药物合成药合药合制药环合反应

环合反应是指通过碳碳键和/或碳杂(氮、氧、硫)键的形成，使开环化合物转化为环状化合物的一类反应。

环的形成可通过成环缩合反应(又称闭环反应)、环加成反应(如1,3-偶极环加成、[4+2]环加成，[2+2]环加成)，以及从现有杂环化合物转化等多种方法来完成。

成环缩合是最常见的合成方法，反应过程中往往有简单小分子化合物(如水、醇、氨、卤化氢、硫化氢等)伴随产生，所以环合反应可根据放出的简单分子而分成脱水环合、脱醇环合、脱卤化氢环合等。

单分子环合（分子内环合）、双分子环合、多分子环合。环合反应

由开链化合物形成杂环，其环合方式主要有三种类型：通过碳-杂键的形成而闭环；通过碳-杂键和碳-碳键同时形成而闭环；通过碳-碳键的形成而闭环。但由于碳-碳键不如碳-杂键容易形成，故在杂环合成中应用较少。

形成碳-杂键及碳-碳键而发生环合反应的机理，大多数反应具有一些共性，即杂原子形成的亲核基团对羰基碳原子或氰基碳原子作亲核进攻，脱去一些简单小分子而形成碳-杂键；

碳-碳键的形成一般是由烯醇或烯胺的β-碳原子对羰基碳原子作亲核进攻或在碱性条件下，活泼亚甲基与α,β-不饱和羰基化合物进行Michael加成而形成的成环缩合反应。

第一节Diels-Alder环加成theDiels-Alderisthemostpowerfulsyntheticmethodforunsaturatedsix-memberedringsSynthesisofVitB6viaDAreaction一、含一个杂原子的五元杂环的合成(一)吡咯及其衍生物吡咯及其同类物在自然界主要存在于骨油及骨焦油中，通过分馏取得纯品，而吡咯的衍生物大多通过合成方法制得。常见的环合方法主要是双(多)分子环合。1、[1+4]型的环合反应这一类型的合成方法，是指一个杂原子或含杂原子的官能团(Z)与含四个碳原子的链状化合物发生的闭环反应。如下图所示第二节五元杂环的合成

式中四碳原子可以是丁烯、丁二烯、丁烷、丁二酸钠盐、丁二醇、丁二炔和各种1,4-二羰基化合物等。利用1,4-二羰基化合物(亲电活性组分)与含氮化合物(亲核组分)发生的环合反应称为Paal-Knorr反应。本法是合成单杂原子不饱和五元环的最重要的一种方法。关于Paal-Knorr反应合成吡咯衍生物的反应机理，近年来通过实验证明是按“加成-消除”机理进行的。即：

例如：2、[2+3]型的环合反应按照杂原子在环中的位置不同，可有三种环合形式，如下图所示。无论是哪种形式，参加反应的两个分子，除了含有杂原子的取代基之外，它们必须至少含有两个活泼的反应中心，如活性亚甲基或羰基等。常见的是活泼的羰基化合物，其中以A型应用最多。A型反应：α-氨基酮与含活泼亚甲基的羰基化合物之间的环合反应（(Knorr反应)。

例如：α-氨基丁酮酸酯和β-丁酮酸酯之间的环合。

B型反应：α,β-不饱和酮或醛与α-氨基酸酯，在醇碱催化下反应生成吡咯衍生物。

3、从现有杂环或其它环状化合物转化利用呋喃和液氨与水，在氧化铝催化下，高温气相反应得到吡咯，是当前的工业生产方法：γ-丁内酯与胺反应得到吡咯烷酮类化合物：(二)呋喃及其衍生物呋喃及其衍生物的合成，和吡咯衍生物的合成方法类似，主要通过双(多)分子环合进行。1、[1+4]型的环合反应利用1,4-二羰基化合物在脱水剂浓硫酸、氯化氢、对甲苯磺酸(TsOH)、醋酸酐、五氧化二磷、多聚磷酸、无水氯化磷等存在下，发生分子内的脱水环合而得(Paal-Knorr合成法)。例如：2、[2+3]型的环合反应本类型中常见的为A型。以α-卤代羰基化合物与1,3-二羰基化合物在碱性介质(吡啶)中反应制得呋喃类衍生物(Feist-Benary合成法)。例如：由α-氯代酮与β-酮酸酯在吡啶介质中反应，过程第一步可能发生羟醛缩合，再进行分子内环合，最后直接脱水而得产品：

3、从现有的杂环化合物转化糠醛是呋喃衍生物中重要的一员。它是由含有多缩戊糖的农副产品经稀酸作用制得：工业上利用糠醛或呋喃甲酸制得呋喃。(三)噻吩及其衍生物与吡咯、呋喃环合方法类似，可以发生[1+4]型环合，[2+3]型环合或杂环化合物转化制得。二、含两个杂原子的五元杂环的合成

这类化合物总称为吖唑(Azoles)。根据两个杂原子(其中至少一个是氮)在环中的位置不同，常见的吖唑有下列六种。其中以1,3位上含有两个杂原子的吖唑最为重要。

(一)咪唑及其衍生物

咪唑中两个氮原子之间被一个=CH-键隔开。多种天然产物中都含有咪唑环，如氨基酸中的组氨酸，生物碱中的毛果芸香碱以及许多人工合成药物中都有咪唑环。咪唑环的合成，其环合方式常见有多分子环合、双分子环合、单分子环合等六种形式：

1、多分子环合反应(类型Ⅰ)

将α-二醇或α-二酮、醛和氨共热，可制得，称为Radziszewski合成。

工业上用乙二醛、甲醛和硫酸铵为原料，合成咪唑本身，但此法产率不高。2、双分子环合反应

(1)α-卤代(或α-羟基)羰基化合物与脒类环合(类型Ⅱ)(2)α-卤代(或α-羟基)羰基化合物或α-二酮类与甲酰胺反应环合，称为Brederck反应。反应过程先形成类型(Ⅴ)，再与另一分子HCONH2成环。(3)α-氨基羰基化合物与硫氰酸酯(或盐)环合(类型Ⅲ)，称为Marcknald合成法。所得2-巯基咪唑经氧化脱硫而得咪唑衍生物。

(4)1,2-二胺与羧酸(或醛、酮)，腈环合(类型Ⅳ)，生成氢化咪唑类化合物。(5)α-酰胺基酮与乙酸铵环合(类型Ⅴ)。例如：3、单分子环合反应N,N’-二烃基酰胺在三氯氧磷存在下环合(类型Ⅵ)，生成N-烃基咪唑，称为Wallach合成法。例如：(2)α-二酮与胺类发生类似物的环合。例如：4、其它合成方法从邻苯二胺为原料制备苯并咪唑(Ladenburg合成法)，再经氧化开环，消除脱羧生成咪唑。例如：

(二)吡唑及其衍生物

吡唑环的合成，常见为双分子环合。主要有两种类型。1、1,3-二羰基化合物或α,β-不饱和羰基化合物与肼或其衍生物环合。例如：

2、乙炔或炔化物与脂肪族重氮化合物进行环加成反应成环。将丁炔二酸酯与重氮乙酸酯加热，生成吡唑的三羧酸酯。(三)异噁唑及其衍生物与合成吡唑环相类似，采用1,3-二羰基化合物与羟胺按双分子环合方式成环。例如：

(四)噁唑及其衍生物

噁唑环本身在天然产物中尚未找到，其合成方法常见有单分子环合及双分子环合两种类型。举例说明如下：

1、单分子环合反应

(1)α-酰胺基酮脱水成环，称为Robinson-Gabriel合成法。

2)α-甲酰胺基丙酸乙酯在五氧化磷存在下脱水。

2、双分子环合反应(1)α-卤代酮与酰胺环合2、双分子环合反应(1)α-卤代酮与酰胺环合(2)α-羟基酰胺与醛环合(五)噻唑及其衍生物噻唑及其衍生物在自然界中均有存在，如青霉素、维生素B1的结构中，也可用合成方法制备。其常见环合类型为双分子环合。举例说明如下。1、α-卤代羰基化合物与硫代酰胺环合，称为Hantzsch合成法。2、α-卤代羰基化合物与二硫代氨基甲酸铵环合，得巯基噻唑衍生物。3、α-酰胺基羰基化合物与五硫化二磷环合称Gabriel合成法。Synthesisof1,2,3-triazolesviaHuisgen1,3-DipolarcycloadditionsCu(I)catalyzed1,3-DipolarcycloadditionsMechanisticoverviewSolventeffectsin1,3-Dipolarcycloadditions

ElectroniceffectStericeffectStrain-promotedcycloadditionavoidtoxicityofcopper(I)第三节

六元杂环的合成

六元芳香杂环化合物与五元芳香杂环化合物的最大区别，在于五元杂环对亲电试剂有较高的反应活性，可以先合成杂环，后引入取代基，而六元杂环对亲电试剂的反应活性较低。因此，要合成带有取代基的六元杂环，一般需在开链化合物上先引入取代基，然后再成环。

一、含一个杂原子的六元杂环的合成根据所含杂原子的不同，有下列三类杂环。其中吡啶、吡喃及其衍生物较为重要。本节讨论这二类化合物的合成。

（一）吡啶及其衍生物1、双分子环合反应

1,5-二羰基化合物与氨反应先得到不稳定的二氢吡啶环系化合物，再经脱氢反应即得吡啶类化合物。脱氢常用的试剂有硝酸、空气、碘、硝基苯、氧醌、DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌)等。戊二醛与伯胺在过渡金属化合物KHFe(CO)4催化下，并通入0.1MPa的一氧化碳，室温下反映即可得到收率80%左右的N-取代哌啶。催化剂可由5羰基铁与氢氧化钾作用制得。2、多分子环合反应由两分子1,3-二羰基化合物与醛、氨为原料，经环合得二氢吡啶环系，再经脱氢，生成相应对称取代的吡啶衍生物，称为Hantzsch反应，反应通式如下：Hantzsch吡啶合成法，操作简便，应用非常广泛，改变有关分子中的取代基团，便可合成各种取代吡啶。如钙离子拮抗剂类抗高血压药硝苯地平(Nifedipine)的合成。

1,3-二羰基化合物与氰基乙酰胺环合。本法可制备取代基位置不对称的吡啶类化合物，故被广泛应用。

3、单分子环合反应

本法主要用于合成哌啶类化合物，先合成含氮的直链化合，再发生分子内环合。例如：4、现有杂环的转化含氮的三元或五元杂环经分子内重排，能扩环生成吡啶环系。常用五元杂环呋喃、异噁唑、噁唑类化合物转化。

异噁唑分子中含一个类似于环状肟形结构，经分子重排，N-O键断裂，重新发生关环并扩环生成吡啶衍生物。重排过程为下式所示。它是制备各取代吡啶的一个较好的方法。

噁唑与适当的亲二烯试剂发生Diels-Alder环加成反应，再经氧桥断裂，生成吡啶类化合物。

(二)吡喃及其衍生物

吡喃是含有一个氧原子的六元杂环化合物。根据环上双键位置的不同，有α-和γ-两种异构体。它们的结构与吡啶不同，并不能组成一个闭合的共扼体系，故不稳定，而其盐称噁英鎓盐，具有闭合的共扼体系，表现出一定的芳香性，也比较稳定。未取代的吡喃在自然界中尚未发现，其γ-异构体可由方法制得。其衍生物吡喃酮，则广泛存在于许多天然物质中，有α-和γ-两种异构体，也可由合成方法制得。

关于这类化合物的合成方法主要有下列几种。1、单分子环合反应

1,5-二羰基化合物分子内脱水得到取代的γ-吡喃。例如：R：-COOH，用硫酸作脱水剂，则合成得到γ-吡喃2,6-二羧酸。2、多分子环合反应用丙烯醛及乙酸乙烯酯环合热解可制得γ-吡喃。利用两分子乙酰乙酸乙酯与甲醛在氯化锌催化剂存在下反应，则生成相应的取代γ-吡喃：类似的实例：反应先制得1,5-二羰基化合物，然后再环合，在三氯化铁催化下形成噁英鎓盐。苹果酸经浓硫酸脱水、脱羰基，生成丙醛酸。两分子丙醛酸脱水环合得吡喃酮羧酸—阔马酸(Coumalicacid)。最后脱羧地α-吡喃酮。3、α-吡喃酮重排成γ-吡喃酮

4-位上具有羟基的α-吡喃酮在一定条件下能重排成为γ-吡喃酮。如下例所示：二、含两个杂原子的六元杂环的合成含有多个杂原子的六元杂环，其中两个杂原子可能是相同的，也可能是不同的，因此种类很多，在药物合成中最重要的是含有两个氮原子的杂环，称为二嗪类。根据两个氮原子在环中的相对位置不同，存在三种异构体，其结构及名称如下：

在天然产物中尚未发现含有哒嗪环的化合物，含有吡嗪环的亦为数不多，而嘧啶衍生物却广泛存在于自然界中，构成了生命化学中关键的结构单元，如核酸等。在合成药中，含嘧啶环的化合物数量较多，疗效亦广。(一)嘧啶及其衍生物嘧啶环的合成方法很多，常见的为形成碳-氮键的双分子环合反应。如(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)式所示：1、环合方式(Ⅰ)是采用[3+3]型的环合方法。即由一个含三碳键单位和一个含N-C-N键单位两者缩合而成。三碳键化合物，一般采用1,3-二羰基化合物如β-二醛、β-二酮、β-酮酯、β-酮腈、丙二酸酯，氰乙酸酯、丙二腈等，在反应中作为双亲电组分参与反应。N-C-N键化合物常见为尿素、硫脲、胍、脒等，在反应中作为双亲核组分参与反应。其一般通式可表示为：(Y-=H-、R-、Ar-、HO-、HS-、RO-、RS-、H2N-等)(A-=H-、R-、Ar-、RO-等)例如：

生成的尿嘧啶经氯化、氢解脱氰而得到2、4位上没有取代基的嘧啶环。这是实验室中合成嘧啶单体的方法。(Ⅰ)种环合方式适用于制备2-位上有取代基的嘧啶衍生物，在药物合成中应用较广。

2、环合方式(Ⅱ)是采用[4+2]型的环合方法。例如：3、环合方式(Ⅲ)是采用[5+1]型的环合方法。通常采用丙二酰胺、丙二脒和甲酸酯、甲酰胺等环合而成，例如：5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶为周效磺胺的中间体。这种环合方式适宜于制备2-位上没有取代基的嘧啶衍生物。

4、环合方式(Ⅳ)是发生分子内的自身环合。例如：由尿素、原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯缩合生成的脲甲烯丙二酸二乙酯直接环合成2,4-二羟基嘧啶-5-羧酸乙酯。它是抗感染药吡哌酸的中间体。(二)吡嗪及其衍生物吡嗪环或其衍生物一般通过双分环合方式合成：1、由环氧乙烷与乙二胺缩合成N-羟乙基乙二胺，经脱水环化成哌嗪，再高温气相脱氢成吡嗪。本法是工业生产方法。2、两分子α-氨基酮自身缩合成环生成对称取代吡嗪3、1,2-二酮与1,2-二胺环合生成各种取代吡嗪(三)哒嗪及其衍生物哒嗪环或其衍生物一般也是通过双(或多)分子环合方式合成。1、1,4-二羰基化合物与肼环合。2、1,2-二羰基化合物、肼及一个带活泼亚甲基的羰基化合物发生三组分环合得到哒嗪酮。

反应首先得到1,2-二酮单脒，再与亚甲基酯环合。

3、利用杂环化合物转化呋喃衍生物氧化开环成1,4-二羰基化合物，再与肼环合。(四)吗啉及其衍生物

吗啉为对氧氮六环，可有下列三种环合方式合成。

1、单分子环合反应

由二乙醇胺脱水环合，为下式所示：2、双分子环合反应由二乙二醇醚氨解：由2,2’-二氯二乙醚肼解得4-氨基吗啉由环氧乙烷与乙醇胺环合第四节

苯并杂环的合成

一、苯并五元杂环的合成(一)吲哚及其衍生物吲哚(Indole)为苯并吡咯。这类化合物在自然界分布广泛，具有很强的生物活性，如色氨酸、β-吲哚乙酸、一些生物碱如毒扁豆碱、麦角碱、长春新碱、利血平等都是吲哚的衍生物，在生命体中起着重要的生理作用。吲哚环极其养生物的合成，常见下列环合方式1、单分子环合方式邻溴乙基苯胺受热或与碱作用环合：α-苯胺基乙酸在氨基钠存在下环合

N-酰基-邻甲苯胺在强碱(纯钠、氨基钠、叔丁醇钾)高温作用下环合，收率80%左右。该法称为Madelung合成法，利用本法可制得吲哚、2-甲基吲哚、3-甲基吲哚或2,3位上有烷基取代的吲哚。N-酰基邻氯苯胺在强碱作用下环合，则可得到吲哚满酮类化合物。2、双分子环合反应(1)Bischler-MÖhleu合成法由芳胺和α-卤代酮共热得α-芳胺基酮，再经酸催化或氯化锌催化脱水环合得吲哚衍生物。(2)Reissert合成法由邻硝基甲苯与草酸酯反应，先制得邻硝基苯基丙酮酸酯，再经水解、还原、环合得到吲哚-2-羧酸(亦可先还原、环合再水解)，后者加热脱羧得到吲哚或其衍生物。(3)Nenitzescn合成法对苯醌与β-氨基巴豆酸酯在丙酮等溶剂中回流，生成相应的吲哚衍生物。(4)Fischer吲哚合成法将含α-氢的醛、酮或酮(醛)酸或其酯与芳肼作用生成芳腙，然后在Lewis酸(为二氯化锌、三氟化硼等)或质子酸(硫酸、多聚磷酸、氯化氢醇液)催化剂存在下加热，即得吲哚的取代衍生物。例如：由于本法十分简便，使用非常广泛，通过选用不同的腙，能够制备各种吲哚衍生物。

本反应的反应机理，一般认为先发生互变异构，然后进行邻联苯胺型重排，再进行分子内缩合成环脱氨而成。

4、利用杂环化合物转化一般先合成呋喃环再转化成吡咯环较为方便。例如由1,3-环己二酮为原料，先合成稠合呋喃环再转化成4-羟基吲哚。(二)苯并咪唑及其衍生物

此类化合物的合成一般通过邻苯二胺与羧酸或其衍生物如酸酐、酰氯、酯等，或与醛、酮、腈、尿素、脒等发生双分子环合。举例如下：

(三)苯并噻唑及其衍生物1、单分子环合反应N-芳基硫代酰胺及其类似物发生自身环合形成苯并噻唑衍生物。2、双分子环合反应此类化合物同样可通过邻巯基苯胺与羧酸或酸酐、酰氯、酯、醛、酮、腈、尿素、脒等环合。例如：(四)苯并吡唑及其衍生物以单分子环合反应最常见。由邻位二取代苯的两个取代基之间发生环合反应。例如：

在苯并六元杂环中，最重要的是苯并吡啶和苯并呋喃两大类。它们在自然界中广泛存在，大多具有很强的生物活性和生理作用，在苯并吡啶中，根据稠合方式不同，有喹啉和异喹啉两种异构体；在苯并呋喃类中，则有α-色烯，γ-色烯、香豆素、色酮等。它们的结构式分别表示如下：二、苯并六元杂环的合成(一)喹啉及其衍生物(1)Skranp喹啉合成法用苯胺(或其它芳伯胺)、甘油、浓硫酸和硝基苯(或五氧化二砷等缓和氧化剂)共热生成喹啉或其衍生物的反应，称为Skranp反应。本反应过程，首先是甘油在浓硫酸的作用下脱水形成丙烯醛，继而与苯胺发生Michael加成，加成物在酸作用下环合，再经脱氢生成最终产物喹啉，反应实际是一步完成的，收率甚高。Skranp反应应用广泛，通过选择不同的芳香胺和取代的α,β-不饱和羰基化合物，能够合成各种取代喹啉。

(2)Doebner-VonMiller合成法芳香伯胺与二分子醛(相同或不同的醛)在浓盐酸或浓硫酸或无水氯化锌存在下共热，无须加入任何氧化剂就能生成相应的取代喹啉。如：

该反应的反应机理很可能是首先生成中间产物Schiff碱，再发生自身的加成缩合而环化，最后经芳构化得到取代喹啉，如下式所示：

在同样条件下，改用一分子醛和一分子的甲醛酮进行反应，则得2,4-取代喹啉(Beyer法)。

(3)Combes合成法芳胺与1,3-二羰基化合物缩合，首先β-氨基烯酮，然后在浓硫酸存在下环合得到2,4-二取代喹啉衍生物。例如：

与此法同类型的还有Conradlf-Limpach-Knorr合成法。从β-酮酸酯与芳胺缩合，再环合。但由于条件不同，所得产物也不相同。例如：(4)Friedländer合成法邻氨基苯甲醛(或酮)类化合物与含有活泼亚甲基(-CO-CH2-)的醛、酮(或其衍生物)在碱或酸催化下反应，得2-，3-或4-位带有取代基的喹啉衍生物。本反应的酸、碱催化剂对环合结果影响颇大。例如：由上式可知，在酸性介质中，脂肪酮中的亚甲基易发生烯醇式，由活泼的亚甲基碳原子进攻芳胺的邻位羰基而得到2,3-二甲基-4-苯基喹啉；但在碱性条件下，则在甲基酮部分的甲基形成碳负离子优先进攻芳胺中的羰基，结果生成2-乙基-4-苯基喹啉。

(5)Pfitzinger提出采用靛红为原料，经碱水解开环得邻氨基苯乙酮酸，它再与α-亚甲基羰基化合物作用，生成2,3-二取代4-羧酸喹啉，后者与氧化钙共热即可脱羧。(6)芳酰胺类化合物，在DMF、三氯氧磷作用下发生类似Vilsmeier反应并成环合成3-取代喹啉衍生物。(二)异喹啉及其衍生物

在所有的合成喹啉的方法中，大多以苯胺型结构为基本原料，而合成异喹啉则由苯乙胺型结构为起始原料和合成喹啉方法相似具有许多人名反应。(1)Bischler-Napieralski合成法β-苯乙胺经N-酰化得β-苯乙胺的酰化物，后者在五氧化二磷、三氯氧磷、五氧化磷或氰化锌、三氰化铝等缩合剂存在下接热，则发生分子内的缩合环化反应，再经脱氢芳构化而生成异喹啉化合物。Pictet-Gams对本法作了改进，用α-羟基-β-苯乙胺的酰化物在五氧化二磷作用下，无须加入另外的脱氢试剂或氧化剂，直接制得异喹啉类化合物。反应过程中有噁唑啉中间体生成，经重排反应开环，再脱水闭环，合成异喹啉。

(2)Pictet-spengler合成法本法采用苯乙胺与醛在酸催化下反应得亚胺(Schiff碱)，然后闭环得到四氢异喹啉，再经脱氢得异喹啉，利用本法可合成四氢异喹啉单体或1-取代异喹啉。例如：(3)Pomeranz-Fritsh合成法芳香醛与β-氨基缩醛缩合得Schiff碱，再用硫酸处理环化而得异喹啉，也可用苄胺与醛基缩醛缩合形成Schiff碱。例如：(三)二苯并吡啶——吖啶、菲啶及其衍生物吖啶和菲啶都是由两个苯环与吡啶环稠合而成的三环体系，根据稠合方式的不同，它们分别具有蒽型结构和菲型结构，所以又称为氮杂蒽和氮杂菲。结构式如下：吖啶及其衍生物的最主要的合成方法，是采用二苯胺-2-羧酸或其衍生物为起适原料，经单分子环合吖啶环合物。

二苯胺与羧酸或酸酐为原料，在催化剂的作用下，能一步合成9-位取代吖啶，称Bernthsen反应。如：菲啶及其衍生物的合成方法，可以由适当的联苯的邻酰氨基化合物环化剂制得。例如：