肝门部胆管癌管理主要内容

肝门部胆管癌管理主要内容疑似肝门部胆管癌的评估与分期流行病学与临床表现肝门部胆管癌是一种罕见的恶性疾病，在北美大约每年有70例患者确诊。其发病率在过去的30年保持稳定。在胆管癌中，肝门部胆管癌是最常见的类型。已知的危险因素有原发性硬化性胆管炎、肝吸虫感染（华支睾吸虫和泰国肝吸虫）及肝胆管结石，但是大多为散发病例，且没有一个明显的刺激因素。患者的典型表现为精神萎靡、乏力和黄疸，通常提示局部进展或转移。大约90%的患者表现为胆系症状，最常见的为无痛黄疸。10%的患者伴有胆管炎。由于该疾病在进展期才出现临床症状，加上缺乏系统的全身治疗手段导致其生存率很低，大多数确诊的患者存活时间＜1年。初步评估术前评估的目的在于排除那些良性原因造成的肝门部胆管梗阻，以确定可以从手术治疗中获益的疾病早期患者，并对进展期患者提供姑息胆管引流及系统治疗以使他们保持良好的生理状态。病理学把肝外胆管腺癌分为3个亚型：硬化型（＞70%），结节型（20%）与乳头型（5%〜10%）大多数的肝门部胆管癌是黏液腺癌伴有结节或硬化样生长模式，并在疾病早期浸润胆管周围丰富的淋巴丛。随着病程进展，肝门处病变可以局部进展并形成肿块，累及肝门部血管结构。表现为乳头模式生长的患者较少见，多趋向于胆管内生长，预后相对更好。（1）实验室和影像学评估在没有胆管炎表现的情况下，黄疸患者的处理通常从实验室检查与影像学检查开始。糖类抗原（CA）19-9的水平在高胆红素血症的条件下可能不够准确，但在胆道减压后可以作为评估的指标。此外，10%的患者为路易斯抗原无产物型，不分泌CA19-9。免疫球蛋白IgG4升高可能提示嗜酸细胞性胆道疾病（淋巴浆细胞性胆道疾病）。超声下表现为肝内胆管扩张伴远端胆管及胆囊空虚，并可以区分梗阻的位置是位于肝总管还是肝门。在置入胆道支架之前应用高分辨断层影像学设备是唯一重要且精确的诊断方法。根据医疗机构的专业特点，可以通过超薄扫描完成，如高分辨CT、磁共振成像（MRI）或磁共振胰胆管造影（magneticresonancecholangiopancreatography，MRCP）。在胆道支架置入术后，这两种方式的诊断和分期的精确度会大大降低。传统CT肿瘤的检出率为60%〜69%，决定可切除性的准确度为44%〜80%。据此，传统CT在诊断肝门部胆管癌上存在局限，其主要目的是评估肝外胆道受累的范围和程度。与之不同的是，高分辨CT可以准确的反映出大多数肝门部胆管癌的可切除性，这有助于避免非治疗性的剖腹探查。推荐的检查技术为螺旋高分辨CT，通过静脉弹丸式注射法注射造影剂(5mL/s，总计150mL)，提供动脉和门静脉期的影像。断层厚度一般为2.5mm，重建后为1.25mm，影像学解读应专注于肿瘤的位置以及胆道的受累范围(Bismuth-Corlette分型)，肝动脉、门静脉、腹膜和相邻结构有无受累及程度和肝内的转移病灶。MRI与MRCP的优势在于更清晰的描绘肿瘤向肝内胆管的浸润程度，且MRI更高的诊断特异性可以更好的诊断造成肝门梗阻的非恶性疾病°MRI的主要缺陷是缺乏对于血管受累与可切除性判断的准确性；另一个缺陷是完成MRI检查相对复杂，需要患者的高度配合，如一些动作和呼吸配合才能获得理想的图像，此外尽管弥散加权成像可以弥补MRI的部分不足，但还是相对缺乏肝外疾病信息的获取能力，如局部淋巴肿大、腹膜转移和远隔转移。很好的联合应用MRI与CT，肿瘤可切除性的预测准确度可以超过75%。肝门部胆管癌对氟脱氧葡糖(fludeoxyglucose，FDG)不敏感，导致正电子发射断层成像(positronemissiontomography，PET)诊断由胆管癌引起的肝门部胆道梗阻的敏感性降低。对于确诊病例，PET评估局部及远隔病灶情况的敏感性较高，但很少可以增加从其他检查中获取的信息。一些研究表明PET的结果可以改变一小部分肝门部胆管癌患者的治疗方案，但是当缺乏其他疑似检查结果或无不明原因的CA19-9升高时，这种情况极少发生。(2)胆道内镜检查肝门部胆管癌最典型的表现为黄疸。许多患者在术前要进行胆道引流。当怀疑由于良性原因(如Mirizzi综合症、嗜酸细胞性胆道疾病、肝内胆管结石、肝吸虫等)造成肝门部胆管梗阻的情况下，需在手术切除或肝移植前进行病理确认，但大多数患者在化疗及放疗前都需要病理确认。当新辅助治疗可行时，对于怀疑局部淋巴肿大的患者应该考虑行超声内镜(endoscopicultrasonography，EUS)或腹腔镜细针穿刺(fineneedleaspirationFNA)活组织检查。对于拟行肝移植的患者不建议行经皮或腹腔镜活组织检查，以防止癌肿扩散。一项结合新辅助放化疗及后续肝移植的研究表明，那些少数接受经腹膜FNA确诊为腺癌的患者在手术时出现了极高的腹膜种植转移的情况。在胆道支架置入过程中，可以尝试应用毛刷活组织检查帮助确诊。由于肿物的纤维特性，大约40%的肝门部胆管癌患者胆道冲洗或毛刷活组织检查结果为阳性。用荧光原位杂交(fluoresentinsituhybridizationISH)染色标记3、7和17号染色体的中央区，可以提高毛刷活组织检查的敏感性。三倍体和四倍体并不是恶性的确定标准。多倍体诊断恶性的敏感度为50%，特异度＞95%。值得注意的是，通过临床评估但未应用FISH也可以准确的预测出90%的恶性患者。当评估为肝门部胆管癌而进行切除手术时，大约10%的病例为良性原因造成的胆管梗阻。(3)分期与分型Bismuth和Corlette在1975年对肝门部胆管癌进行了分型。这个初步的分型着重于肝总管、汇合部、左右肝管被肿瘤浸润的程度。该描述与手术需要将肿物完全切除并保持胆系连续性的原则保持一致。随后，Jarnagin等结合血管受累、导致肝叶萎缩以及二级胆管蒂受累进行进一步分类。这一系统为确定肝门肿物的可切除性提供了有利的框架，但仅描述了原发性肝门部肿物的特点。梅奥诊所分类系统包括了诸如原发肿物的大小、多灶性、淋巴结或区域外转移等因素，以及黄疸及患者的一般状态等临床表现。最终美国癌症分期联合委员会(AmericanJointCommissiononCancer，AJCC)制订了肝门部胆管癌的TNM分期，并应用于手术患者。最近修订的第七版AJCC手册细化了T分期与预后的关系，可以更好地预测生存率。一致性声明对于疑似肝门部胆管癌患者的诊断和分期至少应该包括CA19-9的水平以及胸部、腹部和盆腔的高质量断层成像（最好在胆管支架置入之前评估）。如果已排除良性原因造成梗阻的可能，且完整的分期评估已经完成，那么无需在尝试切除或肝移植前进行病理确认。由于极高的癌肿扩散率，不推荐为准备行肝移植的患者行原发肿物经皮或腹腔镜活组织检查。FDG-PET检查对于肝门部胆管癌患者分期评估的敏感度和特异度较欠缺。肝门部胆管癌的外科治疗可切除性的定义尽管很多患者表现为不可切除的癌肿，但对于适合手术的患者，切除受累的肝内外胆管、相关的肝叶及尾状叶是标准的术式。接受手术切除患者的5年生存率为25%〜50%，肿瘤局部复发转移是影响患者长期生存的主要原因。生存率与肿瘤切缘的状态密切相关。切缘阴性（R0）患者的平均生存时间为27〜58个月，5年生存率为27%〜45%。显微镜检或大体标本切缘阳性的患者平均生存时间为12〜21个月，5年生存率为0〜23%。是否满足胆道重建和保留足够肝实质的要求是决定肿瘤可否切除的基本标准。侵入肝脏且无法保留胆道连续性的肿瘤不可切除。预计残肝组织萎缩的患者因肝实质不足无法切除。根据上述原则，符合以下标准的非转移肝门部胆管癌不可切除：双侧肝段胆管浸润；单侧肝萎缩伴对侧肝段或血管浸润；(3)单侧肝段浸润伴对侧血管浸润。一些研究表明对于Bismuth-CorletteIII和IV型患者行尾状叶切除可以提高切缘阴性率和生存率。尽管一些学者提出对于门静脉主干受累的患者联合门静脉切除与重建结果可观，但是这种手术只能在最有经验的中心进行，并且需要肝胆外科与血管外科专家联合进行手术。血管切除不应该作为肝门部胆管癌手术的常规项目，术中确认血管受浸后方能做出门静脉切除的决定。在手术探查中，约有20%〜50%的肿物为不可切除；随着现代影像学技术的发展，肿瘤的可切除性会继续呈下降趋势。70%〜80%行切除手术的患者可以达到R0切除。总之，尽管肝门部胆管癌的可切除性标准已十分完善，完整的术前评估仍不能消除非治疗性开腹探查与阳性切缘的风险。术前准备为了降低术后出现不良事件的风险，制订提高患者手术条件的策略十分重要。门静脉栓塞(portalvainembolization，PVE)的风险较小，且可以增加残肝(futureliverremnant，FLR)体积，诱导肝叶肥大。28年的1项Meta分析回顾了37篇涉及1140例肝大部切除术前行PVE的患者信息，发现FLR平均增加了8%〜27%，死亡率为0，并且并发症发病率＜3%。如果PVE后FLR＜20%或肥大程度＜5%，则说明进行肝切除有高风险或禁忌。IV段PVE可以促进II和III段肝实质增生。如果FLR胆管扩张，应该在PVE前行胆道引流。黄疸患者术前是否需要常规胆道减压及减压的方式引起广泛争论。支持者认为减黄最大的好处是可以改善肝功能，这可能减少术后肝功能不全以及肝衰竭的发生风险，然而反对者认为这增加了感染的风险，癌肿可能沿皮下胆管种植转移，导致治疗延迟，并且关于术前胆道减压的有效性的研究较缺乏。目前一致认为术前胆道减压适用于有胆管炎、术前行抗肿瘤治疗、高胆红素血症引起的营养不良、肝肾功能不全，以及进行PVE的患者。尽管一些学者主张对于状态良好且不伴有胆管炎的患者无需胆道减压，但是，另外一些来自亚洲的学者主张，考虑到胆管炎与预后结局的关系，无论胆红素水平如何，术前胆道减压应为必需的治疗选择。一些机构建议术前胆道减压需将术前TBil降到＜2〜3mg/dL，然而也有其他学者认为对于胆管炎不重及营养状态适宜的患者可直接行切除手术无需胆道减压。当获取了高质量的增强断层影像学图像，仍然怀疑为胆管癌时，可以通过经皮肝穿刺胆道造影(percutaneoustranshepaticcholangiopraphy，PTC)或经内镜逆行胰胆管造影(endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP)进行胆道减压。PTC除了可以减小操作风险与再干预的风险之外，还可以更清晰地描绘出胆管肿瘤侵入肝内的边界，帮助计划切除的范围。此外，该技术的成功率及第一次尝试到达到满意的胆红素水平的时间，要少于ERCP(44d:61d)。与此同时，进行了内镜下胆道引流的患者超过一半后期需要再行PTC来达到预期的疗效。而且，复杂的肿物可能对于胆管内引流反应不明显，特别是准备手术切除的患者，耐用的经皮导管引流才是更好的选择。尽管一些学者承认内镜鼻胆管引流减小了患者的舒适度，但提高了引流的耐用度，与胆管内支架相比减少了胆管炎的发生。肝移植的作用尽管单纯肝移植对于肝门部胆管癌的患者效果不佳，但结合新辅助放化疗为不可切除的肝门部胆管癌患者提供了有前景的治疗选择方式。对严格筛选出的患者的相关研究取得了令人满意的效果，不可切除患者的5年无复发生存率为65%〜70%。疾病进展及复发的危险因素已经被认定，这项多手段的治疗在许多治疗中心得以应用。可以考虑行肝移植的情况包括：胆管腔内毛刷或活组织检查阳性或强烈怀疑阳性；影像学恶性表现，无急性胆管炎情况下CA19-9>1U/mL或FISH染色呈多倍体；断层CT提示明确的肿物。伴有转移的患者，有腹部放疗史以及尝试过外科手术切除而破坏肿瘤平面或存在其他不适合移植的情况应被排除在外。尽管肿瘤的辐射直径通常>3cm，但是血管包绕、肿物沿胆管延伸不是肝移植的禁忌证。值得注意的是，不需要对组织诊断进行病理确认。新辅助治疗包括总计45cGy(2次/d,共3周，每次150cGy，共30次)的外照射(externalbeamradiotheraphy，EBRT)伴5-氟尿嘧啶(5-FU)剂量粒子置入治疗调整为12〜16cGy，2〜4次的高剂量粒子置入治疗。15cGy，2次/d，共1周的10次EBRT方案也是可以接受的。患者在肝移植前每3周需按20mg/m2体表面积在2周内分2次服卡培他滨。探查手术包括肝动脉、胆管周围淋巴结及任何疑似病变的活组织检查建议在接近移植手术时进行。移植供体可来源于死者或活体同种供者。肝移植的适应证与依据对于原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitisPSC)、无PSC背景的新发肝门部胆管癌、非酒精性脂肪性肝炎或者HCV感染的患者是不同的。伴有PSC的患者特点为肝内多灶性病变及弥漫性的胆管周围纤维化，由于胆管病变的多灶性不适合行切除术。意外诊断胆管癌且合并PSC的患者行肝移植的结果不佳，3年生存率＜40%。当结合移植前放化疗后，胆管癌合并PSC的患者5年生存率为55%〜65%。不可切除的新发肝门部胆管癌患者的生存率较PSC下降，5年生存率为35%〜55%。对于这些患者，尽管存在治疗时间延长及高复发的风险，新辅助治疗后的肝移植成为了唯一的治疗手段。对于可切除的肝门部胆管癌，肝移植的作用仍无明确的说法。就像所讨论的一样，切缘阴性的患者与新辅助序贯肝移植治疗的患者的5年生存率相似。手术切除的主要障碍是切除时切缘状态的不确定性，以及较高的手术探查中发现不可切除的几率。肝移植的主要障碍为移植前较高的诱导治疗退出率及长期的免疫抑制治疗。当前，由于移植供体缺乏及移植优势的不确定性，手术切除仍是肝门部胆管癌患者的标准治疗手段，尽管很多患者表现为不可切除的肿物，R0切除5年生存率为35%〜50%。对于无法切除的患者，新辅助放化疗序贯肝移植有着较高的5年无复发生存率。一致性声明：(1)切除受累的肝内外胆管及同侧肝脏是无PCS背景的肝门部胆管癌患者的标准治疗方式。(2)术前行PVE是增加FLR安全可行的方法，对于FLR<30%〜40%的患者最为有效。对于高胆红素血症患者术前行胆管引流的适应证：A黄疸且需要术前进行抗肿瘤治疗；B胆管炎；C胆红素升高引起的营养不良，肝功能不全，肾功能不全；D门静脉栓塞术前准备。(4)标准的放疗加上全身化疗序贯肝移植是不可切除的肝门部胆管癌和合并PSC患者的标准治疗方式。肝门部胆管癌的传统和新辅助放化疗术后辅助治疗肝门部胆管癌切除术后复发的模式在制订恰当的辅助治疗方案中扮演重要的角色。肝门部胆管癌切除后局部复发率(59%)较胆囊癌(15%)高。根据这一肿瘤复发模式及有限的回顾性研究结果，放化疗可能会减少高复发风险患者的复发率。一些采用多变量分析方法的研究结果表明，接受术后辅助放化疗患者的总生存率有所提高。近期一项来自日本的非随机研究对肝门部胆管癌手术切除后的结果进行了报道，三分之二的患者接受了辅助放疗(术中照射或外照射或两者都做)，局部复发控制率明显优于单纯切除组的患者(80%:31%)。5年生存率在联合放疗组也优于单纯切除组(39%:14%)。一项回顾性研究报道，对切缘阳性或淋巴结阳性的患者行术后放化疗，与没有高复发风险只接受手术的患者相比，有着相同的局部复发率(38%:37%)和5年生存率(36%:42%)。韩国的研究也报道了类似的结果，手术后接受放疗的患者，5年生存率达31%根据肿瘤有无残余对患者5年生存率进行研究，结果显示手术切缘在显微镜下为阴性时，5年生存率为36%，显微镜下切缘阳性时，为35%,肉眼可见肿瘤残余时生存率为0。另一项研究分析了肝门部胆管癌术后放化疗的患者数据，认为放化疗并不改善治疗结果，但是这项报道时间久远，患者数量十分有限，并且接受放化疗的患者大多数有肝动脉的浸润。关于辅助治疗的第一个合作试验已经完成，其结果待定。西南癌症联合会（SouthwestOncologyGroup）0809实验是一项单臂的II期临床试验，旨在观察胆管癌和胆囊癌切除术后化疗的作用。80例患者在放化疗（54.0〜59.4Gy，29〜33次）后接受4个周期（12周）的吉西他滨和卡培他滨治疗。局部进展不可切除且不适合移植患者的治疗对于局部进展不可切除且不适合移植的患者，联合或不联合腔内近距离放射治疗有着相似的结果，平均生存率为10.7〜14.6个月。有报道指出腔内近距离放射治疗伴放化疗可获得长期生存。一项小样本的随机对照研究对使用经皮支架联合腔内近距离放射治疗配合体外放射治疗，与只进行支架患者的生存进行了比较，结果显示联合放化疗组平均生存期明显延长（12.9个月：9.9个月）。鉴于复发性胆管炎的高病死率与发病率，胆道引流的精细优化对于改善那些无法治愈患者的生存十分重要。局部复发或转移患者的治疗肝门部胆管癌切除失败最常见的情况就是局部复发。对于复发病灶很少考虑切除，因为这种情况常常伴有影像学下的转移，而使用放化疗受空肠重建的影响较大，对于空肠祥的放疗毒性也限制了放射治疗的应用。此外，对于这种情况辅助化疗之后再放疗并不是一种安全的选择。对于局部复发患者行化疗或联合放化疗的疗效比较，前瞻性研究数据有限。最适宜的方法是依据下述原则为转移的患者制订合理