第三章 形成碳碳单键的反应第二节 缩合反应

第三章形成碳碳单键的反应

第二节缩合反应

3/12/202413.2.1概述缩合一般系指两个或两个以上分子间通过生成新的碳-碳、碳-杂原子或杂原子-杂原子键，从而形成较大的单一分子的反应。缩合反应一般往往伴随着脱去某一种简单分子，如H2O、HX、ROH等。本章主要讨论的内容有：脂链中亚甲基和甲基上的酸性活泼氢被取代而形成新的碳-碳键的缩合反应。乙酰丙酮酸乙酯3/12/20242羰基的加成缩合3/12/202433.2.2羟醛缩合反应高级醛得到β-羟基醛后，更容易失水：含有α-氢的醛或酮，在碱或酸的催化下生成β-羟基醛或β-羟基酮类化合物的反应。β-羟基醛或酮经脱水消除便成α,β-不饱和醛或酮。一、羟醛(Aldol）缩合反应3/12/20244酮的羟醛缩合反应比醛困难：羟醛缩合反应常需有碱(如氢氧化钠水溶液、其次也用到碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钡、醇钠和有机叔胺等)催化。有时也可用酸(如盐酸、硫酸、阳离子交换树脂等)催化。1、催化剂3/12/202452、反应历程以乙醛的自身缩合为例：3/12/20246二、醛醛缩合1、同分子醛自身缩合0-20℃3/12/202473/12/20248羟醛自身缩合在有机合成上的特点是可使产物的碳链长度增加一倍，工业上可利用这种缩合反应来制备高级醇。3/12/20249答:3/12/2024102、异分子醛的交叉缩合这类反应可能生成四种羟基醛(如果继续脱水,则产物更多)。注意：异分子醛在碱催化下交叉缩合时，一般是α-碳原子上含有活泼氢较少（即含取代基较多）的醛形成碳负离子，然后与α-碳原子上含有活泼氢较多（即含取代基较少）的醛的羰基碳原子发生亲核加成反应。3/12/202411例如：正丁醛和乙醛缩合、脱水、加氢主要得到2-乙基丁醛（异己醛）异己醛3/12/202412但若采取下列措施：

a.反应物之一为无α－H的醛（如甲醛、芳甲醛）；

b.将无α－H的醛先与稀碱混合；

c.再将有α－H的醛滴入。则产物有意义！3/12/2024133、芳醛与脂醛的交叉缩合芳醛虽不含羰基α氢，但可以与含有α氢的脂肪醛缩合，然后脱水生成β-苯基α,β-不饱和醛，该反应叫Claisen-Schimidt反应。反应条件：苯甲醛:乙醛:1%-1.25%氢氧化钠水溶液按1:1.38:0.09的摩尔比，在溶剂苯中，在20℃反应5h，苯层精馏，回收苯和苯甲醛，最后蒸出肉桂醛。消除脱水3/12/2024144、甲醛与其他醛的交叉缩合(Cannizzaro反应(歧化反应))甲醛不含有α氢，它不能自身缩合，但是甲醛分子中的羰基却容易同含有α氢的醛所生成的碳负离子，发生交叉缩合反应，主要生成β-羟甲基醛。利用甲醛向醛或酮分子中的羰基α碳原子上引入一个或多个羟甲基的反应叫羟甲基化缩合。3/12/202415如：季戊四醇的制备：3/12/202416四、酮酮缩合1、对称酮的自身缩合例如：3/12/2024172、不对称酮的自身缩合这类反应虽然可能生成四种产物，但是通过可逆平衡可以主要生成一种产物。这时，脱质子反应主要发生在羰基α位含活泼氢较多的碳原子上。3/12/202418五、醛酮交叉缩合醛酮交叉缩合既可以生成β-羟基醛，又可以β-羟基酮，不易得到单一产物。然而，不含α氢的甲醛或苯甲醛与对称酮缩合时，则能得到单一产物。3/12/202419例：苯甲醛与丙酮通过缩合、消除脱水以及加氢还原可以制得哪些主要产品？以反应式表示。答：丙酮脱质子形成负碳离子：

3/12/2024203.2.3羧酸及其衍生物的缩合反应3/12/202421一、珀金(PerKin)缩合反应芳香醛与脂肪酸酐在碱性催化剂（通常采用相应脂肪酸碱金属盐）作用下缩合，生成β-芳基丙烯酸类化合物的反应称为珀金缩合反应。其通式如下：反应特点：1、羧酸酐为活性较弱的亚甲基化合物，而羧酸盐催化剂又是弱碱，所以反应温度较高（150-200℃）。2、催化剂一般用无水羧酸钠，但有时钾盐效果比钠盐好，反应速度快，收率也较高。3、如果芳醛环上有吸电基时，亲核加成反应易进行，收率较高；反之，如果环上有给电基，则亲核加成反应较难进行，收率也低，甚至不能发生反应。3.2.3.1珀金(PerKin)缩合反应3/12/202422应用举例：肉桂酸的制备CH3COOK170-180℃，3h3/12/202423二、反应历程以苯甲醛和乙酸酐的缩合为例，其反应历程如下：①3/12/202424缺点：反应时间长，温度高，收率相对较低。亲核加成消除脱水水解3/12/202425肉桂酸的其他制备方法：加成C-烷化催化剂，加热脱氯化氢-水解催化剂，加热乙酸介质第一种：波兰加成反应用脂胺-一价铜配合物催化剂，水解用乙酸-硫酸催化剂，两步反应的收率分别为95%-96%和90%，总收率约85.5%；第二种：吉林大学研发：加成催化剂FeCl2-（C6H5）3P，水解用催化剂为CH3COOH-Fe（SO4）2·7H2O，两步反应的收率分别为92%和85%，总收率约78%；3/12/202426习题：答：由对氯苯甲醛与乙酐在乙酸钠的催化作用下回流，进行Perkin反应而得。所用对氯苯甲醛是由对硝基甲苯先用多硫化钠还原-氧化对氨基苯甲醛，然后在稀盐酸中重氮化-重氮基被氯置换，而得目的产物。其合成路线如下：3/12/202427三、其他应用实例1、呋喃丙烯酸的制备2、香豆素的制备邻羟基肉桂酸内酯3/12/202428指含有强活泼亚甲基的化合物X-CH2-Y在碱的催化作用下，脱质子以碳负离子亲核试剂的形式与醛或酮的羰基碳原子发生Aldol型亲核加成-消除脱水，生成α,β-不饱和化合物。其通式如下：说明：1、R1、R2为脂肪烃基、芳烃基或氢；X、Y为吸电基。2、活泼亚甲基化合物有氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、丙二酸、氰乙酰胺、丙二酸单酯单酰胺以及丙二腈和硝基甲烷等。3、常用催化剂有吡啶、哌啶、乙二胺、氨基丙酸等有机碱，以及氨和乙酸铵。4、有水生成，需移除，常用苯、甲苯等有机溶剂共沸去水。3.2.3.2克脑文格(Knoevenagel）反应3/12/202429脱水缩合乙酸-哌啶应用：丙二酸在吡啶催化作用下与醛缩合、脱水、脱羧可制β-取代丙烯酸：3/12/202430习题：答：对硝基甲苯先用多硫化钠还原-氧化对氨基苯甲醛，然后在稀硫酸中重氮化-重氮基被羟基置换，得对羟基苯甲醛。由对羟基苯甲醛与丙二酸在吡啶中于85℃进行脱水缩合和脱羧反应，得目的产物。其合成路线如下：3/12/202431指的是酯的亚甲基活泼α-H在强碱性催化剂作用下，脱质子形成负离子，然后与另一分子酯的羰基碳原子发生亲核加成，并进一步脱烷氧基而生成β-酮酸酯的反应。总称为克莱森缩合反应。3.2.3.3酯酯(Claisen）缩合-Claisen酯缩合反应反应机理3/12/2024323/12/202433异酯的缩合几点说明：1、如果两个不同的并都含有α-氢的酯进行异酯缩合，则理论上就可得到四种不同的产物，一般没有很多的价值。2、因此异酯缩合通常只限于一个含有α-氢的和另一个不含α-氢的酯之间的缩合。3、常用的不含α-氢的酯有：甲酸乙酯、乙二酸二乙酯、苯甲酸乙酯等。4、芳香酸酯中的羰基不够活泼，缩合时要用较强的碱如叔丁醇钾、NaH。3/12/202434例如：乙二酸二乙酯的应用：C2H5ONaC2H5ONaC2H5ONa3/12/202435如果反应物酯和酮都含有α-氢，则酮的活性大(如丙酮的pKa＝20，乙酸乙酯的pKa＝24)，因此酮易形成负碳离子进攻酯的碳基，发生亲核加成而得β—二酮类化合物。如：3.2.3.4酮酯(Claisen）缩合3/12/202436几点说明：1、在酯—酮缩合中，若在碱性催化剂作用下酮比酯更易形成负碳离子，则产物中会混有酮自身缩合的副产物；相反，如酯比酮更易形成负碳离子，则产物中就会混有酯自身缩合的副产物。2、只有不含α-氢的酯与酮间的缩合反应，才能生成纯度较高的产物。例如：3/12/2024373.2.3.5Stobbe缩合

Stobbe

缩合指的是醛或酮与丁二酸二酯在强碱性催化剂存在下缩合生成α-亚烃基丁二酸单酯的反应，其总的反应式可简单表示如下:3/12/202438说明：1、Stobbe

缩合所用的碱性催化剂和反应条件与Claisen

缩合基本上相似。2、Stobbe

缩合主要用于酮化合物，如果对称酮分子中不含活泼α-氢则只得到一种产物，收率很好，如果是不对称酮，则得到顺反异构体的混合。叔丁醇溶剂回流16h3/12/202439一、达村斯(Darzens)缩合反应指的是α-卤代羧酸酯在强碱催化作用下，活泼α-H脱质子生成碳负离子，然后与醛或酮的羰基碳原子进行亲核加成、再脱卤素负离子而生成α,β-环氧羧酸酯的反应，也称为达村斯(Darsens)缩水甘油酸酯缩合反应。反应通式如下：3.2.3.6Darzens缩合3/12/202440二、反应历程缩合产物的立体化学构型有顺式和反式两种，一般以酯基与邻位碳原子的体积较大的基团处于反式的产物占主要组分。3/12/202441三、应用实例以甲基壬基乙醛的制备为例:说明：当用氯乙酸酯时，由Darzens缩合制得的α，β-环氧羧酸酯用碱性溶液使酯基水解，再酸化得游离羧酸，再加热脱羧