神经病学-肌肉疾病

1

肌肉疾病MuscularDiseases2

周期性瘫痪PeriodicParalysis3

周期性瘫痪特点是反复发作的弛缓性肌无力,

发作时可伴血钾水平异常,发作间期肌力正常概念分为三型

低钾型(最多见)

高钾型正常血钾型4低血钾型周期性瘫痪(hypokalemicperiodicparalysis,HoPP)钙通道病病因&发病机制部分为甲亢性周期性瘫痪可为家族性,我国多为散发病例520~40岁多发,男性较多,随年龄↑发作次数↓低钾型周期性瘫痪临床表现

常在夜晚&晨醒时发病肌无力由双下肢→延及双上肢,近端较重,肌张力减低,腱反射减弱&消失,尿便正常,发作持续6~24h&1~2d,个别可长达1w,可有末梢型感觉减退。

最早瘫痪的肌肉先恢复,恢复时可伴多尿\大汗\

麻痹肌酸痛&僵硬,发作间期正常部分病例心率缓慢\室性早搏等发作频率不等,数周\数年1次或每天发作62.诱因临床表现

注射胰岛素肾上腺素皮质类固醇大量葡萄糖

饱餐\酗酒过劳剧烈运动寒冷感染创伤情绪激动焦虑月经前驱症状肢体酸痛\麻木感\烦渴多汗\少尿

\面色潮红\嗜睡\恶心\恐惧等7

我国多见,男性居多发作与甲亢严重程度无关临床表现与低血钾型类同发作多在觉醒时\运动&饱食后,持续数日心律失常较多

T3\T4\TSH检测临床表现3.甲亢性周期性瘫痪8

血清钾降至3.5mmol/L以下可低至1~2mmol/L,尿钾减少,血钠可升高

ECG典型低钾性改变

(U波,P-R间期\Q-T间期延长,S-T段下降)EMG电位幅度降低&消失严重者电刺激无反应临床表现4.散发性病例发作期9101.HoPP诊断

发作性的临床表现发作时伴血清钾降低补钾&醋氮酰胺治疗有效注意家族史诊断&鉴别诊断11

HoPP散发病例需排除原发性醛固酮增多症\肾小管酸中毒,

噻嗪类利尿剂&皮质类固醇引起反复低血钾,Guillain-Barré综合征等急性钡中毒可引起四肢瘫\眼睑下垂\发音&吞咽困难,我国四川常见,须注意鉴别诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断

12(2)高血钾型周期性瘫痪(hyperkalemicperiodicparalysis,

HyPP)Tyler(1951)首先报告,罕见,北欧国家多见,

我国报告不足10例,常染色体显性遗传

10岁前发病,男女相等,运动后发作,饥饿\寒冷&摄钾可诱发,肌无力始于下肢→躯干\上肢或颈肌&眼外肌发作短暂,<1h,每日至每年数次,治疗：葡萄糖酸钙预防首选乙酰唑胺(diamox)125~250mg,p.o,3次/d

或双氢克尿塞25mg,3次/d诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断

13(3)正常血钾型周期性瘫痪(normalkalemicperiodicparalysis)--常染色体显性遗传或遗传方式未定罕见,多10岁前发病,夜间或晨起时发作性肌无力,

严重时不能移动肢体,

发作持续时间长,数d至数w,通常>10d

限盐或补钾可诱发,血清钾正常发作时i.v滴注生理盐水、葡萄糖酸钙诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断

141.发作时的治疗

重症:10%氯化钾10~15ml加入500ml输液中i.v滴注,

口服补钾防治

HoPP急性发作:10%氯化钾/10%枸橼酸钾20~50ml,24h总量10g,

分次p.o,无效时加量,直至好转15①平时少食多餐,限制钠盐摄入,避免过饱\受寒

\酗酒&过劳等②甲亢性HoPP积极治疗甲亢③首选碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺,250mg,p.o,1~4次/d

钾潴留剂氨体舒通200mg,p.o,2次/d

宜高钾低钠饮食口服补钾预防发作防治2.预防性治疗16

炎症性肌病InflammatoryMyopathies

由于肌肉纤维/纤维间&肌纤维内炎症细胞浸润,

表现肌肉疼痛&肌无力的一组疾病17PM:多种病因引起骨骼肌间质性炎症浸润&肌纤维变性为特点的综合征

PM多单独出现,也可为系统性疾病的部分表现多发性肌炎:病变局限于肌肉皮肌炎(DM):同时累及皮肤&肌肉(一)多发性肌炎&皮肌炎

多发性肌炎(polymyositis,PM)概念18

成人发病皮肌炎与癌症有确定联系,可有家族史,PM/DM患者肌肉电镜检查,发现肌纤维有病毒样颗粒,但与骨骼肌病毒感染未被证实病因&发病机制

多发性肌炎&皮肌炎病因不明可能与各种自身免疫障碍疾病有关

包括:硬皮病/系统性红斑狼疮(SLE)/类风湿性关节炎(RA)&干燥综合征(Sjögrensyndrome)19PM主要由细胞毒性T细胞介导:

肌纤维炎性渗出液含大量活化T细胞(CD8)&NK

细胞,可见T细胞&巨噬细胞侵犯非坏死肌纤维

DM主要为体液免疫机制参与:

肌纤维损害很轻,B细胞显著增多,小血管壁有

IgG\IgM\补体C3&免疫复合物沉积病因&发病机制20212230~60岁为多,女性较多通常亚急性起病,病前可有低热/感染,亚急性至慢性进展近端&肢带肌无力&肌萎缩,常伴肌痛&触痛1.多发性肌炎可发生于任何年龄临床表现23数周至数月逐渐出现骨盆带\肩胛带&四肢近端无力,从坐或蹲位站立\上下楼\步行\双臂上举\梳头困难,常伴肌肉&关节酸痛&压痛,症状对称或不对称颈肌无力→抬头困难,咽喉肌无力→吞咽困难&构音障碍,呼吸肌受累→胸闷&呼吸困难少数患者心肌受累,一般不侵犯眼外肌首发症状依次为下肢无力(42%)\皮疹(25%)\肌痛

\关节痛(15%)&上肢无力(8%)(1)首发症状

临床表现24临床表现

淡紫色皮疹(40%)\关节痛(35%)\雷诺现象(30%)\不适感\体重减轻&低热等非神经系统征象25

肌无力与PM相似,皮炎病变较重,在肌炎前或与肌炎同时出现眼睑/眼周淡紫色皮疹,关节伸面红色皮疹,典型为双颊部&鼻梁蝶型淡紫色皮疹(heliotroperash)

早期紫红色充血性皮疹→棕褐色→(后期)脱屑/色素沉着&硬结临床表现2.DM发病率儿童与成人相仿,成年女性多见26皮肌炎病人的皮肤改变27

约1/3的PM或DM患者合并SLE\RA\干燥综合征风湿热\硬皮病\混合性结缔组织病等,10%~15%的患者患肺癌等恶性肿瘤

40岁以上发生肌炎,尤其皮肌炎应高度警惕潜在的恶性肿瘤,应定期随访,有时数月至数年才发现肿瘤原发灶临床表现3.合并疾病28

急性期血白细胞数可↑,血沉可增快血清肌酶CK/LDH/GOT&GPT活性显著增高,与病变严重性相关,但正常不能排除诊断

24h尿肌酸↑,可出现肌红蛋白尿(肌肉急性坏死)

检出抗核抗体(ANA)提示合并SLE或结缔组织病约1/3PM患者有抗细胞浆tRNA合成抗体(anti-JO1)辅助检查1.实验室检查29

自发性纤颤电位&正相尖波大量短时的低波幅多相运动单位电位肌源性损害为主,可肌源性&神经源性损害并存,约10%可正常辅助检查2.EMG30

亚急性或慢性病程,病变侵犯骨骼肌肢体近端肌无力&肌萎缩,伴肌痛/触痛,无感觉障碍血清CK显著增高

EMG肌源性损害肌活检肌纤维坏死&炎性细胞浸润诊断&鉴别诊断1.诊断31(1)包涵体肌炎(2)是否合并其他结缔组织病(3)40岁以上患者应除外合并恶性肿瘤诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断321.皮质类固醇:是PM&DM的首选药物常用泼尼松,60mg/d,p.o,

通常血清CK先↓,随后肌力改善,逐渐减量至维持量(10~20mg/d),需维持用药2~3年急性或重症患者首选甲基泼尼松龙500~1000mg,

冲击疗法(连用3~5d),再减量改为口服维持注意:用药须足量,初始量要大,减量不宜快治疗332.其他免疫抑制剂:激素无效可试用硫唑嘌呤(Azathioprine):1.5~2mg/(kg.d)p.o,

单独或合用泼尼松15~25mg/d

氨甲蝶呤(Methotrexate):7.5mg/w,分3次,p.o,

皮质类固醇抵抗者可能有效环磷酰胺0.6-1g/次，每周一次，总量10-30g

应注意白细胞减少肝功能异常治疗344.支持疗法:适当休息\高蛋白&高维生素饮食

\适当活动&理疗等重症卧床患者可被动活动肢体,以防关节挛缩

&废用性肌萎缩恢复期应加强康复&对症治疗治疗3.试用大剂量免疫球蛋白,i.v滴注,0.4g/(kg.d),

连用5d,每月1次35

进行性肌营养不良ProgressiveMuscularDystrophy36

一组遗传性肌肉病变,多有家族史,1/3患儿散发特点:缓慢进行性加重的对称性肌无力&肌萎缩病变累及肢体\躯干&头面肌,少数累及心肌概念

根据遗传方式\发病年龄\受累肌肉分布\肌肉假肥大\病程&预后等分为不同的临床类型

进行性肌营养不良

(progressivemusculardystrophy,PMD)

37

编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin,Dys)-人类最大的基因,(长2500kb,含79个外显子,编码3685个氨基酸),组成427kD的Dys,分布于骨骼肌&心肌细胞膜质膜面,

细胞支架作用,维持肌纤维完整性&抗牵拉功能病因&发病机制38PMD肌肉病变:

肌纤维坏死&再生,肌膜核内移,典型表现肌细胞萎缩与代偿性增大相嵌分布光镜:玻璃样变,坏死肌细胞空泡增多\絮样变性

\颗粒变性&吞噬现象肌细胞间质内大量脂肪&结缔组织增生免疫组化:Dys缺失或异常

病理3940Dystrophin

免疫组化染色41临床表现最常见类型,X性连锁隐性遗传,主要影响男性Duchenne(1868)首先描述发病率约1/3500男婴,无明显地理或种族差异

假肥大(Duchenne)型肌营养不良

(Duchennemusculardystrophy,DMD)假肥大42①男性患儿5岁开始出现症状,早期踮脚\鸭步\跑步不稳&易跌倒,肌无力自四肢近端缓慢进展,下肢重骨盆带无力,走路向两侧摇摆(鸭步)

髂腰肌&股四头肌无力,登楼&蹲位站立困难,腰椎前凸

Gower征--本病特征性表现,腹肌&髂腰肌无力→仰卧位站起须先→俯卧位→用双手臂攀附身体直立

翼状肩胛--前锯肌&斜方肌无力,不能固定肩胛内缘→肩胛游离,双臂前推时尤明显临床表现翼状肩胛43Gower征示意图44②肢体近端肌萎缩明显

90%的患儿腓肠肌假肥大(肌肉脂肪浸润)--体积增大\坚硬&无力,也见于臂肌\三角肌\冈下肌约1/3的患儿精神发育迟滞临床表现③女性为基因携带者,有些携带者可有肢体无力

\腓肠肌假肥大&血清CK↑腓肠肌假肥大45⑤EMG--典型肌源性损害血清CK↑50倍以上,

病程晚期心脏受累,ECG异常临床表现④Duchenne型病情严重46Becker(1957)首先报告,Becker型较少见肌肉Dys水平正常,但蛋白性质改变(良性型)

具有DMD基本特征:X连锁隐性遗传,腓肠肌假肥大,近端肌无力,血清CK水平↑,肌源性损害EMG

不同点:发病(11岁)&死亡年龄(42岁)较晚,进展慢,

病程>25年,40岁后仍能行走,通常不伴心肌受累&

认知功能缺损,血清CK↑不显著,预后好临床表现(2)Becker型肌营养不良(Beckermusculardystrophy,BMD)1.假肥大型47

常见的常染色体显性遗传肌病遗传缺陷:4q35染色体,同源框基因(长约180个碱基对的DNA序列)重组临床表现2.面肩肱型肌营养不良

(facioscapulohumeraldystrophy)

48①自儿童期至中年,多在青春期发病肌无力典型局限于面\肩&臂肌,常见翼状肩胛,

临床严重程度差异颇大临床表现49②早期症状:表情肌无力,眼睑闭合不全吹哨&鼓腮困难面肌萎缩,呈斧头脸特殊肌病面容逐渐侵犯上肢带肌如三角肌/冈上肌/冈下肌,以及肱二头肌\肱三头肌&胸大肌上半部三角肌&腓肠肌偶见假肥大肩胛肌受累出现翼状肩胛口轮匝肌假肥大,口唇变厚微噘胫前肌/腓骨肌常受累,下肢远端可无力&足下垂一般不伴心肌损害,病变可向躯干肌&髋肌蔓延病情进展缓慢,一般不影响正常寿命临床表现50③EMG显示肌源性损害肌肉活检表现肌病征,但组织学改变较轻血清CK水平正常或轻度增高

临床表现51

包含一组肌营养不良变异型常染色体显性或隐性遗传,散发病例不少见病变主要累及肢体近端临床表现3.肢带型肌营养不良(limb-girdledystrophy)52①儿童晚期\青少年或成年早期发病,男女均罹患与Duchenne型和Becker型相比,肩带肌&骨盆带肌几乎同等程度受累首发症状:骨盆带肌萎缩,腰椎前凸,呈鸭步,上楼

&坐位站起困难肩胛带肌受累可见肌萎缩\抬臂困难&翼状肩胛,

无假肥大病情进展缓慢,病后平均20年丧失行动能力临床表现②EMG&肌活检均为肌源性损害血清CK轻度↑,ECG正常53

常染色体显性遗传,也有散发病例

30~50岁常见首发症状:上睑下垂&眼球运动障碍,双侧对称逐渐出现吞咽困难\轻度面肌力弱\咬肌无力&

萎缩\构音不清等,吞咽困难严重,可能需鼻饲或胃造口术血清CK正常或轻度升高临床表现4.眼咽型肌营养不良(oculopharyngealdystrophy)

54临床确诊临床表现&遗传方式基因&抗肌萎缩蛋白检测

EMG\肌肉病理检查\血清CK测定

肌无力的病人须注意除外遗传性病因必要时应检查家族的其他成员由于许多遗传性疾病有不同的临床表现可以采用遗传学检查确定诊断&鉴别诊断1.诊断

55常染色体显性&隐性遗传,青少年起病四肢近端对称性肌萎缩,肌束震颤EMG神经源性损害,肌肉病理群组性萎缩,

符合失神经支配基因检测:染色体5q11-13的SMN基因缺失

\突变或移码等诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断

⑴少年近端型脊髓性肌萎缩56

无遗传史,病情进展较急性,多发性肌炎缓慢血清CK水平正常或轻度升高肌肉病理符合肌炎改变皮质类固醇疗效较好诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断

(2)多发性肌炎57

鼓励患者尽可能从事日常活动,避免长期卧床不活动常可导致病情加重&残疾增加营养/避免过劳&防止感染物理疗法&矫形治疗可预防或改善畸形&挛缩,

维持活动功能防治1.本病迄今无特异性治疗,支持疗法为主58

泼尼松0.75mg/(kg.d),p.o,可改善肌力约3年副作用:体重增加/类Cushing综合征表现&

多毛症等泼尼松对本病的远期疗效尚不确定防治可试用三磷酸腺苷/肌苷\肌生注射液\甘氨酸\\核苷酸\苯丙酸诺龙&中药等基因疗法治疗Duchenne肌营养不良尚在探索593.预防措施:检出携带者&产前诊断防治

可通过家系分析检出携带者:DMD患者的女性亲属可能是携带者(2)应用基因诊断检出DMD病变基因携带者对已怀孕的基因携带者进行产前基因检查,如发现胎儿为DMD,应行人工流产,防止患儿出生.60

强直性肌病61Delege(1890)首先描述肌强直(myotonia):受累骨骼肌收缩后,松弛显著延迟导致明显的肌僵硬

EMG特征性连续高频电位放电

一、强直性肌营养不良(Myotonicdystrophy,MD)概念62病因&发病机制

强直性肌营养不良症1型:多系统受累的常染色体显性遗传病

基因缺陷:染色体19q13.2-19q13.3基因三核苷酸

(CTG)重复序列扩增该基因编码蛋白(肌强直性蛋白激酶),基因外显率为100%

全球患病率3~5/10万,发病率约1/8000活婴成人最常见的肌营养不良症,无明显的地理或种族差异63NADHATP4.6HEMGTSDH64

通常30~40岁出现症状,但儿童早期也可出现男性较多,症状较重肌无力\肌萎缩&肌强直,前两种症状明显肌无力见于全身骨骼肌前臂肌&手肌无力伴肌萎缩&肌强直足下垂&跨阈步态,行走困难,易跌跤临床表现1.强直性肌营养不良症1型(MD1)65

部分病人构音障碍&吞咽困难肌萎缩常累及面肌\咬肌\颞肌&胸锁乳突肌病人面容瘦长\颧骨隆起\呈斧状脸\颈部瘦长,

稍前屈肌强直常在肌萎缩前数年或同时发生,不如先天性肌强直广泛,仅限于上肢肌\面肌&舌肌临床表现1.强直性肌营养不良症1型(MD1)6667具有诊断价值的体征:

持续握拳后手不能立即松开,需重复数次后才能放松用力闭眼后不能立即睁眼欲咀嚼时不能张口用诊锤叩击肌腹呈持续收缩,局部有肌球形成,

多见于前臂&手部伸肌,持续数秒后恢复原状临床表现1.强直性肌营养不良症1型(MD1)68

可伴白内障\视网膜变性\眼球内陷\眼睑下垂\多汗

\消瘦\心脏传导阻滞\心律失常&基础代谢率↓

玻璃体红晕为早期特征性表现,半数伴智能低下男性常见睾丸萎缩,生育力不下降,可在家族中传播本病进展缓慢,可因肌萎缩&心\肺等并发症在40岁左右丧失工作能力常因继发感染&心力衰竭死亡,轻症病情长期稳定临床表现4.伴发症状691.EMG典型肌强直放电受累肌肉连续高频强直波逐渐衰减,类似俯冲轰炸机或链锯样声音运动单位时限缩短(67%),多相波(48%)ECG常发现传导阻滞&心律失常辅助检查704.基因检测具有特异性患者染色体19q13.3位点DMPK基因CTG三核苷酸序列异常重复扩增超过100次(正常5~40

次),重复数目与症状严重性相关辅助检查3.肌活检为轻度非特异性肌源性损害2.血清CK和LDH等肌酶滴度正常或轻度增高71

中青年起病,特征性肌无力\肌萎缩&肌强直症状主要累及四肢远端肌\头面肌&胸锁乳突肌体检可见肌强直,叩击出现肌球典型肌强直放电EMGDNA分析出现异常CTG重复扩增>50拷贝以上（正常<37）诊断&鉴别诊断1.诊断

72Thomsen(1876)描述了他本人及其家族4代患者,又称Thomsen病通常为常染色体显性遗传病,与7q35染色体突变有关自出生就存在全身性肌强直,不伴肌无力&肌萎缩,成年期趋于稳定,呈运动员体型与强直性肌营养不良的肌强直相似,寒冷&静止不动肌肉僵硬可加重,活动可缓解二、先天性肌强直(congenitalmyotonia)73

肌肉假肥大是突出征象,帐篷形上唇状如”挑剔嘴”(carpmouth),全身肌肥大貌似运动员,扣击出现局部凹陷或肌球可易激动\情绪低落\孤僻\抑郁&强迫观念等

EMG典型肌强直电位先天性肌强直

晚发常染色体隐性遗传型(Becker病)伴远端轻度肌无力&肌萎缩,也定位于7q35染色体74①肌强直可用膜系统稳定药,促进钠泵活动,降低膜内钠离子浓度,提高静息电位,改善肌强直苯妥英0.1g,3次/d

强直性肌营养不良首选苯妥英,其他药物对心脏传导有不良影响治疗

本病无有效的治疗方法，主要是对症治疗75第七节代谢性肌病线粒体肌病及脑肌病脂质沉积性肌病糖原累积病76

线粒体肌病和脑肌病

（Mitochondrialmyopathyandencephalomyopathy）77JohnsD.NEnglJMed1995;333:638-644骨骼肌肌无力不耐受疲劳肌病周围神经病心脏房室传导障碍预激综合征心肌病眼视神经病变眼外肌麻痹视网膜病变脑癫痫肌阵挛共济失调卒中痴呆偏头痛肾范可尼综合征肾小球病变肝肝病内耳感觉神经性耳聋胰腺糖尿病结肠假性肠梗阻腹泻血液Pearson综合征铁幼粒细胞贫血78

线粒体遗传特有的规律母系遗传（maternalinheritance)分裂分离（mitoticsegregation

）异质性（heteroplasmy）阈值效应

(thresholdeffect)79线粒体脑肌病的临床特点多有神经和肌肉同时受累的症状和体征；神经、肌肉以外的其他多个系统受累；多伴有眼外肌麻痹进行性的病程，但某些症状可有不同程度的缓解甚至完全消失，与此同时又有其他新的症状出现；同一症状和体征有多次缓解-复发的特征。婴幼儿及青少年多见，但任何年龄均可发病80（一）单纯型线粒体肌病（puremitochondrialmyopathy，PMM）仅四肢和躯干骨骼肌受累，以近端无力为主。偶可伴有心肌病和周围神经损害极度不能耐受疲劳，约半数伴肌痛，症状可有波动。RRF，肌酶多正常或轻度增高可有高乳酸血症。细胞色素B、tRNAleu或ND突变的PMM往往显示为COX阳性的RRF，而由于COX基因、mtDNA拷贝数减少或大片段缺失所致的PMM往往表现为COX缺失的RRF。PMM伴COX缺失的RRF也可源于CoQ10缺乏。81HECOXS/CSDHSDHMGT青少年的卒中样发作，迁徙样病灶反复发作的头痛和呕吐脑病表现：癫痫、痴呆或都有乳酸酸中毒和/或RRF首次发病前生长发育正常身材矮小，母系遗传家族史基底节钙化（二）线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作（mitochondrialencephalomyopathy，lacticacidosisandstroke-likeepisodes,MELAS)80％系tRNAleuA3243G点突变，其次有10%为tRNAleuT3271C点突变，另外ND5区是MELAS的突变热点区域，如G13513A。83,M1069，身材瘦小，糖尿病，耳聋，发热后精神症状。MELAS，A3243G8411年4月7号07年9月14号851.KSS必有的三联征20岁前起病进行性眼外肌麻痹视网膜色素变性至少再有以下一条:①共济失调②CSF蛋白③心脏传导阻滞2.CPEO上睑下垂，眼外肌麻痹

RRF（三）KSS（Kearns-Sayre综合征）和慢性进行性眼外肌麻痹（chronicprogressiveexternalophthalmoplegia，CPEO）

86女，36岁，身材瘦小，双眼睑下垂、眼球活动受限8年，无晨轻暮重，逐渐进展。近2年出现吞咽费力，时有呛咳，偶有耳鸣，平素劳累及睡眠不佳时有头痛，精细运动不受影响。病前体力同常人。87（四）肌阵挛-癫痫伴破碎红纤维（MyoclonusepilepsywithRRF，MERRF）由Fukuhara首先报道，又称为福原病典型病例有肌阵挛、小脑性共济失调和癫痫，肌活检可见RRF多在儿童期起病，母系遗传，病程进展相对缓慢可伴有肌无力易疲劳，智能减退、神经性耳聋及周围神经病，血和CSF乳酸可增高，身材瘦小多见。超过90%MERRF患者mtDNA的tRNALys基因的A8344G突变所致。88辅助检查血生化乳酸呼吸链复合酶活性肌肉活检RRF影像学检查CTMRI肌电图线粒体DNA分析89治疗改善呼吸链的功能：辅酶Q10（原发性辅酶Q10缺陷病），艾地苯醌和对苯醌（parabenzoquinone），左旋-精氨酸，B族维生素，左旋肉碱，FDP