量分析模型的建立。定量校正模型的建立是其核心技术之一，分为线性校正方法和非线性校正方法。常用的线性校正方法为多元线性回归法(MultipleLinearRegression，MLR)、主成分回归法(PrincipalComponentRegression，PCR)和偏最小二乘法(PartialLeastSqrares，PLS)等；非线性校正方法有局部权重回归(LocallyweightedRegression，LWR)、人工神经网络(ArtificialNeuralNetworks，ANN)、拓扑方法(Topology，TP)和支持向量机方法(SupportVectorMachines，SVM)等。近年来出现了一些新算法和模型建立策略，如基于核函数的非线性校正方法、集成(或共识)的建模策略、多维分辨与校正方法以及二维相关谱等。化学计量学软件则负责建立化学计量学模型，将光谱与组成(性质)数据关联起来，一般化学计量学软件具备光谱数据预处理、校正模型的建立与未知样品的预测等几部分功能。4问题与展望目前，NIRS在药物分析领域还存在一定的弱点。其一，它是一种间接的相对分析技术，通过收集大量具有代表性的标准样品，应用化学分析测出必要的数据，再通过计算机建立数学模型，预测未知样品的结果；而模型的建立需耗用大量的人力、物力和财力。其二，由于NIRS谱区为分子倍频与合频的振动光谱，信号弱，谱峰重叠严重，目前还仅能用于常