传染病防治：甲型H1N1流感

传染病防治：甲型H1N1流感内容提要甲型H1N1流感是由甲型H1N1流感病毒引起的传染性疾病，甲型H1N1流感病毒包含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片段，主要通过飞沫经呼吸道传播。临床上患者主要表现为流感样症状，少数病例病可出现病毒性肺炎，出现并发症，重者可致死亡。临床上结合流行病学史、临床表现以及病毒核酸检测来进行诊断。尽早给予神经氨酸酶抑制剂进行治疗是减轻临床症状，减少并发症，缩短病程的关键。绝大多数患者预后良好，少数病例进展为重症病例甚至死亡。接种甲型H1N1流感疫苗能有效预防本病。2009年4月初，甲型H1N1流感开始在墨西哥和美国出现，6月11日WHO将甲型H1N1流感大流行警告级别提升至6级，表明此次流感疫情已经进入大流行阶段，目前甲型H1N1流感正在全球流行。此次疫情的病原为变异后的新型甲型H1N1流感病毒，该病毒包含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片段[3]。临床上患者主要表现为流感样症状，少数病例病可出现病毒性肺炎，出现并发症，重者可致死亡。一、病原学甲型H1N1流感病毒属于正粘病毒科甲型流感病毒属。典型病毒颗粒呈球状，直径为80nm-120nm，有囊膜。囊膜上有许多放射状排列的突起糖蛋白，分别是红细胞血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）和基质蛋白M2。病毒颗粒内为核衣壳，呈螺旋状对称,直径为10nm。为单股负链RNA病毒，基因组约为13.6kb，由大小不等的8个独立片段组成。6个片段源于猪流感、人类流感以及禽流感的三源重组，2个片段源于欧亚甲型H1N1流感的重组。甲型H1N1流感病毒为有囊膜病毒，故对乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感，200ml/l乙醚4℃过夜，病毒感染力被破坏；对氧化剂、卤素化合物、重金属、乙醇和甲醛液均敏感，10g/l高锰酸钾、1ml/l升汞处理3min，750ml/l乙醚5min，１ml/l碘酊5min，１ml/l盐酸3min和1ml/l甲醛30min，均可灭活甲型H1N1流感病毒。甲型H1N1流感病毒对热敏感，56℃条件下，30min可灭活；对紫外线敏感，但用紫外线灭活甲型H1N1流感病毒能引起病毒的多重复活。甲型H1N1流感病能在体外物体表面存活2-8h。二、流行病学人群对甲型H1N1流感病毒普遍易感。甲型H1N1流感病毒传播途径与季节性流感类似。甲型H1N1流感病毒主要通过飞沫经呼吸道传播，也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播。接触甲型H1N1流感患者的呼吸道分泌物、体液和被病毒污染的物品亦可能引起感染。通过气溶胶经呼吸道传播尚未得到证实。甲型H1N1流感患者为主要传染源，无症状感染者也具有一定的传染性。目前尚无动物传染人类的证据。下列人群感染甲型H1N1流感病毒出现流感样症状后，较易发展为重症病例：＜2岁的儿童、≥65岁的成人、孕妇与产后2周内的妇女、19岁以下需长期接受阿司匹林治疗者以及具备以下疾病状态者：慢性肺部（包括哮喘）、心血管（除高血压）、肾脏、肝脏、血液系统疾病或代谢性疾病（包括糖尿病）；免疫抑制（包括HIV感染）者。另外，2—4岁儿童较年长儿童也更易出现并发症。感染此病毒的患者多数无需治疗即可完全康复，但部分患者需要住院治疗，也可引起死亡病例。三、临床表现潜伏期一般为1-7天，多为1-3天。通常表现为流感样症状，包括发热、咽痛、流涕、鼻塞、咳嗽、咯痰、头痛、全身酸痛、乏力。部分病例出现呕吐和/或腹泻。少数病例仅有轻微的上呼吸道症状，无发热。国内外病例分析表明发热、咳嗽、咽痛是本病最主要的临床症状。体征主要包括咽部充血和扁桃体肿大。可发生肺炎等并发症。少数病例病情进展迅速，出现呼吸衰竭、多脏器功能不全或衰竭，病情严重者可以导致死亡。需要住院治疗的甲型H1N1流感患者多存在基础疾病，如：哮喘、慢阻肺、免疫抑制、糖尿病、肥胖以及慢性心脏病。甲型H1N1流感患者可出现原有基础疾病的恶化，上呼吸道（鼻窦炎、中耳炎、喉炎）与下呼吸道（肺炎、哮喘加重、细支气管炎）并发征；神经系统并发症（脑病、脑炎、热性癫痫发作）；心包炎、心肌炎；骨骼肌肉系统并发症；中毒性休克，败血症等。四、辅助检查（一）实验室检查1.外周血象检查：白细胞总数一般不高或降低。2.血生化检查：部分病例出现低钾血症,少数病例肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶升高。3.病原学检查：①病毒核酸检测：以RT-PCR（最好采用实时RT-PCR）法检测呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰）中的甲型H1N1流感病毒核酸，结果可呈阳性。②病毒分离：呼吸道标本中可分离出甲型H1N1流感病毒。③血清抗体检查：动态检测双份血清甲型H1N1流感病毒特异性抗体水平呈4倍或4倍以上升高。（二）胸部影像学检查合并肺炎时肺内可见片状阴影。五、诊断诊断主要结合流行病学史、临床表现和病原学检查来进行诊断。（一）疑似病例符合下列情况之一即可诊断为疑似病例：1.发病前7天内与传染期甲型H1N1流感确诊病例有密切接触，并出现流感样临床表现。密切接触是指在未采取有效防护的情况下，诊治、照看传染期甲型H1N1流感患者；与患者共同生活；接触过患者的呼吸道分泌物、体液等。2.发病前7天内曾到过甲型H1N1流感流行（出现病毒的持续人间传播和基于社区水平的流行和暴发）的地区，出现流感样临床表现。3.出现流感样临床表现，甲型流感病毒检测阳性，尚未进一步检测病毒亚型。对上述3种情况，在条件允许的情况下，可作甲型H1N1流感病原学检查。（二）临床诊断病例仅限于以下情况作出临床诊断：同一起甲型H1N1流感暴发疫情中，未经实验室确诊的流感样症状病例，在排除其他致流感样症状疾病时，可诊断为临床诊断病例。甲型H1N1流感暴发是指一个地区或单位短时间出现异常增多的流感样病例，经实验室检测确认为甲型H1N1流感疫情。在条件允许的情况下，临床诊断病例可作病原学检查。（三）确诊病例出现流感样临床表现，同时有以下一种或几种实验室检测结果：1.甲型H1N1流感病毒核酸检测阳性（可采用实时RT-PCR和RT-PCR方法）；2.分离到甲型H1N1流感病毒；3.双份血清甲型H1N1流感病毒的特异性抗体水平呈4倍或4倍以上升高。（四）重症与危重病例1.出现以下情况之一者为重症病例：①持续高热＞3天；②剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；③呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；④神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；⑤严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；⑥影像学检查有肺炎征象；⑦肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等心肌酶水平迅速增高；⑧原有基础疾病明显加重。2.出现以下情况之一者为危重病例：①呼吸衰竭；②感染中毒性休克；③多脏器功能不全；④出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。六、治疗（一）临床分类处理原则1.疑似病例：在通风条件良好的房间单独隔离。住院病例须做甲型H1N1流感病原学检查。2.临床诊断病例：在通风条件良好的房间单独隔离。住院病例须做甲型H1N1流感病原学检查。3.确诊病例：在通风条件良好的房间进行隔离。住院病例可多人同室。（二）住院原则根据患者病情及当地医疗资源状况，按照重症优先的原则安排住院治疗。1.优先收治重症与危重病例入院。对危重病例，根据当地医疗设施条件，及时转入具备防控条件的重症监护病房进行治疗。2.不具备重症与危重病例救治条件的医疗机构，在保证医疗安全的前提下，要及时将病例转运到具备条件的医院；病情不适宜转诊时，当地卫生行政部门或者上级卫生行政部门要组织专家就地进行积极救治。3.高危人群感染甲型H1N1流感较易成为重症病例，宜安排住院诊治。如实施居家隔离治疗，应密切监测病情，一旦出现病情恶化须及时安排住院诊治。4.轻症病例可安排居家隔离观察与治疗。（三）治疗1.一般治疗休息，多饮水，密切观察病情变化；对高热病例可给予退热治疗。2.抗病毒治疗甲型H1N1流感病毒目前对神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、扎那米韦敏感，对金刚烷胺和金刚乙胺耐药。奥司他韦：成人用量为75mg，bid.，疗程为5天。对于危重或重症病例，奥司他韦剂量可酌情加至150mg，bid.。对于病情迁延病例，可适当延长用药时间。1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药：体重不足15kg者，予30mg，bid；体重15-23kg者，予45mg，bid.；体重23-40kg者，予60mg，bid；体重大于40kg者，予75mg，bid.。对于吞咽胶囊有困难的儿童，可选用奥司他韦混悬液。奥司他韦的耐受性好，成人中最常见的不良反应包括恶心和呕吐，恶心的发生率为10%，呕吐的发生率为9%，儿童呕吐的发生率为14%。恶心与呕吐通常并不严重，多发生在治疗的头两天内。与食物同服有助于减少不良反应。口服悬浊液在果糖不耐受症患者中可引起腹痛和腹泻。奥司他韦可引起过敏反应，如皮疹等，还可引起神经精神症状，如幻觉、谵妄等，使用本药应注意观察患者是否出现异常行为。其它不良反应包括：头痛、鼻衄及疲倦等。扎那米韦：用于成人及7岁以上儿童。成人用量为10mg吸入bid.，疗程为5天。7岁及以上儿童用法同成人。目前尚未批准用于7岁以下儿童流感的治疗。扎那米韦为吸入粉雾剂，可诱导支气管痉挛，不推荐应用于具有潜在性肺疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病）的患者，对乳糖过敏者亦不应使用扎那米韦。常见的不良反应有：腹泻、恶心、呕吐、头痛、头晕、鼻部不适、咳嗽以及耳鼻喉感染等。本药可引起过敏反应，此外还可引起神经精神症状。研发中的新型抗流感病毒药物帕拉米韦已获得美国FDA紧急使用授权，即某些甲型H1N1流感确诊病例或疑似病例在某些情况下可接受帕拉米韦抗病毒治疗。帕拉米韦为静脉用神经氨酸酶抑制剂，其有效性和安全性尚未建立，尚未获得FDA批准上市。对于临床症状较轻且无合并症、病情趋于自限的甲型H1N1流感病例，无需积极应用神经氨酸酶抑制剂。对于发病时即病情严重、发病后病情呈动态恶化的病例，感染甲型H1N1流感的高危人群应及时给予神经氨酸酶抑制剂进行抗病毒治疗。开始给药时间应尽可能在发病48小时以内（以36小时内为最佳）。临床实施甲型H1N1流感抗病毒治疗时应注意以下事项：①发病48小时后仍应抗病毒治疗：尽管目前认为流感发病后48小时内进行抗病毒治疗时疗效最好，但研究显示：对于需要住院治疗的流感患者而言，发病48小时后进行抗病毒治疗对患者仍有益；对于门诊患者而言，尤其是对于那些经治疗后病情未见好转，有进展为重型病例可能的患者，发病48小时进行抗病毒治疗仍是必要的。②所有需要住院治疗的甲型H1N1流感确诊和疑似患者均应接受抗病毒治疗。轻型患者，尤其是有进展为重症患者或病情出现恶化加重的患者均应接受抗病毒治疗。③没有重症流感高危因素的患者并非一定不需要接受抗病毒治疗：尽管抗病毒治疗主要建议用于有重症流感高危因素的患者，但是，抗病毒治疗对没有高危因素的患者也是有益的。④抗病毒治疗不应等到实验室检测确认后才进行：早期抗病毒治疗对患者更有利，一旦怀疑甲型H1N1流感，且认为患者需要接受抗病毒治疗，即使甲型H1N1流感病毒快速检测结果为阴性，也应尽快给予抗病毒治疗。一些快速检测方法可出现假阴性结果，更为精确的检测方法常需一天以上的时间完成检测，等待实验室检测结果常耽误抗病毒治疗的时机。⑤接受抗病毒治疗的患者在治疗后4天或更长时间内体内仍可排出病毒，因此，接受治疗的患者仍有将疾病传播给他人的可能。⑥孕妇在出现流感样症状之后，宜尽早给予神经氨酸酶抑制剂治疗：孕妇感染甲型H1N1流感后易于出现并发症，常需要住院治疗。奥司他韦和扎那米韦均属于妊娠C类药物。目前认为孕妇感染甲型H1N1流感后应尽快接受抗病毒治疗，妊娠并不是使用奥司他韦和扎那米韦的禁忌症。由于奥司他韦全身性抗病毒作用强，因此，孕妇应首选奥司他韦抗病毒治疗；而扎那米韦全身吸收有限，故通常建议预防性抗病毒治疗首选扎那米韦。研究表明产后2周内的产妇感染甲型H1N1流感后易于出现并发症，因此，产后2周内的产妇感染甲型H1N1流感也应尽早给予抗病毒治疗。3.预防性抗病毒治疗对于甲型H1N1流感密切接触者，如具有出现并发症高危因素，应给予暴露后预防性抗病毒治疗；卫生工作人员如与甲型H1N1流感患者有无保护性接触也应接受预防性抗病毒治疗。健康儿童和成人在社区、学校、军营或其它场所出现的潜在性甲型H1N1流感暴露时无需接受预防性抗病毒治疗，但注意随访暴露者是否出现流感症状。距离最后一次接触时间超过48小时时也不建议进行预防性抗病毒治疗。与非传染期（甲型H1N1患者在发病前1天直至发病后7天可具有传染性，年幼患者传染期可能更长，传染期通常是指发病前1天至发热消失后24小时之间的时间）甲型H1N1流感患者接触时也无需接受预防性抗病毒治疗。预防性抗病毒治疗并不能完全预防流感的发生。预防性抗病毒治疗应选用奥司他韦或扎那米韦，从最后一次暴露后开始连续使用10天。对于流感暴露者应注意评价是否出现了流感症状，一旦怀疑甲型H1N1流感，且具有抗病毒治疗指针时应尽早给予抗病毒治疗。预防性抗病毒治疗的用法如下：？奥司他韦：成人，75mg,qd。1岁以上儿童，≤15kg，30mg,qd；15-23kg，45mg,qd；23-40kg，60mg,qd；＞40kg，75mg,qd。1岁以下儿童，≤3月，不推荐使用；3-5月，20mg,qd；6-11月，25mg,qd。？扎那米韦：成人，10mg,qd。5岁以上儿童，10mg,q