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文档简介

p53在DNA损伤反应中的研究进展一、本文概述DNA损伤反应是细胞应对内外环境压力,尤其是DNA损伤的重要机制。在这个过程中,p53蛋白发挥着至关重要的作用。作为一种关键的转录因子,p53在DNA损伤反应中的功能涉及细胞周期调控、细胞凋亡、DNA修复等多个方面。近年来,随着研究的深入,我们对p53在DNA损伤反应中的功能和机制有了更为深刻的理解。本文将对p53在DNA损伤反应中的研究进展进行综述,重点关注p53的功能、调控机制以及与其他分子的相互作用,以期为后续研究提供借鉴和参考。在文章的后续部分,我们将首先回顾p53的基本结构和功能,然后深入探讨p53在DNA损伤反应中的具体作用,包括其如何感知DNA损伤、如何启动下游信号通路、以及如何通过调控细胞周期、细胞凋亡和DNA修复等过程来维护细胞的稳态。我们还将对p53与其他关键分子的相互作用进行介绍,以揭示p53在DNA损伤反应中的复杂网络。我们将总结当前研究的挑战和前景,展望p53在DNA损伤反应中的未来研究方向。二、p53与DNA损伤反应的关系p53蛋白是一种重要的肿瘤抑制因子,其在细胞周期调控、细胞凋亡、DNA修复等过程中发挥着关键作用。近年来,p53在DNA损伤反应中的研究进展迅速,为我们深入了解其在细胞生物学中的作用提供了新的视角。p53作为一种转录因子,在DNA损伤后能迅速被激活,诱导一系列下游基因的表达。这些基因大多与DNA修复、细胞周期停滞和细胞凋亡等DNA损伤反应相关。例如,p53可以激活p21基因的表达,导致细胞周期停滞在G1期或S期,为DNA修复提供时间窗口。同时,p53也能上调Bax、PUMA等凋亡相关基因的表达,促进受损细胞的凋亡,从而防止潜在肿瘤的发生。p53在DNA损伤反应中的功能还与其与其他蛋白的相互作用密切相关。例如,p53可以与ATM(共济失调毛细血管扩张症突变基因)和ATR(共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白)等激酶相互作用,共同参与DNA双链断裂的修复过程。p53还能与Mdm2等蛋白相互作用,调节其自身的稳定性和活性,从而影响DNA损伤反应的进程。值得注意的是,p53在DNA损伤反应中的作用并非一成不变。在不同的细胞类型、不同的DNA损伤类型以及不同的生理和病理条件下,p53的功能和机制可能有所不同。因此,未来对p53在DNA损伤反应中的研究需要更加深入和全面,以揭示其在不同情况下的具体作用和机制。p53在DNA损伤反应中发挥着重要的作用,其通过调控一系列下游基因的表达和与其他蛋白的相互作用,参与DNA修复、细胞周期停滞和细胞凋亡等过程。这些研究不仅有助于我们深入了解p53的生物学功能,也为肿瘤治疗提供了新的思路和方法。三、p53在DNA损伤反应中的研究进展p53作为一种关键的肿瘤抑制蛋白,在DNA损伤反应中发挥着核心作用。近年来,随着研究的深入,p53在DNA损伤修复、细胞周期调控以及凋亡等过程中的作用机制逐渐被揭示。在DNA损伤修复方面,p53可以激活多种DNA修复基因,包括同源重组修复、非同源末端连接修复、碱基切除修复等。当DNA受到损伤时,p53能够快速响应并启动修复程序,以防止基因突变的发生。同时,p53还能通过抑制某些基因的表达,如抑癌基因p21,从而抑制细胞的增殖,为DNA修复提供足够的时间。在细胞周期调控方面,p53通过调控关键细胞周期蛋白和细胞周期依赖性激酶的表达,影响细胞的增殖和分化。当DNA受到损伤时,p53能够激活p21等基因的表达,抑制细胞周期蛋白的活性,使细胞停滞在G1/S期或G2/M期,从而为DNA修复提供时间窗口。这种细胞周期的停滞机制有助于防止受损DNA的复制和遗传,从而维护基因组的稳定性。在凋亡过程中,p53扮演着双刃剑的角色。一方面,p53可以通过激活凋亡相关基因的表达,如Bax、PUMA等,促进细胞凋亡的发生。另一方面,p53也能通过抑制某些抗凋亡基因的表达,如Bcl-Survivin等,从而增强细胞对凋亡的敏感性。这种凋亡调控机制有助于清除受损严重、无法修复的细胞,防止其发展为肿瘤细胞。除了上述作用外,近年来还发现p53在DNA损伤反应中还具有其他重要的功能。例如,p53可以通过调控自噬过程来清除受损的细胞器和蛋白质,从而维护细胞的稳态。p53还能与其他信号通路相互作用,共同调控细胞的命运。p53在DNA损伤反应中发挥着关键的作用。通过深入研究p53的作用机制及其与其他分子之间的相互作用关系,有望为肿瘤治疗和预防提供新的思路和方法。四、未来研究方向在未来,对于p53在DNA损伤反应中的研究将朝着更深入、更全面的方向发展。我们需要更深入地理解p53的分子机制,包括它是如何感知DNA损伤的,又是如何启动修复机制的。这将涉及到p53与DNA修复蛋白之间的相互作用,以及这些相互作用在分子层面上的具体细节。我们需要研究p53在不同类型的细胞和组织中的功能差异。尽管p53在许多类型的细胞中都有表达,但它在不同细胞类型中的功能可能会有所不同。例如,在某些类型的细胞中,p53可能主要起到促进细胞凋亡的作用,而在其他类型的细胞中,它可能更多地参与DNA修复过程。因此,我们需要更深入地了解p53在不同细胞类型中的具体功能。我们还需要研究p53在疾病发生和发展中的作用。许多疾病,如癌症,都与p53的功能异常有关。因此,了解p53在这些疾病中的具体作用,以及如何通过调节p53的功能来治疗这些疾病,将是未来的一个重要研究方向。我们还需要开发新的技术和方法来研究p53。随着科学技术的不断发展,我们有可能开发出更先进、更精确的技术来研究p53。这些新技术将使我们能够更深入地了解p53的功能和机制,从而为未来的研究和治疗提供新的可能。p53在DNA损伤反应中的研究仍然充满了挑战和机遇。随着我们对p53的理解越来越深入,我们有望在未来找到新的方法来治疗与p53功能异常相关的疾病。五、结论P53蛋白作为一种关键的肿瘤抑制因子,在DNA损伤反应中发挥着至关重要的作用。随着研究的深入,我们对P53在DNA损伤反应中的复杂功能和机制有了更深入的理解。P53不仅直接参与DNA修复过程,还通过调控其他关键蛋白的表达来影响细胞周期、凋亡和自噬等过程,从而维护基因组的稳定性。近年来,对P53在DNA损伤反应中的研究取得了显著的进展。研究者们通过基因编辑技术、高通量测序等先进手段,揭示了P53在DNA损伤反应中的新功能和调控机制。同时,P53与其他信号通路的交互作用也成为研究的热点,这有助于我们更全面地理解P53在细胞生命活动中的角色。然而,尽管取得了诸多成果,我们仍面临着许多挑战。P53的功能多样性使其成为一个复杂的调控网络,我们需要更深入地理解这个网络的构成和运行机制。P53的突变和失活在许多肿瘤中都有发现,如何针对这些突变设计有效的治疗策略也是未来研究的重点。P53在DNA损伤反应中的研究是一个持续深入的领域。随着技术的进步和研究的深入,我们有信心在不久的将来揭示P53在DNA损伤反应中的全部奥秘,为肿瘤治疗和基因组稳定性维护提供新的思路和方法。参考资料:p53,这个被誉为“抑癌基因之王”,在过去的几十年中一直被科学家们所关注和研究。它是一种强大的转录因子,在细胞内起着至关重要的角色,从调控细胞周期到修复DNA损伤,它的功能涉及多个方面。然而,只有当我们理解了p53在DNA损伤反应中的机制和作用,才能真正把握它的全貌。DNA,作为细胞的遗传信息载体,对于细胞的生存和繁殖至关重要。然而,由于环境因素、遗传变异等原因,DNA有时会发生损伤。这些损伤可能会导致细胞功能异常,甚至可能导致细胞死亡或癌变。因此,细胞需要一种机制来检测和修复DNA损伤,而p53就是这种机制的关键组成部分。在正常状态下,p53的表达水平较低。然而,当DNA损伤发生时,p53的水平和活性会迅速上升。这种上升是通过多种途径实现的,包括但不限于MDM2-p53反馈环、CHK2-p53磷酸化等。这些途径确保了p53在DNA损伤时的快速和有效激活。p53的激活会导致其下游多种基因的转录增强,这些基因包括但不限于GADDMDM14-3-3σ等。这些基因各自在细胞修复、凋亡、细胞周期停滞等方面起着关键作用。例如,GADD45可以促进受损DNA的修复,而MDM2则可以抑制p53的活性。因此,p53的下游基因形成了一个复杂的网络,共同应对DNA损伤。然而,尽管我们对p53在DNA损伤反应中的一些机制有了深入的了解,但是还有许多问题需要进一步的研究。例如,我们还不完全清楚p53如何选择性地激活其下游基因,以及这种选择性的机制对细胞应对DNA损伤有何影响。虽然我们知道p53在许多癌症中发生突变和失活,但是对于这种突变和失活的具体机制以及它们如何影响癌症的发展和进展,我们仍然知之甚少。p53在DNA损伤反应中的研究已经取得了显著的进展,为我们理解细胞应对DNA损伤的机制提供了重要的视角。然而,还有许多问题需要进一步的研究和探索。我们期待着科学家们在未来能够更深入地理解p53的作用和机制,以便为癌症治疗等提供更多的线索和思路。p53蛋白,是一种重要的抑癌基因,编码一种393个氨基酸组成的53kD核内磷酸化蛋白。它被广泛认为是细胞生长周期中的负调节因子,与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能紧密相关。近年来,随着结构生物学的发展,人们对p53蛋白的结构和功能有了更深入的理解。从结构角度来看,p53蛋白是一种螺旋-转角-螺旋结构的蛋白质,其N端包含一个酸性激活域,C端则包含一个富含脯氨酸的区域。p53蛋白的主要功能区域位于其DNA结合结构域,该区域中的某些特定氨基酸残基与DNA的结合是p53蛋白发挥其转录因子功能的关键。野生型的p53蛋白(野生型p53)是一种极不稳定的蛋白质,其半衰期仅数分钟。然而,当发生突变时,p53的稳定性会显著增加,其半衰期也会延长。这种突变型p53(突变型p53)可以更容易地被免疫组化方法检测出来。在功能上,野生型p53在维持细胞稳态和防止癌症的发生中起着关键作用。它可以通过与特定的DNA序列结合,调控细胞周期的进程,修复受损的DNA,诱导细胞分化或诱导细胞凋亡。然而,当p53基因发生突变时,其功能会发生变化。突变型p53往往具有更强的稳定性,并且可能持续积累,导致细胞周期停滞、DNA修复失败、细胞分化异常以及细胞凋亡受阻,最终可能导致癌症的发生。p53基因的突变也被广泛认为与肿瘤的发生、发展有关。许多研究表明,p53基因的突变与肿瘤的转移、复发及不良预后密切相关。因此,对p53蛋白的结构和功能进行深入研究,不仅有助于我们理解其生物学作用,也有助于我们开发更有效的癌症治疗策略。p53蛋白的结构生物学研究进展为我们提供了更深入的理解其生物学作用和在癌症中扮演的角色。然而,仍有许多问题需要进一步研究,例如p53蛋白在癌症中的具体作用机制、如何通过药物或其他方式激活野生型p53等。对这些问题的研究将有助于我们更好地理解癌症的发生和发展机制,从而为癌症治疗提供新的思路和方法。p53基因,也被称为"细胞守护者",是我们体内的一种关键肿瘤抑制基因。其编码的P53蛋白在调控细胞生长、增殖和损伤修复中起到核心作用。当细胞的DNA受损时,P53蛋白会介入,使细胞停止于G1/S期,尝试修复损伤,若无法修复则促进细胞凋亡。这种机制有效地保护我们免受基因突变和癌症的威胁。然而,当TP53基因发生突变时,P53蛋白无法正常工作,导致细胞无限制地生长和增殖,最终形成肿瘤。几十年来,科学家们一直在努力理解和利用p53基因网络,以治疗各种癌症。尽管早期的研究主要集中在恢复p53的功能上,但这个领域仍然面临着许多挑战。事实上,恢复p53的功能在大多数情况下并不能有效地治疗癌症。这可能是因为p53作为一种核转录因子,其并不具有典型的药物靶点特征。因此,尽管科研人员已经尝试开发恢复p53功能的药物,但这些药物很少进入后期临床试验,至今美国和欧洲还没有批准基于p53的疗法。然而,这并不意味着我们无法利用p53基因网络来抗击癌症。近年来的研究已经开始转向利用p53基因网络的其他部分,例如其调控的其他基因和蛋白质,以及其在细胞信号转导中的作用。这些研究可能为我们提供新的治疗策略,例如通过调控p53基因网络的其它成分来增强抗癌效果,或者通过干扰p53基因网络来加速癌细胞的死亡。对p53基因网络的研究也有助于我们更好地理解癌症的发生和发展机制。通过对p53基因网络的研究,我们可以更深入地了解细胞生长、增殖和凋亡的调控机制,从而为抗癌治疗提供新的思路。对p53基因网络的研究是一项具有挑战性但同样充满希望的工作。尽管有许多困难需要克服,但随着科学技术的不断进步和对癌症机制的深入理解,我们有望在未来找到利用p53基因网络治疗癌症的新方法。在此过程中,对p53基因网络的研究也将进一步推动我们对生命科学的理解,为人类的健康做出更大的贡献。p53基因,人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为7KDa的蛋白质,但因蛋白条带出现在Marker所示53KDa处,命名为P53。因为蛋白中含有大量的脯氨酸,电泳速度被拖慢。p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。mdm2突变与P53突变不共存,p53是一个重要的抑癌基因,其野生型使癌细胞凋亡,从而防止癌变;还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。p53的突变型会提高癌变。p53是一种肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)。在所有恶性肿瘤中,50%以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质(protein)是一种转录因子(transcriptionalfactor),其控制着细胞周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这个蛋白决定。如果这个细胞受损,又不能得到修复,则p53蛋白将参与启动过程,使这个细胞在细胞凋亡(apoptosis)中死去。有p53缺陷的细胞没有这种控制,甚至在不利条件下继续分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样,p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。细胞中抑制癌变的基因“p53”会判断DNA变异的程度,如果变异较小,这种基因就促使细胞自我修复,若DNA变异较大,“p53”就诱导细胞凋亡。p53是重要的肿瘤抑制基因,自从该基因在1979年被首次报道以来,有关研究论文在Medline上可查到20000余篇。人们最初认为p53基因是一种癌基因,但随着近十年研究的深入,p53作为抑癌基因的功能逐渐被揭示出来。在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变,这是肿瘤中最常见的遗传学改变,说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。p53基因突变后,由于其空间构象发生改变,失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用,p53基因由抑癌基因转变为癌基因。p53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用,它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂,其中p53参与调控的基因已超过160种,因此,Levine等学者提出了p53基因网络的概念:他们认为不能孤立地观察各个基因的生物学功能,而应该将它们组合起来看待。p53蛋白主要分布于细胞核浆,能与DNA特异结合,其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。正常p53的生物功能好似“基因组卫士(guardianofthegenome)”,在G1期检查DNA损伤点,监视基因组的完整性。如有损伤,p53蛋白阻止DNA复制,以提供足够的时间使损伤DNA修复;如果修复失败,p53蛋白则引发细胞凋亡;如果p53基因发生了突变,则对细胞的增殖失去控制,导致细胞癌变。p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因,在短短的十多年里,人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原,癌基因到抑癌基因的三个认识转变,现已认识到,引起肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产物,是一种肿瘤促进因子,它可以消除正常p53的功能,而野生型P53基因是一种抑癌基因,它的失活对肿瘤形成起重要作用。p53蛋白还分布于线粒体、核仁等结构,并且与细胞骨架有相互作用关系。P53基因在人类、猴、鸡和鼠等动物中相继发现后,对其进行了基因定位,人类P53基因定位于17P13,鼠P53定位于11号染色体,并在14号染色体上发现无功能的假基因,进化程度迥异的动物中,P53有异常相似的基因结构,约20Kb长,都由11个外显子和10个内含子组成,第1个外显子不编码,外显子分别编码5个进化上高度保守的结构域,P53基因5个高度保守区即第13~117~171~236~270~286编码区。P53基因转录成5KbmRNA,编码393个氨基酸蛋白,分子量为7KD,P53基因的表达至少受转录及转录后二种水平的调控。在停止生长或非转化细胞中P53mRNA水平很低,但刺激胞液后mRNA显著增加。持续生长的细胞,其mRNA水平不随细胞周期而出现明显变化,但经诱导分化后mRNA水平降低,部分是转录后调控。P53基因的转录由PP2二个启动子控制。P1启动子位于第一外显子上游100~250bp,P2位于第一内含子内,在启动子中包含1个NF1蛋白结合位点和一个转录因子AP1相关蛋白的结合位点,对正常P53基因的转录,不仅需要二个启动子的平衡作用,而且P53基因内含子也起作用,如内含子中有正调控作用,其调控有组织特异性。P53基因位于人类17号染色体含11个外显子,其转录翻译编码的野生型P53蛋白由393个氨基酸残基组成,包含多个功能域。N-末端的转录激活结构域(activtiondomain,AD)AD1,AD2位于氨基酸1-50位,与通用转录因子TF11D结合而发挥转录激活功能。TF11D是由TBP(TATAbindingprotain)和TAF(TBPassociatedfactor)结合而成的复合物,P53与TF11D中的TAF结合,作用于下游基因启动子中的TATAbox,达到转录激活功能。P53基因生长抑制结构域位于氨基酸65-90位,富含脯氨酸,含5重复的pxxp序列,可与含SH3结构域的蛋白质相互作用,将P53与信息传递途径连接起来。P53基因还有:序列特异的DNA结合结构域,位于氨基酸100-300位间;核定位信号NLS位于氨基酸残基316-325;四聚体寡聚化结构域,定位于氨基酸残基334-356;C-末端非专一DNA调节结构域,同时在碰到DNA损伤时,P53可能补充其它蛋白质到损伤部位,提供DNA损伤信号。P53与DNA的结合能力并非特异性地与DNA结合,参与核心区与DNA结合的别构调节,同时在碰到DNA损伤时,P53可能补充其他蛋白质到损伤部位,提供DNA损伤信号。P53蛋白N一端为酸性区1~80位氨基酸残基,C-端为碱性区319~393位氨基酸残基,正常的P53蛋白在细胞中易水解,半衰期为20分钟,突变性P53蛋白半衰期为4~7小时不等,P53蛋白N端有一个与转录因子相似的酸性结构域,与GAL4的DNA结合区重组时,融合蛋白能激活GAL4操纵子转录,激活功能定位在P53第20~40位密码子,P53细胞定位及反式激活功能提示,P53蛋白可能直接或通过与其他蛋白作用参与转录控制。P53蛋白的DNA结合作用及反式激活作用还提示其参与细胞生长调控。通过流式细胞仪测定单个细胞的细胞周期中P53的表达,发现激活的淋巴细胞比未激活者有较多的P53表达,而且随细胞从G1至S期再到G2,M期而增加,提示P53表达与细胞生长的相关性比进入细胞周期或周期中特定时刻为高。以编码反义P53RNA的质粒转染非转化细胞导致细胞生长完全停止,P53抗体注入将进入生长周期的静止细胞。可抑制细胞入S期,提示P53可能为Go/G1-S转换所必需,但P53抗体对细胞从分裂至S期无作用,G1期细胞有抑制作用的二丁酸钠也抑制P53合成,这些结果提示P53对细胞生长调控作用至少表现在从G0-G1,或G1-S,但其作用机理尚未弄清楚。P53蛋白可通过调控Cipt基因表达而调控细胞生长,即P53蛋白可刺激Cipt基因产生分子量为21KD的蛋白,这种蛋白能够有效抑制某些促使细胞通过细胞周期进入有丝分裂的酶活性,从而抑制细胞生长,P53的抑制作用还伴随细胞生长核抗原株表达的降低。细胞生长、核抗原参与细胞DNA复制。因此,P53可能通过抑制与DNA复制相关的细胞基因或基因产物而发挥作用。在细胞周期中,P53的调节功能主要体现在G1和G2/M期校正点的监测,与转录激活作用密切相关。P53下游基因P21编码蛋白是一个依赖Cyclin的蛋白激酶抑制剂,一方面P21可与一系列Cyclin-cdk复合物结合,抑制相应的蛋白激酶活性,导致Cyclin-cdk无法磷酸化Rb,非磷酸化状态的Rb保持与E2F的结合,使E2F这一转录调节因子不能活化,引起G1期阻滞;另外P53的另外3个下游基因CyclinBGADD45和14-3-3σ则参与G2/M期阻滞。P53下调CyclinB1表达,细胞则不能进入M期GADD45通过抑制CyclinB1-cdk2复合物的活性发挥作用,14-3-3σ与cdc25c结合,干扰CyclinB1-cdk2复合物发挥转录调节作用。对p53促进细胞凋亡的功能研究进行得比较深入。通过Bax/Bcl2,Fas/Apol,IGF-BP3等蛋白,p53可完成对细胞凋亡的调控作用。Bcl-2可阻止凋亡形成因子如细胞色素C等从线粒体释放出来,具有抗凋亡作用,而Bax可与线粒体上的电压依赖性离子通道相互作用,介导细胞色素c的释放,具有凋亡作用,p53可以上调Bax的表达水平,以及下调Bcl-2的表达共同完成促进细胞凋亡作用。P53还可通过死亡信号受体蛋白途径诱导凋亡,TNF受体和Fas蛋白。有学者认P53还可直接刺激线粒体释放高毒性的氧自由基来引发凋亡。DNA受损后,由于错配修复的累积,导致基因组不稳定,遗传信息发生改变。P53可参与DNA的修复过程,其DNA结合结构域本身具有核酸内切酶的活性,可切除错配核苷酸,结合并调节核苷酸内切修复因子PB和PD的活性,影响其DNA重组和修复功能。P53还可通过与P21和GADD45形成复合物,利用自身的3’-5’核酸外切酶活性,在DNA修复中发挥作用。肿瘤生长到一定程度后,可以通过自分泌途径形成促血管生成因子,刺激营养血管在瘤体实质内增生。P53蛋白能刺激抑制血管生成基因Smad4等表达,抑制肿瘤血管形成。在肿瘤进展阶段,P53基因突变导致新生血管生成,有利于肿瘤的快速生长,常是肿瘤进入晚期的表现。P53蛋白与其它蛋白的相互作用,P53基因突变,都可以导致正常生物功能的丧失。一些蛋白质能与P53蛋白作用,导致其正常生物学功能的丧失,DNA肿瘤病毒如HPVSV40和腺病毒编码癌蛋白,引起宿主细胞的恶性病变,这些癌蛋白如SV40T抗原、腺病毒ELa、ELb、HPVE6能与Rb,P53结合。Scheffner证实,HPVE6结合P53后,启动细胞内蛋白酶降解P53,从而降低P53正常功能。而SV40T,腺病毒ELb没有发现这种降解作用方式。P53还可以被细胞基因产物相互作用而失活,如MDM2可结合P53而使其失活,在一些常见的人类肉瘤中,都有MDM2基因扩增,这种扩增可能干扰P53的正常功能。P53正常功能的丧失,最主要的方式是基因突变,通过肿瘤中大量的突变体分析,证实大部分突变是位于4个突变热点之一的错义突变。这4个突变热点是aa129~171~234~270~287:正对应于P53基因进化最保守区段,体外实验证实突变体失去特异位点的结合能力,突变体还可以改变P53的球形构象。例如,一些突变体可与热休克蛋白结合,一些突变引起213~217肽段的暴露,另外,一些则引起酸性激活结构域的改变,这些突变提示P53的微小改变可引起远离突变位点区段甚至整个蛋白构象的改变。构象的改变不仅影响突变体,还影响野生型的功能。实验证明,野生型突变体组成的四聚体不能与结合位点结合,也丧失对目的基因的方式激活作用,突变体对野生型的结合失活。可以解释内源野生型P53的负调控作用的解除,从而引起细胞恶性病变,随着研究的深入,对P53突变有了新的认识,Dan等认为肿瘤中P53突变可分为三类:①零突变:即突变体无功能,不参与相互作用;②负突变:即失去负调控功能,并能使野生型失活,但并不直接参与致癌;③正突变:失去负调控功能,并获得转化能力,这种突变体可直细胞恶性转化中代替癌基因起启动作用。P53失活机理是野生型P53以四聚体形式与特异位点结合,反式激活下游生长抑制基因的表达,一系列的方式能使P53失活,在一些肿瘤中,单一或两个P53位点的丧失降低四聚体浓度,无义突变造成P53翻译中断,C端酸性结构域的丢失影响四聚体形成;最常见的是错义突变,野生型与突变体形成更稳定的四聚体,丧失正常功能。P53基因与人类50%的肿瘤有关,有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等,人类肿瘤中P53突变主要在高度保守区内,以282位点突变最高,不同种类肿瘤不同,如结肠癌和乳腺癌有相似的流行病学(包括地区分布和危险因素),但P53突变谱并不一致。结肠癌G:CA:T转换占79%,而且多数CpG,二核苷酸位点,50%以上转换突变发生在第3~5结构域的CpGC位于码子273;在乳腺癌中,只发现13%的转换在CpG位点。G-T颠换在乳腺癌占1/4,但在结肠癌T分罕见。淋巴瘤和白血病的P53,突变方式与结肠癌相似,即大部分突变为CPG位点的转换,G→T颠换较低,A:T→G:C在A:T位点突变较高。佰基特淋巴瘤与其它B细胞淋巴瘤和T淋巴细胞恶性病变的P53突变谱相似,但佰基特淋巴瘤的转换突变较高。在非小细胞肺癌中G:C→T:A最普遍,食道癌颠换率很高,与

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