环孢素与他克莫司对比

环孢素与他克莫司的区别药学部临床药学2020/12/131第一页，共41页。内容提要药理学药代动力学不良反应（肾毒性）血药浓度监测2020/12/132第二页，共41页。药理作用

2020/12/133第三页，共41页。环孢素A

（cyclosporinA，CsA）他克莫司/FK506

（tacrolimus）环孢菌素是从土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。2020/12/134第四页，共41页。环孢素作用机制环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免疫反应的诱导期，即抗原识别和克隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。抗原提呈细胞T辅助细胞CD4供体HLAIL-1IL-2T辅助细胞CD4T辅助细胞CD8IL-2受体IL-2受体IL-4,5,6受体IL-4,5,6CD4CD8B细胞B细胞CD4CD8B细胞补体激活肾脏免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫IL-21)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-22)环孢素抑制细胞毒性T细胞增殖3)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-3172020/12/135第五页，共41页。他克莫司的免疫作用机制T细胞受体细胞外细胞内T细胞细胞核离子通道信号IL-2基因脱磷酸作用他克莫司免疫作用机制：FK506-FKBP12复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化T细胞核因子(NF-AT)活性，从而降低IL-2的转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用Lancet1997;349:330Drugs2003;63:1247-1297FK506能抑制B细胞（抑制IL-10、IL-8）2020/12/136第六页，共41页。

CsAFK免疫抑制作用：

抑制强度＋＋＋

IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋对CD4的作用＋＋＋＋＋＋对CD8的作用＋＋＋＋

对IL10的作用-＋＋对TGF

的作用:

提高TGF

＋-

抑制TGF

受体-＋2020/12/137第七页，共41页。IL-10免疫增强作用*活化IL-2非依赖性T细胞的活性;*提高B细胞的功能,使抗体产生增加;*增加CD8+

T细胞和NK细胞的活性。2020/12/138第八页，共41页。IL-10在急性排异反应中的作用*急性排异肾组织中IL-10表达增加。*给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应，而用IL-10抗体则能明显延长移植物的存活时间。2020/12/139第九页，共41页。IL-10在狼疮性肾炎中的作用*SLE患者外周血IL-10分泌细胞数明显较正常人多;*SLE活动时，血清中IL-10水平明显增高;*动物实验发现给予外源性IL-10能诱发SLE;*NZB/W小鼠给予抗IL-10抗体能预防SLE的发生。2020/12/1310第十页，共41页。TGF-β在肾脏纤维化中的作用*TGF-β增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。

基底膜成分（Ⅳ型胶原、硫酸肝素）间质基质成分（ⅠⅢ型胶原、纤连蛋白）*TGF-β促进ECM积聚通过激活基质降解抑制酶(TIMPs、PAI)抑制基质降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-β抑制上皮细胞、内皮细胞生长。对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，TGF-β具有双重作用，高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。*TGF-β诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量ECM的肌成纤维细胞。2020/12/1311第十一页，共41页。他克莫斯vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。*CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。2020/12/1312第十二页，共41页。循证医学证据2020/12/1313第十三页，共41页。他克莫司/MTX抗II-IVGvHD优于CsA/MTX2020/12/1314第十四页，共41页。纳入研究的质量等级均较高2020/12/1315第十五页，共41页。药物代谢动力学

2020/12/1316第十六页，共41页。药代动力学—吸收脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会影响其吸收；用药1-3小时血药浓度达峰值。生物利用度：儿童7-55%；成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%服用方法：宜空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收。他克莫司脂溶性，其口服生物利用度约为30％，可随治疗时间的延长和药物剂量的增加而增加。口服后达峰时间约为2.5h。由于环孢素对胃部有刺激，不宜空腹服用，最好饭后吃。CsA2020/12/1317第十七页，共41页。CsA他克莫司分布在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞；在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1;在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）;低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高2020/12/1318第十八页，共41页。环孢素在血液中的分布红细胞41%-58%%粒细胞5-12%29.7%-42.3%血浆中与脂蛋白结合淋巴细胞4-9%血浆中游离的环孢素3.3-4.7%2020/12/1319第十九页，共41页。他克莫司在血液中的分布红细胞85~95%白细胞血浆蛋白HDLLDLVLDL及游离他克莫司各占0.14%2020/12/1320第二十页，共41页。分布对他克莫司不良反应的影响他克莫司

常见(≥1/100；＜1/10)

不良反应血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常；

神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调。2020/12/1321第二十一页，共41页。检测指标异常对血药浓度的影响2020/12/1322第二十二页，共41页。

代谢主要为肝脏（细胞色素P450-3A），部分在肠壁。消除半衰期为10～27小时左右他克莫司主要在肝脏，部分在肠壁，主要代谢酶CYP3A4。半衰期个体差异大：健康者全血平均半衰期23-46h。成人及儿童肝移植患者：11.7和12.4h；成人肾移植患者：15.6hCsA肝功能不全者需调整剂量。2020/12/1323第二十三页，共41页。排泄环孢素他克莫司

药物过量时，透析不能清除!!!2020/12/1324第二十四页，共41页。不良反应

2020/12/1325第二十五页，共41页。CsA与FK506的异同

CsAFK

多毛、齿龈增生＋＋＋＋高血压＋＋＋＋高胆固醇血症＋＋＋＋肾毒性＋＋高血糖＋＋神经系统＋＋2020/12/1326第二十六页，共41页。肾毒性无明显差异2020/12/1327第二十七页，共41页。2020/12/1328第二十八页，共41页。两者肾毒性发生机制血管损伤（内皮细胞损伤）——血栓性微血管病血管收缩（入球小动脉收缩为主）

系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，GFR下降慢性肾间质纤维化与CsA增加TGF-β表达有关。

2020/12/1329第二十九页，共41页。急性肾毒性定义肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性原因强效收缩入球小动脉激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(RAS）临床特征开始治疗后早起出现一过性血清肌酐升高高血压减低剂量或停药后迅速恢复正常由下列因素介导内皮素活性增强血管紧张素II水平升高内皮合成、分泌NO的减少TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S2020/12/1330第三十页，共41页。慢性肾毒性血流动力学改变导致结构改变非剂量依赖性不可逆可以导致肾功能异常和ESRF由下列细胞因子介导转化生长因子(TGF-ß)血小板生长因子(PDGF)成纤维细胞生长因子(FGF)肿瘤坏死因子α(TNF-α)TransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):135S-138STransplantationProceedings2004;36(Suppl2S):220S-223S2020/12/1331第三十一页，共41页。减轻肾毒性的各种药物（1）

钙拮抗剂（CA）：通过扩张入球小动脉，减低肾血管阻力，提高肾血流，增加肾有效滤过压，使GFR升高。具有防护CsA-NT的CA有三类：（1）二氢吡啶类，包括硝苯地平、氨氯地平等。（2）苯烷胺类，异搏定。（3）苯硫氮卓类，地尔硫卓。二氢吡啶类不影响CsA血浓度，且抑制心肌收缩和传导等副作用小，为首选。2020/12/1332第三十二页，共41页。减轻肾毒性的各种药物（2）乙酮可可碱：一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，阻断cAMP转变为AMP，能改善血流流变学、降低血小板因子的活性，刺激血管内皮释放前列环素。

镁：镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂，有扩血管和维持细胞膜稳定的作用。使用CsA时患者常出现低镁血症，而低镁血症的程度与CsA-NT的发生和发展有显著的相关性。适当补镁对防治CsA-NT有一定意义。

2020/12/1333第三十三页，共41页。减轻肾毒性的各种药物（3）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）L-精氨酸（L-Arg）：是合成NO的基本原料，可明显加快NO的化学合成。抗氧化剂：如维生素E等心钠素（ANF）：ANF为一种强的利钠利尿因子，能扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，从而增加GFR。ANF还能抑制肾素-血管紧张素系统活性。2020/12/1334第三十四页，共41页。

按照肾功能监测结果调整剂量

（以肾功能异常时为例）肌酐水平较基础值升高>30%（两次检查，间隔一周）

减量25-50

%肌酐升高值≤30%继续治疗肌酐升高值＞30%，或者肌酐值大于200umol/L一个月内停药肌酐升高值≤15%重新考虑是否继续治疗2020/12/1335第三十五页，共41页。血药浓度监测及剂量调整2020/12/1336第三十六页，共41页。环孢素血药浓度监测谷浓度峰浓度谷浓度峰浓度C0与移植排斥和药物中毒相关性较差，不能有效减少发生药物中毒的可能性提高药物疗效，降低毒性反应和不良反应有重要的临床意义。C2与AUC相关性高于C0，在预测、判断是否发生排斥反应、尤其是有无肝肾毒性的发生明显优于C0

100μg/L--400μg/L600μg/L--1000μg/L2020/12/1337第三十七页，共41页。他克莫司治疗不同疾病

血药浓度不同疾病名称起始剂量(mg/kg/D)目标浓度(ng/ml)移植75~300≤20肾小球疾病＊50~80/1002.16~4.2类风湿性关节炎＊＊＊1.5~3mg/D炎性肠病＊＊>10重症肌无力1007~8*Pharmacology2013;91:259-266***ScandJRheumatol.2010;39(4):271-8**JGastroenterol.2008;43(10):774-92020/12/1338第三十八页，共41页。不同的血药浓度会出现不同的不良反应IndianJGastroenterol.2014;33(3):219-25受累系统血药浓度ng/mL常见的临床表现总的不良反应发生的血药浓度：7~7.9ng/mL神经系统5~8震颤，头痛，感觉异常，失眠心血管系统高血压消化系统恶心，腹泻泌尿系统8~11肾功能受损（血肌酐升高）内分泌系统无相关性糖尿病血液系统相关＊贫血，白细胞减少症和血小板减少症水电解质平衡高钾血症脂质代谢相关＊＊高胆固醇血症、高甘油三酯血症＊AnnTransplant.2014;19:494-8＊＊DigDisSci.2012;57(1):204-92020/12/1339第三十九页，共41页。参考文献MartindaleTheCompleteDrugReference36theditionAmericanJournalofTransplantation2015;XX:1–13Pharmacology2013;91:259-266IndianJGastroenterol.2014;33(3):219-25AnnTransplant.2014;19:494-8王超，肾移植后环孢素A浓度监测及其影响因素[J].中国组织工程研究，2012,16（18