医学知识一CSCO小细胞肺癌

SCLC面临的困境总生存期15年没有改善1发病机制不明确手术地位确实立放射治疗争议多复发/难治SCLC治疗难靶向治疗无突破1.ClinicalLungCancer.2022,13:15第一页，共五十页。3/3/2024小细胞肺癌的分子发病机制复杂SCLC具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改变，是多基因参与和协同作用的疾病。近30年来，SCLC治疗未有明显改善，迫切需要了解其发病机制第二页，共五十页。3/3/2024理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征理论二：组织干细胞〔Claracelltype〕突变或再激活〔hedgehog信号通路〕理论三：神经内分泌细胞〔NE〕是SCLC发生的优势细胞群理论四：细胞协同作用和上皮间质转化〔EMT〕提示：靶向于神经内分泌细胞&上皮细胞或肺干细胞？CancerCell2022；19:754-64SCLC的细胞起源第三页，共五十页。3/3/2024SCLC的细胞起源研究SCLC的细胞起源，有助于了解SCLC的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。获取组织的困难限制了SCLC的研究和治疗，迫切需要一种新的非侵入性检测方法以评价治疗反响、风险及基因型，CTCs满足上述条件。

第四页，共五十页。循环肿瘤细胞

〔CTCs,circulatingtumorcells〕CTCs是血液循环中存在的非血液肿瘤细胞美国FDA批准CTCs用于预测转移性乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的预后检测CTCs有助于了解SCLC的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据第五页，共五十页。N=97

OSJMHou,etal.JClinOncol.2022Jan17SCLC检测CTCs和CTM的分子特征及临床意义前瞻性、单中心研究(英国〕，采用CellSearch检测。血标本的采集在基线治疗前7天内及一周期化疗后。初治SCLC〔标准治疗〕

85%CTCs(+)

15%CTCs(-)

基线CTCs≥50

CTCs<50

26%CTM(+)

CTM:循环肿瘤微栓子一周期化疗后第六页，共五十页。7基线CTCs水平与PFS及OS的关系一周期化疗后CTCs水平与PFS及OS的关系第七页，共五十页。CTCs和CTM的分子特征在30个病人中有18个病人可以检测到Bcl-2表达，1/3的病人表达Mcl-1。在这项研究中观察到化疗后CTCs表达Bcl-2增加，提示CTCs可作为Bcl-2抑制剂药效监控的指标。Mcl-1的过表达可能预测靶向Bcl-2和Bcl-xl的ABT-263的耐药。第八页，共五十页。研究结论提示:SCLC的恶性程度高，血行转移发生早，对SCLC患者进行CTCs的检测可能具有更高的灵敏性及指导意义。大多数SCLC病人外周血中存在CTCs每7.5mL血中CTCs数值最高>500个治疗后，CTCs阳性率下降疾病进展时，CTC水平升高第九页，共五十页。CTCs对小细胞肺癌预后的影响〔日本〕BaselinePosttreatmentAtRelapseTotal514938Evaluable513937CTC,media（range）4(0-5648)0(0-253)1(0-510)CTC,mean±SE203.2±118.510.2±5.944.6±16.8CTC≥2，%（95%CI）68.6(55.0-79.7)26.5(16.2-40.3)67.6(51.5-80.4)51个连续病人符合标准，均为初治SCLC局限期n=27，广泛期n=24。局限期中有19例接受了化放疗。化疗方案包括：EP，EC和IP采集血标本时间点：基线、治疗后、复发NaitoTetal.JThoracOncol.2022Mar;7(3):512-9.第十页，共五十页。亚组分析分期转移器官的数目血液采集的时间NaitoTetal.JThoracOncol.2022Mar;7(3):512-9.第十一页，共五十页。生存期比较A:基线及治疗后CTC均＜8〔n=29〕B:基线≥8，治疗后＜8〔n=13〕C:治疗后≥8〔n=7〕NaitoTetal.JThoracOncol.2022Mar;7(3):512-9.第十二页，共五十页。CTCs可作为SCLC的预测因子〔美国〕前瞻性研究，连续计数CTCs，21例初治SCLC病人，在化疗前、每周期治疗期间以及复发后的CTCs计数局限期广泛期pn912-基线中位CTC1（0-8）80.5(0-37780)->5CTCs(n)280.02基线CTCs与疾病分期密切相关在转移灶≥3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亡水平较高CTCs的下降与治疗的缓解率相关AnjanaRanganathan,etal.2022ASCOAbstract7092.第十三页，共五十页。小结研究提示CTC水平可以强烈的预测生存，尤其是广泛期患者与CTM共同存在，为进一步研究SCLC的生物学及生物标志物提供了新的视角CTC的分子分型有可能提供实时动态的个体化信息，需进一步探索性研究第十四页，共五十页。SCLC的分子发病机制第十五页，共五十页。3/3/2024SCLC发生的可能分子机制染色体变化大多数的SCLC存在影响多个染色体位点的基因缺失，缺失经常发生于3p、5q、13q以及17p上。端粒酶超过98%的SCLC存在端粒酶活性的上调抑癌基因p53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合区域的错义突变。RB基因：超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。癌基因Bcl-2基因：75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调Myc基因：18%-31%的SCLC表达，与生存期的缩短有关。PI3K/AKT/mTOR途径SCLC细胞具有组成性活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突变；在70%的SCLC患者中可见AKT的磷酸化进化通路是SCLC及胚胎性细胞（干细胞）重要的信号传导途径，能促使SCLC具有神经内分泌分化的倾向。细胞内分子伴侣热休克蛋白90：在SCLC中，存在抗凋亡蛋白的过表达及促凋亡分子的表达减少，从而破坏凋亡。在SCLC中Hsp90是主要的凋亡抑制因子。细胞表面标志物CD56（NCAM）：可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化.神经节苷脂：作用于细胞膜受体和粘附分子,在SCLC中表达增加。受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径SCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达。第十六页，共五十页。一、可能的分子机制——抑癌基因P53基因p53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合区域的错义突变。重组腺病毒〔DC-Ad-p53〕的人野生型p53转染至树突状细胞后，可引发抗肿瘤反响。RB基因超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。靶向作用于具有失活或缺失Rb细胞的药物可能是SCLC患者治疗方向之一。第十七页，共五十页。3/3/2024抑癌基因相关临床研究临床研究I/II期临床，DC为根底的p53疫苗或联合化疗调控p53基因不稳定细胞的存活和生长Hsp90抑制剂，STA-9090治疗复发或难治性SCLC已进入II期临床试验〔NCT01173523〕调控RB基因的异常第十八页，共五十页。二、可能的分子机制——癌基因功能在SCLC中表达Bcl-2基因调控细胞死亡以及诸如凋亡、坏死和自噬等机制的蛋白质家族成员之一75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调Myc基因作为转录因子,调节细胞增殖、凋亡及分化

18%-31%的SCLC表达，与生存期的缩短有关。第十九页，共五十页。3/3/2024Bcl-2小分子抑制剂目前有三种Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263.均为BH3模仿物，和BH3结构域有高亲和性，可抑制多种BCL-2抗凋亡蛋白。成分作用机制剂量限制性毒性Obatoclax（GX15-070)BH3模拟，泛-Bcl-2抑制（靶向Bcl-2，Bcl-xBcl-w，Mcl-1）中枢神经系统症状（嗜睡）Navitoclax（ABT-263)BH3模拟（靶向Bcl-2，Bcl-x，Bcl-w）血小板减少AT-101BH3模拟（靶向Bcl-2，Bcl-x，Mcl-1）肝功改变BH3模拟小分子Bcl-2抑制剂第二十页，共五十页。卡铂(C)＋依托泊苷(E)联合或不联合obatoclax(Ob)治疗广泛期小细胞肺癌的随机II期研究

入组标准(n=165)广泛期SCLC，之前未接受化疗ECOGPS0-2≥18岁足够器官功能无症状脑转移卡铂(C)＋依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg/3hd1-3Obatoclax维持治疗至PDn=82卡铂(C)＋依托泊苷(E)n=82R1:1主要终点：缓解率(RECIST)次要终点OSPFS1年OSQOL安全性研究组对照组C.J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,etal.ASCO2022第二十一页，共五十页。缓解率卡铂+依托泊苷+Ob卡铂+依托泊苷总人群OddsratiosP(Fisher’s;1-sided)PS评分0-2分CR/PR50/7765%42/7854%1551.210.107PS评分0-2分CR/PR/SD64/7783%54/7869%1551.200.033PS评分0-1分CR/PR47/6968%41/7257%1411.200.116PS评分0-1分CR/PR/SD61/6988%53/7274%1411.200.021治疗反响包括SD根据6周后第2次评估确认CR:完全缓解;PR：局部缓解;SD:疾病稳定第二十二页，共五十页。总人群PFSPS评分0-1分的人群PFS总人群OSPS评分0-1分的人群OS第二十三页，共五十页。研究结论对于广泛期小细胞肺癌，卡铂＋依托泊苷化疗的根底上联合Obatoclax，客观缓解率、OS和PFS有延长的趋势.Obatoclax减少了一线6周期化疗的复发率，与体外研究的协同作用一致.Obatoclax增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐受性良好.PS评分为2分的患者在两组中的预后都差。第二十四页，共五十页。Myc

基因AurorakinasesA&B抑制剂即PF-03814735已完成实体瘤治疗的I期临床SCLC对PF-03814735治疗敏感，采用基因组整合法发现Myc基因家族和RB通路与PF-03814735的疗效相关MolCancerTher.2022Jan5第二十五页，共五十页。EXTRACELLULARSIGNALSCELLMEMBRANEINTRACELLULARSIGNALSCellCycleCDKandgene transcriptionTurnover/degradationbyubiquitin-proteasomepathway(molecularchaperone:HSP90)ErbBfamilyEGFR,HER2/neuIGFR,cytokines,etc.Phospholipids,e.g.LPAPDGFR,c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivation三、可能分子机制——信号通路PI3K/AKT/mTOR途径第二十六页，共五十页。P13K/AKT/mTOR途径功能SCLC表达药物研究进展脂蛋白激酶家族，调节细胞增殖、存活、运动、粘附及分化等细胞功能SCLC细胞具有活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突变；在70%的SCLC患者中可见AKT的磷酸化西罗莫司脂化物（temsirolimus,CCI-779）依维莫司（RAD001）PI3K抑制剂如：XL147、PI3K和mTOR的双重抑制剂AKT抑制剂第二十七页，共五十页。

mTOR抑制剂：依维莫司(RAD001)治疗复治小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究

n=40PR3%SD23%6个月DCR26%中位PFS1.3月中位OS6.7月ClinCancerRes.2022;16(23):5900-7.口服依维莫司10mg/天直至疾病进展

结论：依维莫司耐受性较好，但在未经选择的治疗后进展的SCLC中单药治疗效果有限，治疗敏感的小细胞肺癌患者联合用药时应用依维莫司应进一步研究。复治的SCLC第二十八页，共五十页。SCLC激活Hedgehog信号通路，该通路参与了气道上皮细胞胚胎发育的形态发生和干细胞形成。在小细胞肺癌该通路表现异常，该通路的激活维持SCLC生长。GDC-0449是一种口服的Hh通路的合成抑制物，在Ⅰ期试验中已建立了最大耐受剂量。四、Hedgehog信号通路第二十九页，共五十页。正在进行的顺铂/依托泊苷联合或不联合GDC-0449或Cixutumumab治疗ES-SCLC的II期临床试验方案入组病人

Arm1Arm2Arm3Cisplatind1andetoposided1-3.Cisplatind1andetoposided1-3.GDC-0449d1-21.Cisplatind1andetoposided1-3.Cixutumumabd1,8,15.主要终点:PFS次要终点:RR,OS,toxicityN=177第三十页，共五十页。五、受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径SCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达包括：—c-Kit—c-Met—胰岛素样生长因子-1受体—碱性成纤维细胞生长因子〔bFGF或FGF-2〕—血管内皮生长因子第三十一页，共五十页。抑制VEGF/VEGFR信号通路抗血管新生药物PhaseN联合药物RROS/PFS结论贝伐单抗Ⅱ64EPOR69%PFSat6months:33%有希望的结果Ⅱ72IPCR3%;PR59%OS:11monthsPFS:7months主要终点未达到Ⅱ34

紫杉醇PR11%;SD56%OS:21weeksPFS:13weeks有活性的方案凡德他尼Ⅱ107OS:11monthsPFS:3months作为维持治疗效果不佳索拉非尼Ⅱ89PR:5%（S）2%（Rs）OS:7months(S);5months(Rs)临床活性沙利度胺III119PCDEOS：12mvs9m对生存无改善III724ECOS:10mvs11m对生存无改善CediranibⅡ25PR1SD8PFS:8weeks无显著活性TK:tyrosinekinase；PCDE：cisplatin,cyclophosphamide,4’-epidoxorubicinandetoposide;Rs:resistant;S:sensitive;UT:untreated;ns:nonsigificant.第三十二页，共五十页。贝伐单抗联合化疗治疗初治的ES-SCLC

随机Ⅱ期临床试验：SALUTE研究设计初治广泛期SCLC随机1：1顺铂或卡铂联+依托泊苷+BSC(N=50)顺铂或卡铂联+依托泊苷+贝伐单抗(N=52)主要终点

PFSJClinOncol.2022第三十三页，共五十页。结果化疗+贝伐单抗组n=52化疗+安慰剂组n=50RR58%48%中位反应时间4.7月4.7月中位PFS5.5月4.4月中位OS9.4月10.9月不良反应相似结论：在标准的顺铂或卡铂联合依托泊苷方案中参加贝伐单抗治疗小细胞肺癌，可以提高PFS，毒性反响可以耐受。然而，不能提高总体的OS。第三十四页，共五十页。正在进行的口服拓扑替康联合贝伐珠单抗治疗复发小细胞肺癌的临床试验C,NCT00698516口服拓扑替康+贝伐珠单抗〔口服拓扑替康2.3mg/m2，qdx5，贝伐珠单抗15mg/kgIV，d1，3周重复〕主要终点:3个月的PFS次要终点:PFS和OS,RR复发的SCLCN=50第三十五页，共五十页。

C-Kit蛋白表达与突变ClinicalCancerResearchVol.10,4101–4108,June15,2004Histopathology2005,47,517–522.MedOncol(2022)27:1119–1122EuropeanJournalofCancer39(2003)793–799SCLC存在c-kit高表达，舒尼替尼作用靶点之一是c-Kit。舒尼替尼对kit9号外显子突变胃间质瘤患者的疗效尤为明显。小细胞肺癌高加索裔患者中：

-40%ofSCLC样品表达c-kit蛋白，外显子9和

11突变率为2/60和1/60。c-kit表达与生存无关。

-14/22SCLC表现为CD117阳性，外显子11突变阴性。第三十六页，共五十页。Cabozantinib:MET与VEGFR2的抑制剂初治SCLC100mgXL184Dailyfor12wPRorCRSD主要终点：疗效2022,CXL184XL184Placebo次要终点：MET及其下游分子与疗效的相关性第三十七页，共五十页。六、可能分子机制——细胞外表标志物CD56〔NCAM〕神经细胞粘附分子(NCAM〕与免疫球蛋白家族相关，可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化.约97%的SCLC中可见NCAM。神经节苷脂是细胞膜组成成分的一种糖脂亚群。作用于细胞膜受体和粘附分子,在SCLC中表达增加。第三十八页，共五十页。CD56抑制剂BB10901是人源化鼠单克隆抗体N901，对CD56细胞系具有较强的选择性。一项有关BB10901在复发性SCLC和CD56阳性小细胞癌患者中疗效的I/II期临床试验已经开展，且试验说明局部患者可观察到临床疗效且是平安的。这项试验最终的结果尚未公布。第三十九页，共五十页。胃泌素释放肽〔GRP〕小细胞肺癌细胞产生多种神经肽，包括GRP和神经介素B超过85%的小细胞肺癌表达相关的GRP受体，神经介素B〔NMB)受体和蛙皮素受体亚型3〔BBR-3)。这些G蛋白偶联受体和相关配体结合导致多重增殖信号级联的激活。第四十页，共五十页。GRP抑制剂抑制剂包括小分子抑制剂、肽类对抗剂和单克隆抗体。临床前的研究证实针对蛙皮素样肽对抗剂或中和抗体导致体内及体外小细胞恶性肿瘤生长的抑制，在Ⅰ期临床试验中13个复发小细胞肺癌患者，应用抗GRP2A11鼠单克隆抗体治疗，一个患者获得完全缓解〔CR〕MichaelJ.etal.Chest1997l;112(1):256-61第四十一页，共五十页。正在进行的临床研究治疗疾病治疗方案靶点研究编号RelapsedorRefractorySCLC

taxol

plus

everolimusmTORNCT01079481PreviouslytreatedSCLC

RAD001

(everolimusmTORNCT00374140ES-SCLC

IpilimumabT细胞NCT01331525SCLC

Recurrent

BIBF

1120VEGFR,FGFR和PDGFRNCT01441297RelapsedorRefractorySCLCPasireotide(SOM)生长抑素受体NCT1417806SCLCVorinostat,

Carboplatin,

Etoposide组蛋白脱酰基酶抑制剂端粒酶NCT00702962ES-SCLCirinotecan

carboplatin

sunitinibc-kit及其他NCT00695292ES-SCLCPCDEorPE+bevacizumabAngiogenesisNCT00930891ES-SCLCIMGN901withCarboplatin/EtoposideCD56NCT01237678ES-SCLCAMG479withCisplatin/EtoposideIGF-1RNCT01237678第四十二页，共五十页。Ipilimumab2022年3月25号美国FDA批准了施贵宝公司的ipilimumab,能够显著提高晚期治疗晚期黑色素瘤的存活率，有效延长3.5个月。ipilimumab是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4)的人源化单克隆抗体CTLA-4是T细胞免疫反响的负调控蛋白，可抑制免疫系统抗肿瘤效应。第四十三页，共五十页。Ipilimumab作用机制人细胞毒T淋巴细胞抗原γ4〔CTLA-4,CD152〕特异性单克隆抗体(IgG1κ)，通过干扰CTLA-4与抗原递呈细胞上B7(CD80或CD86)分子的相互作用，阻滞CTLA-4的抑制功能，进而增强T细胞活性。44第四十四页，共五十页。Ipilimumab在肺癌中临床研究–CA184041随机、双盲、平行、三组、多中心、