2024驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗耐药评估及治疗策略中国专家共识（完整版）

2024驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗耐药评估及治疗策略中国专家共识(完整版)摘要免疫治疗目前已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗像科等多学科专家，根据现有循证医学证据，针对驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线免疫治疗耐药后的定义与分类、评估标准以及后续治疗策略进行了深入讨论，就原发性和继发性耐药的判定标准的选择、寡进展的判定及治疗策略、广泛进展的再挑战及新型药物临床研究等问题形成相关推荐意见了驱动基因阴性晚期NSCLC—线免疫治疗肺癌是全球范围内发病率第2、死亡率第1的恶性肿瘤[1],我国2020年新发肺癌病例约81.6万，死亡肺癌病例约71.5万[2]。非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)是肺癌的主要病理类型，占比>80%[3]。对于晚期驱动基因阴性的NSCLC,免疫治疗尤其是程序性细胞死亡受体1(programmedcelldeathreceptor1,PD-1)和程序性细胞死亡配体1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)抑制剂明显改善了患者预后，5年总生存率达到20%,PD-L1高表达患者中甚至达40%[4],因此免疫治疗已经成为美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)和中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)指南推荐的驱动基因而，目前对于免疫治疗耐药(以下简称免疫耐药)的机制、评估标准以及标准以及后续治疗策略进行了深入讨论，形成本专家共识本共识由中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专像科、病理科等多学科的31位专家，2023年4月15日成立专家组并召开专家共识启动会。专家组组长与执笔作者讨论汇总驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线免疫治疗临床实践中面临的重要问题，进行全面的文献和中国生物医学Simomed,英文检索词包括“Non-smallcelllungcancer”“immunotherapyresistance”“progression2020年癌症免疫治疗学会(SocietyforImmunotherapyofCancer,稳定),6个月内即出现疾病进展(progressivedisease,PD);继发性耐药是指药物暴露时间超过6个月，疗效评估为完全缓解(complete进展至少4周后再次确认，除非肿瘤生长非常迅速或患者临床状况恶化。PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间没有任何临床获益(非CR/PR),工作组认不必要的。对于曾取得临床获益(PR/CR)的患者，可以根据最后一次给药到PD的间隔时间划分，在最后一次给药后≤12周内出现的PD被定义为继发性耐药，并建议进行影像学确认；对于停止治疗12周后PD的患者，工作组认为再次使用PD-1/PD-L1抑制剂可能会产生潜才能判断是否耐药。然而，对于治疗连续性的要求存在不同观点，2021对于继发性耐药的定义中要求末次抗PD-1/PD-L1治疗后超过6个月PD的患者，需要有再次抗PD-1/PD-L1治疗史[6]。然而以上定义仅针对PD-1/PD-L1免疫单药治疗的患者，目前，以免疫为基础的联合治疗广泛年SITC分别发布了以上免疫联合治疗耐药的定义[7,8,9]。免疫联合化疗的耐药同样分为原发性耐药和继发性耐药(或迟发性耐药),原发性耐药是指接受6~8周(或2个周期)的治疗(快速进展的患者不要求暴露时间)并在6个月内出现的PD;继发性耐药或迟发性耐药是指初始治疗6个月以上出现的PD。由于细胞毒性化疗的假进展相对罕见，疾病状态的耐药定义[7]。发性耐药和中断治疗后PD。免疫联合治疗的原发性耐药定义为接受至少2周期(或6~12周)的联合治疗，对初始治疗缺乏应答(疗效评估为PD或SD),6个月内出现的PD;继发性耐药定义为联合治疗时间超过6个定，均要求在至少4周后进行再次影像确认。对于转移性疾病中断治疗后出现的PD,耐药的定义取决于停止治疗后的进展时间。如果患者具备足够的药物暴露时间(即2个周期或6~12周)且在最后一次给药后≤12周免疫检查点抑制剂),在两种药物最后一次给药后≤12周的PD应被视为对联合用药的耐药。对于诱导方案(即一种药物给药数周期后然后给予单药维持治疗),在最后一次给药后≤12周的PD应定义为对单药治疗的耐药。如果达到CR或PR且停药12周后出现PD,则需要根据再次挑战来评估耐药类型[8]SITC免疫耐药工作组同样制定了免疫联合靶向治疗原发耐药和继发耐药的定义，这种联合治疗模式包括已获批用于恶性黑色素瘤的BRAF/MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合、用于肾癌和长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)受体1酪氨酸激贝伐珠单抗与免疫检查点抑制剂的联合。该定义中对药物暴露时间和PD要再次确认[9]。对于驱动基因阴性晚期NSCLC,尽管免疫联合抗血管生成治疗目前并非指南中推荐的一线标准治疗方案去化疗的治疗方案对于化疗无法耐受的患者常会对于继发性耐药的判定尚存在争议，2021年ESMO对于免疫获得性耐药的定义中排除了疗效评估为SD的患者，同时对缓解持续时间不做要求，并且提出应答后出现的进展无需再次影像学确认[6]。此外，在免疫耐药后的临床研究中入组的继发性耐药患者也包含了不同免疫治疗暴露时长，推荐意见1:对于一线免疫治疗获得缓解(按照RECIST1.1)的患者，继如Janus激酶(recombinantjanuskinase,JAK)1和JAK2突变，磷chromosome10,PTEN)缺失介导的胞内磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)激活，丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路的改变通过调节干制[12-18],β-连环蛋白(β-catenin)、肿瘤蛋白P53(tumorprotein免疫耐药[20-21]。而丝/苏氨酸激酶11(增加[25-27],比如，肿瘤缺氧诱导的VEGF即会诱导MDSCs的动员和在肿瘤部位的浸润[28]。TME中的免疫效应细胞包括细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞的浸润减少和耗竭同样会导致免疫抑制和免疫逃逸[29-30]。宿主相关机制是免疫耐药的另一部分因素，胖与NSCLC患者免疫治疗疗效相关[31-33]。此外，多项研究显示肠道菌群在患者免疫应答中具有重要作用[34-36]。目前已有相关研究通过调整肠道微生物群来克服免疫耐药[37],有望为NSCLC患者克服免疫耐药综上所述，免疫治疗耐药的机制非常复杂，且不同一、假进展与超进展(hyperprogressivedisease,H靶向治疗通常可以通过影像学上肿瘤大小的变用最广泛的是RECIST1.1版[38]。然而，免疫治疗的应答模式与传统细毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-LymphocyteAntigen4CTLA-4)单抗治疗黑色素瘤的研究中证实[39],是指接受免疫治疗期间由于淋巴肿瘤细胞增殖，因此通过组织活检可以判断是否并非所有进展病灶都能够进行组织活检。一项荟萃分析结果提示，在17项研究中的3402例接受免疫治疗的患者中，假进展的发生率为6.0%,其中NSCLC免疫治疗假进展的发生率为5.0%[40]。HPD是指接受免疫道的发生率为4%~29%[41-43],Champiat等[42]团队明确提出了HPD的概念，后续许多研究进一步补充和完善了HPD的定义，目前比较全面的HPD定义包括三个条件：(1)在免疫治疗中，肿瘤进展时间<2个月；(2)肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%;(3)免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。目前HPD的发生机制尚不明确，并且关于HPD是否是一种真实的现象，是与免疫治疗相关还是仅是肿瘤生长动力学的正常变化，仍然存在相当大的争论[44-45]。由于免疫治疗独特的瘤免疫治疗疗效评估标准(immuneresponseevsolidtumors,iRECIST)[48]、实体瘤免疫治疗修订疗效评估标准 标准初次评定的PD视为待证实的PD(unconfirmedprogressivedisease,iUPD),依据患者的临床情况综合判断是否继续用药，在4~6周后再次评价以确认是否为已证实的PD(confirmedprogressive缩小并达到相应标准,则根据缩小程度评估为免疫CR(iCR),免疫PRiUPD。iRECIST标准创新性地提出iUPD概念，在一定程度上可减少患者尽管iRECIST等标准将免疫疗效评估方案持续改进，但仍未能彻底解决免数的评估方法或许可以带来新的突破。1999年，欧洲癌症治疗研究组织 Wahl等[51]在EORTC标准基础上提出了实体肿瘤PET/CT疗效评估标疫治疗的iRECIST标准出现,以PERCIST标准为基础的PET/CT实体瘤免iPERCIST)也随即被提出[52],这一标准将PERCIST标准初次评定为代谢相关进展者定义为待确定代谢进展，并需在4~8周内再次评估。该标准的主要标准，在2020年中华医学会核医学分会PET学组指定的《免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的PET/CT评价专家共识》中获得推荐[53]。许多研究提示检测外周血中的循环肿瘤DNA(circulatingt究表明，连续的ctDNA检测可以识别对免疫治疗有应答的患者，因ctDNA评估可能有助于区分免疫治疗的假性进展和真实进展[54-55]。推荐意见2:推荐按照iRECIST标准评估晚期NSCLC—线免疫治疗疗效。一线免疫治疗后初次PD(RECIST按照iRECIST标准在至少4周后再次影像学确认，并可通过PET-CT以及存在争议，对于进展病灶的数目要求主要基Schoenfeld等[60]在2022年发表的一项回顾性研究纳入1536例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC病例，312例(20%)出现了初步治疗应答，其中143例(9%)出现了继发性耐药，继发性耐药患者被分为寡进展(PD≤3个病灶)和系统性进展，其中寡进展比例为56%(80/143)。80例寡进展患者中有57例进行了局部治疗，包括47例放疗、9例手术治疗和1例栓塞治疗其中56例继续使用原先的PD-1/PD-L1险降低了52%(HR=0.48,95%CI:0.21~1.10,P=0.04)。对于寡进展(一)放疗另外一项I/Ⅱ期临床研究[65]也证实了相似的结论。上述两项研究的P=0.004)、中位PFS(mPFS,9.0个月比4.4个月，P=0.045)和中位疗效及可行性[67-68]。另一项回顾性研究纳入208例经免疫治疗(至少两个周期)至少SD3个月以上出现进展的I [70]的研究显示在CTLA-4单抗联合应用时，低分割(8Gy×3)方案(二)手术和消融治疗比较有限。Joosten等[73]2021年发表的一项小样本回顾性研究，纳入了28例在接受初始治疗后出现寡进展的IV期NSCLC患者，其中12例mOS未达到。上海胸科医院一项回顾性研究[74]纳入500例接受免疫即重复性寡进展(repeatoligoprogression,REO)、诱导性寡进展(inducedoligoprogression,INO)、新发多发进展(de-novo病史的患者发生寡病灶进展。纳入的患者中401例发生PD,36.2%(145/401)的患者为寡进展，其中26.9%(108/401)患者发生REO,9.2%(37/401)患者出现INO。在免疫治疗耐药后，重复寡进展的患者从局部消融治疗(放疗或手术)中获得了显著的生存优势。相比无局部消融治疗的患者，其mPFS显著延长(6.8比3.3个月，P=0.01);而接受mOS:36.6比45.4个月P=0.87)但可以从免疫维持治疗中获益mPFS:激光消融。有研究显示热消融治疗可导致肿瘤细胞增加抗原呈递、降低细胞毒性T淋巴细胞抑制从而有助于激活抗肿瘤免疫反应[75-76]。目前卡瑞利珠单抗联合冷冻消融(ChiCTR2100047034研究)、冷冻消融(NCT03290677研究)应用于既往免疫治疗耐药的晚持免疫治疗同时联合局部治疗能够给患者带来生段的选择，目前放疗的证据相对较为充分，手术究数据的支持，临床实践中建议通过多学科会诊选择最佳局部治疗手段。推荐意见4:对于寡进展的患者，如一般状态稳定，建议维持原免疫治疗方案同时联合局部治疗；如一般状态快速恶化，建议调整全身治疗方案。二、免疫治疗广泛进展的治疗策略(一)化疗南中推荐的标准治疗方案。Park等[77]2018年发表的一项韩国回顾性研究纳入了73例经免疫治疗包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或度伐利尤单抗等后PD的NSCLC患者，其中二线患者比例13.7%,二线之后的患者比例86.3%,给予含铂双药化疗或单药化疗，ORR为53.4%,mPFS为4.2个月，mOS为8.1个月；2017年MD安德森癌症中心(MDAnderson)进行的另外一项研究分析了28例经纳武利尤单抗、帕博利珠其中50%患者使用的化疗药物为多西他赛，ORR为39%,mPFS为4.7个月，mOS为9.0个月[78]。2022年世界肺癌大会(WorldConferenceonLungCancer,WCLC)会议上Auclin等[79]公布的一项多中心回顾性分析纳入了143例一线经免疫联合化疗后PD的晚期NSCLC患者，二线分别给予含铂双药化疗再挑战、紫杉醇+/-抗血管生成治疗或其他化疗药物(包括吉西他滨、长春瑞滨或培美曲塞),结果显示二线化疗的患其中一线治疗应答超过6个月的患者从二线化疗中获益更加明显，mOS为12.7个月。另外一项2022WCLC会议上公布的Liu等[80]进行的回顾性研究，纳入了467例既往同步或序贯接受过PD-1/PD-L1抑制剂醇联合化疗，结果提示紫杉醇后线治疗的患者mOS为8.9个月。因此，(二)抗血管生成治疗联合化疗管生成与免疫耐药相关，通过抗血管生成治疗除了可以抑制肿瘤生长外，还可以促进肿瘤血管正常化从而增加TME中免一项回顾性多中心研究中,纳入314例接受紫杉醇联合贝伐珠单抗二线及二线以上治疗晚期NSCLC患者，其中88例(28%)患者为免疫治疗失败经免疫治疗的患者更优[81]。2022年WCLC会议上公布了一项赛对比多西他赛单药治疗，结果显示两组ORR分别为33.33%和12.50%(P=0.048),DCR为93.02%和62.50%(P=0.002),mPFS分别为7.6种人血管内皮生长因子受体2(vascularendothelialgrowthfactor治疗。Tozuka等[83]进行的一项回顾性研究，纳入99例晚期NSCLC线最佳应答为PR且ECOG体力评分0~1分的患者mOS更长达11.2个DCR86%,mPFS为6.4个月，mOS为12.1个月[86]。以上研究提示(三)免疫再挑战联合治疗等[69]于2021年发表的一项回顾性研究纳入208例经免疫治疗至少稳定疾病3个月以上(至少两个周比18.5个月)。组了35例既往接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗获益(PFS>3个月的患者，在PD后给予帕博利珠单抗联合后线化疗[吉西他滨1000mg/m2,第1天(d1)d8或多西他赛60~75mg/m2d1或+培美曲塞500mg/m2d1(仅非鳞状细胞癌)]治疗，主要研究终点mPFS为5.2个月(RECIST1.1标准),mOS26.8个月，23.5%的患者疗效评估为PR,53%的患者为SD,与单独化疗的历史对照相比，在免疫治疗临床获益后进展的晚期NSCLC患者给予帕博利珠单抗联合后线化疗与PFS延长相关[91]。经含铂双药联合/序贯PD-1/PD-L1治疗至少84d后出现PD的晚期NSCLC患者，随机1:1入组，分别给予帕博利珠单抗+雷莫西尤单抗或者研究者选择的标准化疗方案[多西他赛+雷莫西尤单抗/多西他赛/吉西他滨/培美曲塞(非鳞癌)],两组患者mOS分别为14.5和11.6个月，与标准治疗方案对比，帕博利珠单抗+雷莫西尤单抗组合显著改善了既往接开放标签、单臂、IB/Ⅱ期临床试验(AIO-TRK-0117)中，对晚期或转疫检查点抑制剂一线或二线治疗失败后的患者达尼布进行治疗，主要终点是IB期的安全性和耐受性；第2阶段6个月和9个月的PFS。次要终点包括ORR、OS、DOR以及安全性，包括严重不良事件(seriousadverseevents,SAEs)和治疗中出现的不良事件患者，结果显示ORR为11.3%,mPFS为2.5个月，mOS为12.5个月，TEAEs发生率86.8%,其中3级以上TEAEs发生率35.8%,初步结果证免疫治疗的晚期NSCLC患者中ORR为19%,表现出令人鼓舞的临床疗比10.5个月差异无统计学意义(HR=0.88,95%CI0.68~1.16P=0.367)单抗联合司曲替尼(SAPPHIRE研究)[97]等，随着这些更大型临床研为插层治疗。Giaj等[98]进行的一项真实世界研究，纳入10452例既(18.1比14.8个月)。Gobbini等[87]进行的一项法国多中心回顾性(推荐等级：Ⅱ级)括不同免疫检查点抑制剂的联合、抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)、肿瘤疫苗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histonedeacetylaseinhibitors,HDACi)、自体肿瘤浸润淋巴细胞(tumor查点如CTLA-4、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(Tcell蛋白-3(Tcellimmuneglobul或许是克服免疫耐药的一种选择。RECLAIM研究[99]是一项前瞻性Ⅱ期研究，计划纳入30例化疗和抗PD-1治疗后PD的PD-L1低表达(1%~49%)或阴性(<1%)的晚期NSCLC患者，给予PD-1抑制剂(纳武利尤单抗)+CTLA-4抑制剂(伊匹木单抗)+放疗进行治疗，结果在影像可评估的患者中取得33%的ORR,显示在PD-L1低表达或阴性的免疫TIGIT是一种免疫调节性检查点受体，最常表达在效应T细胞、调节性T细胞和NK细胞上通过阻断TIGIT阻止其与CD112或CD155的结合，可以恢复抗肿瘤免疫。Niu等[100]在一项I期临床研究中观察了TIGIT3%。2023年ASCO会议壁报展示的ARTEMIDE-01研究显示，PD-1/TIGIT双抗Rilvegostomig(AZD2936)在免疫检查点抑制剂经治的晚期NSCLC患者中观察到初步疗效，然而ORR也仅3.9%[101]。(dendriticcells,DCs)上，对T细胞功能具有负性调节作用，在许多实体瘤的TILs上存在LAG-3过表达。迄今为止,已有超过20种抗LAG-3抗体用于肿瘤免疫治疗的临床试验。TACTI-002研究[102]是一项Ⅱ期临床研究，观察了帕博利珠单抗联合eftilagmodalpha(efti)二线治疗免疫耐药NSCLC患者的疗效，结果显示5.6%的患者确认缓解并持续10个月以上，25%患者达到长期(6个月以上)疾病控制，18个月的生存率为36.5%,并且联合用药耐受性良好，未见新的安全性信号，研究数据支细胞毒性以及γ干扰素(IFN-y)释放。2019年ASCO-SITC会议展示的一项I期试验表明，抗TIM-3单抗LY3321367对NSCLC患者的疗效与既往抗PD-1/PD-L1疗效相关前线PD-1/PD-L1抑制剂治疗有效的NSCLC的患者，ORR和DCR分别为4%和42%[103]。另外一项I期试验未经PD-1/PD-L1抑制剂治疗的微卫星高度不稳定肿瘤患者中取得较高2.ADC药物、肿瘤疫苗等新型治疗手段：2022年ESMO会议上公布的DESTINY-LUNG1研究中探索的T-DXD-2(HER2)的ADC药物，入组患者中65.9%前线接受免疫治疗，T-DXD在HER2过表达或突变患者中观察到初步疗效[105];靶向人滋养细胞表面抗原2(trophoblastcellsurfaceantigen者中开展Ⅲ期临床研究[106]。首个在肺癌Ⅲ期临床研究获得阳性结果的肿瘤疫苗OSE2101,在二线治疗免疫耐药的HLA-A2+NSCLC,mOS为显示出明显生存获益[107]。一项在晚期NSCLC患者中进研究观察了帕博利珠单抗联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他的疗效，结果显示在6例初治患者和24例免疫经治患者中有4例达到PR(ORR=13%),显示出初步的抗肿瘤活性且耐受性良好[108]。而自体TIL疗法[109]、微生物移植[110]等疗法尽管目前临床研究结果多数综上所述，目前针对免疫治疗耐药后的晚期NSCLC,许多新型治疗方案在前期研究中已显示出一定疗效，有望为克服免疫推荐意见7:对于驱动基因阴性晚期NSCLC经一线免疫治疗耐药后，除第六部分：总结与展望免疫检查点抑制剂尤其是PD-1/PD-L1单抗给肺癌的治疗带来了划时代长期生存。然而，对于一线经免疫治疗后PD的患者，如何优化后线治疗统梳理和深入讨论，并在多个问题上形成共识，希争论，并且对于HPD的评估标准目前尚缺乏统一的可操作的评估标准；如何选择才是最佳的治疗方案，目前也缺乏成熟的大型Ⅲ期临床研究证据；第三，对于免疫治疗再挑战是否建议进行穿插们提供更多的证据，专家组将继续追踪新的研究结本共识不具备强制性，不作为医疗事故鉴定和[1]SungH,Ferlay),SiegelRL,etaworldwidefor36cancersin185countries[J].Ctheglobalcancerstatistics2020[J].ChinMedJ(Engl),2021,134(7):783-791.DOI:10.1097/CM9.0000000000001474.[3]CuferT,KnezL.Updateonsystemictherapyofadvancednon-small2014,14(10):1189-1203.DOI:10.1586/14737140.2014.940327.[4]GaronEB,HellmannMD,RizviNA,eta37(28):2518-2527.DOI:10.1200/JC[5]KlugerHM,TawbiHA,AsciertoML,etal.DefiningtumofromthefirstmeetingoftheSITCImmunotherapyResistance[6]SchoenfeldAJ,Antoniawithmetastaticnon-small-celllungcancer[J].AnnOncol,2021,32(12):15[7]RizviN,AdemuyiwaFO,CaoZA,etal.Soci[8]KlugerH,BarrettJC,GainorJ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