医学知识一五、肺真菌(13一4一28)

肺真菌病的临床进展四六三医院呼吸内科庞剑现行IFI指南的诊断模式基于三种核心因素的综合诊断宿主危险因素临床特征微生物学及病理组织学检查结果分级诊断Proven-----确诊Probable---临床诊断Possible-----拟诊IFI的诊断依据：发病危险因素外周血白细胞<0.5×109/L，中性粒细胞减少或缺乏，持续>10d。体温>38℃或<36℃，并伴有下列情况之一：①此前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（≥10d）；②此前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）；⑤存在移植物抗宿主病；⑥持续应用糖皮质激素3周以上；⑦有慢性基础疾病；⑧创伤、大手术、长期住ICU、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等（任何一项）中华医学会呼吸病分会专家共识（2007年）——如何恰当地掌握宿主危险因素注意平衡特异性和敏感性只考虑关键的危险因素？特异性↑，敏感性↓全面考虑各种危险因素？特异性↓，敏感性↑注意不同危险因素在预测价值方面的差异不同种类真菌感染的危险因素可能存在一定差别侵袭性肺真菌病的诊断依据：

临床特征主要临床特征（至少一项）IPA：晕征（halosign）或空气新月征（air-crescent）肺孢子菌病：弥漫性毛玻璃样肺间质浸润+低氧血症次要临床特征（至少两项）持续发热>96h，经积极的抗生素治疗无效咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难等胸部症状，以及肺部罗音或胸膜摩擦音等体征不符合主要临床表现的新的肺部浸润影其他提示真菌感染的特殊形态的

肺部感染病灶曲霉病（纤支镜活检证实）双肺多发的团片状浸润影曲霉病（经皮肺穿证实）：伴有咯血的楔形实变影念珠菌病（开胸活检证实）新近出现的边界清楚的结节病灶（无Halosign）IPA的早期表现：HaloSign病理基础：出血性结节粒细胞减少的IPA患者阳性率较高（~80%）粒细胞正常的IPA患者阳性率较低（~24%）可出现Halosign的其他疾病和情况嗜酸细胞性肺炎BOOP结核或鸟分枝杆菌感染病毒感染：CMV，HSVPTLDWegener肉芽肿肺内结节活检后出血PasqualottoAC.Businessbriefing:Europeanoncologyreview2005IPA的局限期表现：

Air-CrescentSign病理基础：出血、血栓形成、梗死、坏死物吸收粒细胞减少患者中较少见粒细胞正常的IPA患者阳性率较高（~50%）可能是感染局限、预后较好的标志可出现Air-crescentsign的其他疾病结核奴卡菌病肺癌空洞形成细菌性肺脓肿AbramsonD,Radiology.2001;218:230-232

入院后治疗及病情转归情况大咯血大咯血颅内出血AmB（IV+气管内滴入）+5-FCIV+ITRAPO痰培养：烟曲霉菌生长纤支镜活检：支气管黏膜内见急慢性炎细胞浸润并有数团曲霉菌菌丝侵入亡误诊小结无基础病，可能一次吸入大量真菌。原发性IPA？医生警惕性不高，导致误诊，误用激素、广谱抗菌素。治疗积极但仍未能挽救生命——曲霉菌可累及全身小血管伴有低氧血症的弥漫性肺间质浸润肺孢子菌病——临床病例三：肺孢子菌病男性，24岁，因急性淋巴细胞性白血病化疗,4月5日出现发热、喘憋，体温最高41.0℃，给予威凡、稳可信、美洛培南治疗，体温仍居高不下，呼吸困难进行性加重，血压进行性下降，4月9日由血液科转入RICU治疗3月20日4月9日4月10日临床病例三：肺孢子菌病转入时情况：T38.4℃,P129次/分,R42次/分动脉血气：PH7.488，PaCO225.3mmHg、SaO266.2％（储氧面罩吸氧10L/min）治疗：TMP-SMZ：80mg/400mgq6hpoCaspofungin：50mg/div甲强龙:80mgq12hiv4月13日4月18日4月23日临床病例三：肺孢子菌病男性，41岁,体检发现双下肺阴影结节影3年,抗生素治疗无效2005年8月28日临床病例四:双下肺结节影经皮肺穿刺活检证实为肺隐球菌病,氟康唑治疗后6个月病灶完全吸收2006年3月10日临床病例四:双下肺结节影诊断的核心因素之三：

微生物学检查及组织病理学检查有意义的微生物学检查结果气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2次分离到同种真菌；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性;合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌;乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；血清1，3-β-D-葡聚糖抗原检测（G试验）连续2次阳性；血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性。确诊依据：组织病理学检查结果肺组织标本病理学检查除见真菌所致炎症和肉芽肿外，镜下发现真菌，并根据其形态特征大体区分其种属。组织标本研磨后真菌培养，作出菌种鉴定。1-3-β-D葡聚糖抗原检测（G试验）适用于多种IFI（接合菌、隐球菌除外）起病后数天方可检出可接受的临床标本：血、BALF（？）、CSF（？）Sensitivity：67%to100%Specificity：84%to100%G试验：出现假阳性的原因分析输注白蛋白或球蛋白血液透析输注抗肿瘤的多糖类药物外科手术后早期标本接触纱布半乳甘露聚糖抗原检测

（GM试验）适用于侵袭性曲霉病的诊断与新型隐球菌有交叉反应最早可在发病前5-8天从血液中检出可接受的临床标本：血、BALF？、CSF？GM试验：特异性和敏感性在恶性血液病患者中具有较高的敏感性(50%to93%）和特异性（94%to99%)在粒缺患者中的敏感性远高于非粒缺患者假阳性率较高的人群新生儿和儿科患者异体骨髓抑制患者菌血症患者自身抗体阳性患者使用半合成青霉素的患者G、GM试验对IPA诊断价值抗原(阳性)敏感性特异性G×288%(28/32)64%(21/33)GM×272%(23/32)91%(30/33)G×1+GM×184%(27/32)88%(29/33)引自瞿介明等待发表结果常用抗真菌药及肺真菌病的治疗常用药简介不同真菌病药物选择抗真菌药物的作用机制抑制葡聚糖合成，影响细胞壁的形成Echinocandins：卡泊芬净米卡芬净

Anidulafungin抑制麦角固醇合成唑类药物：伏立康唑依曲康唑

Posaconazole

Ravuconazole与麦角固醇结合，破坏细胞膜多烯类:两性霉素B两性霉素脂质体制剂AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett’sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.NewYork:ChurchillLivingstone,2000:448-459;GraybillJRetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1775-1777;FranzotSP,CasadevallA.AntimicrobAgentsChemother1997;41:331-336.干扰蛋白质合成BlasticidinSordarins干扰核酸合成5-氟胞嘧啶干扰核酸功能喷他脒干扰核分裂GriseofulvinBenomyl代谢抑制剂a-DifluoromethylornithineCispentacin两性霉素B抗真菌谱念珠菌隐球菌属曲霉属毛霉荚膜组织胞浆菌申克孢子丝菌厌酷球孢子菌巴西副球孢子菌马内菲青霉菌Voriconazole:

药物代谢存在人种间差异和个体差异在某些Vori低代谢人群中,Vori的血药浓度可升高达4倍Polynesians–85-90%属Vori低代谢人群Asians-15-20%属Vori低代谢人群Blacks,Whites-3-5%属Vori低代谢人群棘白菌素类药物源于独特作用机制的作用特点发生基于作用机制的毒性作用的可能性很低与其他抗真菌药物无交叉耐药与其他抗真菌药物联用可能产生协同效应或增效效应很少需要剂量调整轻度肝功能不全肾功能不全年龄、性别、种族较少药物相互作用

—不经细胞色素P-450系统代谢5氟胞嘧啶（5-FC）只联合应用，与两性霉素B有协同作用支气管念珠菌病的治疗氟康唑伊曲康唑耐氟康唑非白念珠菌感染伏立康唑口服棘白菌素类两性霉素B原发型念珠菌肺炎病情稳定者:FLUIV→→→

FLU口服

病情不稳定者:FLU+5-FC伊曲康唑耐氟康唑非白念菌感染两性霉素B（除外季也蒙念珠菌，葡萄牙念珠菌）伏立康唑棘白菌素类继发型肺念珠菌肺炎

（含原发型肺念珠菌病合并有播散）有深静脉导管者应拔除导管,抗真菌治疗按病情区别处理病情稳定者:首选:FLU400mg/dIV曾经接受较多三唑类预防性用药卡泊芬净或米卡芬净静脉滴注两性霉素B或含脂两性霉素B病情不稳定者:AmB（或含脂质制剂）+/-5-FCFLU口服FLU＋AmB（或含脂质制剂）5～6天→→→FLU口服。伏立康唑或棘白霉素类特殊肺念珠菌病的治疗念珠菌球或局限性肺部病变药物治疗效果不佳，而全身状况能耐受手术者，可考虑手术治疗过敏型肺念珠菌病给予对症治疗，可试用糖皮质激素，抗真菌药物治疗价值尚不确定侵袭性念珠菌病的联合治疗普遍认可的方案5-FC+AmphoBFLU+AmphoB适应症病情不稳定的重症患者标准治疗失败的患者不能耐受标准治疗的患者肺曲霉病的治疗寄生型单个肺曲霉球频繁或大量咯血时推荐手术切除抗曲霉药物全身应用疗效不肯定,口服伊曲康唑可能有益肺曲霉病的治疗过敏型(ABPA)首选糖皮质激素治疗过去对抗真菌药物治疗意见分歧，但近年倾向于激素联合伊曲康唑（口服溶液200mgqd，疗程≥16W），后者可减少曲霉所致炎症反应，加速肺功能和症状改善，并减少激素用量吸入用激素制剂可以改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收侵袭性肺曲霉病的治疗初始治疗首选药物:VCZ6mg/kgivbidtwice→→→4mg/kgbid备选药物AmB1mg/kg/dAmB脂质体3－5mg/kg/dITRZ200mgbidtwice→→→200mg/d补救治疗Caspo70mg,d1→→→50mg/d；VCZ（初始治疗未用者）:用法同初始治疗AmB脂质体3－5mg/kg/d危及生命的IPACaspo+VCZCaspo＋AmB脂质体肺隐球菌病的治疗

免疫功能正常宿主肺隐球菌病