抗血小板药的临床应用

抗血小板药的临床应用一、动脉血栓形成的危害性动脉血栓形成主要发生在动脉粥样硬化的根底上，动脉血管血栓形成在临床上可导致心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中和周围血管闭塞症等常见多发病。心脑血管栓塞是常见的病死原因，在我国人口的死因中约占半数。二、血小板激活和动脉血栓形成血小板是由巨核细胞生成的血液中3种有形成分之一。血小板在初期止血作用中占有重要地位。正常血管内皮细胞有抗血栓形成作用，血管受损破裂后血小板可黏附聚集于血管裂口处，形成止血栓子而到达初期止血。在动脉粥样硬化时，由于斑块破溃从而激活血小板，血小板在破溃处黏附、聚集，并可黏附白细胞形成白色血栓。因此，白色血栓和止血栓子的形成机制是相似的，不同之处是白色血栓发生于内皮受损但血管未破裂，而止血栓子是形成于血管裂口处。血小板黏附是通过其膜糖蛋白Ⅰb与血管性血友病因子〔vWF〕结合，进而与内皮下组织结合而发生的。激活的血小板膜糖蛋白IIb和IIIa形成复合体，通过纤维蛋白原与另一血小板的膜糖蛋白IIb/IIIa复合体结合而出现血小板聚集体。激活的血小板还释放多种活性物质，如ADP，TXA2，PF3等，可促进聚集体进一步开展，增大并且为凝血过程提供反响平台。粥样硬化斑块和白色血栓使血管腔狭窄并影响血流，从而在局部可使生成的凝血酶积蓄到达有效浓度，使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，并网络红细胞等形成红色血栓。因此，动脉血栓的结构特点是白色血栓的头部和红色血栓的尾部。从动脉血栓的形成过程可见，血小板的激活是动脉血栓形成的始动物，假设能控制血小板不被激活即可阻止或延缓动脉血栓的形成。三、抗血小板药的作用机制60年代初发现二磷酸腺苷〔ADP〕可以引起血小板聚集，因此建立了比浊法测定血小板聚集性，为体外分析血小板功能开辟了新途径。当时，发现了不少可以促进血小板聚集的物质，如肾上腺素、凝血酶、血清素〔5羟色胺〕和胶原等。随后，由于分子生物学、分子免疫学的开展，对血小板黏附聚集机制有了深入的了解。血小板膜有多种受体、如凝血酶受体、ADP受体、5羟色胺受体等。凝血酶等与其相应受体结合可激活血小板，使血小板形成并释放TXA2、ADP、5羟色胺。它们都可使血小板聚集。血小板激活后，其膜糖蛋白Ib-Ⅸ复合物和Ⅱb/Ⅲa复合物与各自的配基vWF和纤维蛋白原结合而发生血小板黏附和聚集。抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体和/或血小板内TXA2合成途径等使血小板不被激活，从而抑制血小板的黏附和聚集。目前临床应用的抗血小板药有不同的作用途径：1．阿司匹林：是最早用于抗血小板的药。大量的临床观察已显示，阿司匹林对预防心肌梗死、缺血性脑卒中有效。阿司匹林作用于环氧化酶〔COX〕，血小板激活后血小板内的花生四烯酸经环氧化酶作用产生PGG2和PGH2。它们是PGE2，PGI2，TXA2等的前体。因此，抑制环氧化酶可以使PGI2，TXA2等不能生成，从而抑制血小板聚集。血小板是无核细胞，不能再生成环氧化酶。阿司匹林对环氧化酶的抑制是不可逆的，因此血小板被阿司匹林抑制后其聚集功能不能恢复，直到新生的血小板进入血循环。血小板的寿命9~10天，每天更新10％。服用阿司匹林后直到停药后第5天，血液中的血小板才能恢复其在止血作用中的功能。2．盐酸噻氯匹啶〔抵克力得〕和氯吡格雷〔波立维〕：两者的结构相似，均可选择性抑制ADP引起的血小板聚集，但对花生四烯酸代谢没有直接作用。它们在体外对血小板没有作用，而是通过体内肝代谢形成有活性的代谢产物，才能产生抗血小板作用。它们是通过抑制血小板受体P2Y12而发生作用的，P2Y12是血小板ADP受体，它介导对ADP刺激的腺苷酸环化酶的活性的抑制。噻氯匹啶和氯吡格雷对P2Y12的结合是不可逆的。3．西洛他唑〔培达〕：是磷酸二酯酶抑制剂，它可使血小板内cAMP增加。cAMP抑制血小板聚集，并有扩张血管的作用。4．盐酸沙格雷酯〔安步乐克〕：是血小板5HT2A受体抑制剂。血小板激活时释放5HT，5HT可引起血小板聚集和血管收缩。5．双嘧达莫〔潘生丁〕：是磷酸二酯酶抑制剂可使血小板内cAMP增加。其他还有几种抗血小板药，参看表1。表1其他抗血小板药药名抗血小板作用机制对血管的影响腺苷酸环化酶激活剂〔如PGI2类似物〕cAMP升高扩张鸟苷酸环化酶激活剂〔如NO供体〕cAMP升高扩张5HT拮抗剂〔如ketanserin〕5HT引起的聚集下降扩张PAF拮抗剂PAF引起的聚集下降不定6．静脉注射的抗血小板药：都是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。目前在国外已被批准用于临床的有以下数种。〔1〕阿昔单抗〔abciximab〕：是抗血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa单克隆抗体7E3的Fab片段；与人源化的FC段结合。阿昔单抗可以特异的与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，从而使纤维蛋白原不能与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，使血小板不能发生聚集，是目前最强的抗血小板药。〔2〕替罗非班〔tirofiban〕：是酪氢酸非肽衍生物，可选择性抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，从而阻断纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，抑制血小板聚集。〔3〕eptifibatide：是合成的由二硫键联接的环状7肽，它与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa高度特异的结合，阻断纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，抑制血小板聚集。7．口服的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂：在国外已进行大规模临床试验〔超过40000例〕的口服糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂有xemilofiban，orbofiban，sibrafiban，lotrofiban等4种。试验结果显示，它们不比阿司匹林更有效，因而这类药的研发暂时中止。在我国，从中药提取的一些成分据报道也有抗血小板聚集作用，如灯盏花注射液、川芎嗪注射液、葛根素注射液等，但尚缺乏明确的靶位，作用机制也不清楚，目前还不能列为肯定的抗血小板药。四、常用抗血小板药的临床应用抗血小板药的适应证是预防动脉血栓形成，如稳定性和不稳定性心绞痛、心肌梗死前、缺血性脑卒中、PCI和周围血管闭塞症等。抗血小板药也有应用于静脉血栓、心房纤颤的临床观察报告，但其效果不如抗凝血药。1．阿司匹林：对于稳定性和不稳定性心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中均有较好的效果。阿司匹林服用后30~40分钟血浆峰值即可出现，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为40％~50％。但如服用肠溶片，那么血浆峰值于服药后3~4小时出现。阿司匹林可以胃吸收。因此，假设为到达速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。早年阿司匹林的剂量曾高达1500mg，但是大量的临床观察发现阿司匹林的疗效和剂量没有依赖关系，30mg的阿司匹林即可抑制血小板聚集，给予2~3倍剂量可以充分抑制血小板聚集。因此，作为预防用药目前主张剂量以75~160mg/d为宜，再高的剂量也不能出现更强的抑制作用，而且阿司匹林的出血危险是呈剂量依赖关系的，剂量越高出血危险越大。2．噻氯匹啶和氯吡格雷：其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg，每日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300mg负荷剂量，然后每日75mg。氯吡格雷需在肝脏内转变成活性代谢产物形式引起P2Y12不可逆的改变，逐渐产生抗血小板作用。健康人服50~100mg氯吡格雷后第2天产生25％~30％抑制率，第4~7天到达50％~60％抑制率。半存期6小时，肝功能不良者减低药效。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。3．西洛他唑：慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国药监局〔SFDA〕批准在国内上市。临床试验显示，100mg每日1~2次，有效率达76％~88％。也有报道用于冠状动脉支架放置后预防再堵塞，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组低。4．安步乐克：也是以治疗慢性周围动脉闭塞症被SFDA批准在我国上市。临床观察100mg每日3次，有效率达71.4％~93.2％。也有报道用于防治冠状动脉支架植入术后再狭窄，结果对照组〔阿司匹林和噻氯匹啶〕再狭窄率28.6％，而安步乐克组为4.3％。口服安步乐克100mg，每日3次，可明显减少心绞痛发作次数。5．静脉注射糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂：由于阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等抗血小板药仅是阻断激活血小板的不同途径，而糖蛋白Ⅱb/Ⅲa是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂是最强的抗血小板药。〔1〕阿昔单抗：用于临床已10多年，作用最强。0.25mg/kg静脉推注，并继续以10μg/min速度滴注，可使抑制血小板聚集作用维持12小时。〔2〕替罗非班：4小时内按每分钟静脉输注0.15μg/kg，可产生97％的ADP引起的血小板聚集的抑制，血浆半存期1.6小时，停药后1.5小时血小板聚集恢复正常。〔3〕eptifibatide：静脉输注90μg/kg，继之每分钟输注1μg/kg4小时，可使ADP引起的血小板聚集由输前的80％降到输后的15％。以上3种糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂均未被批准在我国上市。临床上也有采用联合用药，如阿司匹林加氯吡格雷，阿司匹林加西洛他唑等。五、抗血小板药的副作用各种抗血小板药的副作用有所不同，但共同的副作用是出血。抗血小板药抑制血小板聚集，血小板是初期止血作用所必需的，另一方面它又是动脉血栓形成的启动物，因此严格控制用药剂量，临床适应证和禁忌证十分重要。同时，还应注意在使用抗血小板药期间应该防止手术和创伤，一旦遇到这种情况只有输注血小板悬液才是有效的止血措施。1．阿司匹林：其胃肠毒性与剂量有关。阿司匹林可引起胃出血，肠溶片是否可减少胃出血的发生，尚无充分的依据。但出血和胃毒性是与剂量相关的。因此，为减低出血危险应使用低而有效的剂量〔表2〕。表2对各种疾病最低的有效阿司匹林剂量疾病每日最低有效剂量〔mg〕有高心血管病危险的人75高血压75稳定性心绞痛75不稳定性心绞痛75急性心肌梗死160TIA和缺血性脑卒中50急性缺血性卒中160关于阿司匹林抵抗：其原因尚不明了，也有作者认为，有些情况下如长期应用阿司匹林未能很好预防血管事件的发生，这可能是阿司匹林治疗无效而不能称为抵抗。此外，血液中其他细胞，如单核细胞、巨噬细胞等也有环氧化酶，是否“外源性”TXA2作用于血小板？令人困惑的是，在不同疾病中阿司匹林抵抗的发生率也不同，有些疾病可达30％~40％，故对阿司匹林抵抗的定义，以及阿司匹林抵抗的TXA2生物合成等，都需进一步研究。2．噻氯匹啶：可伴有高胆固醇血症和粒细胞减少〔发生率＜1.2×109/L2.4％＜0.45×109/L0.8％＝，还可伴发血小板减少、再生障碍性贫血和血栓性血小板减少性紫癜〔TTP〕。3．氯吡格雷：可出现皮疹、严重腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少，也有报道“波立维抵抗”，即服药后血小板聚集抑制率低。有文献报道，同时测定氯吡格雷体内代谢活性产物水平和血小板聚集抑制率水平结果相平行。代谢活性产物低者血小板聚集力低，因此，对“波立维抵抗”的机制需进一步研究，在临床使用该药时应注意“波立维抵抗”的可能性。4．西洛他唑：可出现头晕、头痛、心悸等现象，这可能和西洛他唑的扩张血管作用有关，大多为一过性的。5．安步乐克：可出现恶心、呕吐、腹泻、皮疹和胃肠反响，但不需特殊处理。6．静脉注射糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂：阿昔单抗可引起严重出血和血小板减少；替罗非班和eptifibatide由于与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合后可形成新抗原，因此均可发生血小板减少，肾功能衰竭者慎用。六、禁忌证出血性疾病，如血友病、血小板无力症、血小板减少性紫癜和尿毒症，胃溃疡，新鲜手术创面。七、临床监测目前可用于检测血小板功能的方法有：1．血小板聚集试验：有比浊法和全血法，这一试验不易质量控制，对不同的抗血小板药应该用不同的诱聚剂，如阿司匹林该用花生四烯酸，噻氯匹啶和氯吡格雷用ADP。2．TXB2测定：TXB2是TXA2的代谢产物，测定TXB2来观察阿司匹林的作用可能比聚集试验更有用。3．血小板微颗粒测定：血小板激活时可释放出微颗粒〔PMP〕，通过测PMP可反映血小板是否活化。4．血浆P选择素：血小板活化其α颗粒膜与胞膜融合而表达P选择素。P选择素的增加反映血小板活化。抗凝疗法为了预防血栓形成或已形成的血栓的开展应该使用抗凝血药物，抗凝血药是通过对凝血过程中某一关键的凝血因子的抑制作用而阻断凝血过程的进行，组织因子，因子Ⅹ和凝血酶是凝血过程启动和运行的关键因子。

图

各种抗凝药物的治疗部位

根据对凝血酶的作用抗凝血药可以区分为间接抗凝血酶和直接抗凝血酶药物，前者是通过抑制凝血酶的产生或通过“介质”抑制凝血酶活性，后者是直接与凝血酶作用，用药途径可有口服，皮下注射，静脉注射，在体外循环，肾透析等情况下也需要使用凝血酶抑制剂。一

、间接凝血酶抑制剂

1．常规肝素〔UFH〕和低分子量肝素〔LMWH〕，肝素是从猪肠黏膜别离的葡胺聚糖，肝素是异质性物质其分子大小不一，平均分子量约15000道尔顿。肝素本身不和凝血酶作用，肝素通过与抗凝血酶的赖氨酸位点结合使抗凝血酶发生构形变化暴露精氨酸。

抗凝血酶与凝血酶结合使凝血酶灭活，并形成抗凝血酶——凝血酶复合物〔Antithrombin-thrombin

complex

TAT〕，抗凝血酶是丝氨酸蛋白酶抑制物，凝血因子中因子Ⅻ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅱ都属于丝氨酸蛋白酶，由于肝素是依赖血浆中的抗凝血酶发挥作用，因此患者血浆中抗凝血酶水平将影响肝素的疗效，而抗凝血酶水平在不同个体会有先天性的或获得性的差异，先天性者可见遗传性抗凝血酶缺乏症，获得性者可见于DIC、血栓性疾病、肝病等消耗性抗凝血酶减低，在这种情况下使用肝素往往达不到应有的效果，有时需要同时输注由人血浆别离的抗凝血酶浓缩剂。

应用肝素时还受到患者血小板的影响。血小板可以释放抗肝素因子〔血小板因子4

PF4〕，PF4可以中和肝素使肝素不能发挥作用，因此使用肝素时应注意患者的血小板水平。

近年的研究还发现肝素可以促进血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物〔TFPI〕，TFPI对凝血过程的启动有抑制作用。

肝素的主要副作用是发生出血，因此在有出血创面，凝血障碍等患者禁用，使用肝素时应进行监测，在激活的局部凝血活酶时间〔APTT〕延长不超过2倍，肝素需静脉滴注而不能肌肉注射，小剂量可皮下注射，根据中国药典规定每毫克肝素的生物活性单位应大于150单位，因此使用肝素时应根据说明书标示的活性单位而不是重量。

肝素的另一严重的副作用是引起血小板减少，称为肝素引起的血小板减少症〔Heparin

Induced

Thrombocytopenia

HIT

〕以及肝素引起的血小板减少性血栓综合征〔HITTS〕。在西方国家HIT的发生率可高达10％，在我国尚无统计数字。这与我国临床应用肝素较少和未予重视有关，HITTS的后果可因脏器功能衰竭致命。

鱼精蛋白可以1∶1的中和肝素，因此在肝素过量时可以注射鱼精蛋白予以中和。

2．低分子量肝素，肝素的小分子局部有较强的抗活化的因子Ⅹ〔FⅩα〕的作用，一个单位FⅩα约可减少32个单位凝血酶的生成，因此应用小剂量的低分子量肝素〔Low

Molecular

Weight

Heparin

LMWH〕即可到达较大剂量常规肝素的作用。LMWH的平均分子量为5000道尔顿。以抗Ⅹa来表示其活性单位，不同厂家生产的LMWH由于生产方法的不同因而其分子量及活性〔抗Ⅹa〕没有一个统一的标准，一般用重量〔mg〕表示，WHO规定LMWH的抗Ⅹα/抗Ⅱα的比值应>2.5，LMWH的制备方法有酸解法，酶解法等。

LMWH可以皮下注射，一般不需要凝血指标监测，但在大剂量应用或疗效不明显时应该检测患者的抗Ⅹα水平，LMWH的作用依赖抗凝血酶，引起HIT的几率比常规肝素小，发生出血的几率也小。

3．最近在国内上市的合成的戊糖〔商品名Arixtra或Fondaparinux〕也是一种间接抗Ⅹa，它通过与抗凝血酶结合而抑制凝血酶的生成，它的分子量是1728，皮下注射，Arixtra对凝血酶没有抑制作用。由于Arixtra由尿排除，因此有严重肾功不良的患者禁用，应用Arixtra也可出现中等程度的血小板减少，假设是血小板计数低于100×109/L应停用。

4．华法林，华法林是香豆素类的口服抗凝药，它的作用是基于抑制依赖维生素K的凝血因子〔Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ，PC，PS〕谷氨酸羧基化，以至肝脏合成的这些凝血因子在凝血过程中不能发挥作用而抑制凝血过程的启动〔因子Ⅶ〕和凝血酶的生成〔因子Ⅱ，Ⅹ〕，华法林有个体差异，依赖维生素K的凝血因子中因子Ⅶ的半存期最短，所以在因子Ⅶ水平较低的个体较早出现凝血酶原时间延长，使用华法林应该监测，主要监测指标是凝血酶原时间，目前应用标有国际敏感指数〔ISI〕的凝血活酶可以计算国际标准化的比值〔INR〕，临床应用华法林时根据不同疾病确定INR植的范围，华法林的副作用是出血，肝功能不良，口服抗菌素也影响华法林的作用。二．直接凝血酶抑制剂

直接和凝血酶结合从而抑制凝血酶活性到达抗凝的目的，已经用于临床的有重组水蛭素，阿加曲班，Ximelagatran。

1．重组水蛭素。天然的水蛭素来自水蛭的唾液含65个氨基酸，基因重组技术使得水蛭素得以用于临床，它直接的特异的与凝血酶形成1∶1的复合物，它与凝血酶的结合是不可逆的，也可与结合在纤维蛋白〔血栓〕上的凝血酶结合从而阻抑血块的增大，重组水蛭素的副作用是发生出血。

2．Ximelagatran〔H376/95〕是口服的直接凝血酶抑制剂，口服Ximelagatran后在体内立即转变为melagatran。它和凝血酶以及结合在血栓上的凝血酶直接结合。Ximelagatran在预防静脉血栓形成已显疗效，目前正进行三期临床试用。

3．阿加曲班〔Aragatroban〕是一种小分子直接凝血酶抑制剂，为分子量是529的小分子化合物，它既与游离的凝血酶结合也和结合在纤维蛋白〔血栓，血凝块〕上的凝血酶结合，阿加曲班与凝血酶的结合是可逆的，因此在停药后可使一些凝血指标迅速恢复正常，这些指标有活化的局部凝血活酶时间和活化的凝血时间。阿加曲班通过静脉输注给药，也可静脉推注，静脉推注可迅速到达稳定的抗凝状态，药物主要经肝脏代谢，胆道排泄，给药后24小时粪便及尿液中均可发现药物的放射标记物。

阿加曲班的用药方案是静脉推注250μg/kg再静脉输注4小时，对不同肾功能的志愿者观察阿加曲班，对肾功能不全的患者影响很小，在临床上阿加曲班治疗周围动脉闭塞症有效，在国外也用于治疗肝素引起的血小板减少症和血栓形成，日本学者用阿加曲班治疗白血病并发的弥散性血管内凝血〔DIC〕，欧美学者已开展阿加曲班在心肌梗死〔AMI〕溶栓辅助治疗和不稳定性心绞痛的观察。

阿加曲班引起的出血比肝素和水蛭素轻，其他副作用还有头痛，眩晕等。

小结：由于间接凝血酶抑制剂存在着令人不满意的特征，开发了直接凝血酶抑制剂，阿加曲班的分子特征使其比另一种直接凝血酶抑制剂更有优势，这些特征包括1、选择性；2、可逆性；3、快速；4、小分子；5、对血凝块结合的凝血酶有抑制能力。

随着科学技术的开展不少新的抗凝血酶药被开发出来，如基因重组TFPI，NAPC2，因子Ⅸa抑制剂，因子Ⅹa抑制剂，重组APC等等，这样将为临床工作者提供更多的选择，但是抗凝血药是通过调整凝血过程来到达预防和治疗血栓的目的，而凝血过程是机体止血功能的重要组成局部，因此在使用抗凝血药时应密切观察凝血指标的改变以减少或防止发生出血。抗栓和溶栓治疗中的出血并发症和处理一、生理性止血的机制1.血管期血管内皮受损，缩血管物质分泌，血管收缩加强。2.细胞期血小板粘附、变形，释放颗粒，进一步活化并聚集形成血小板微血栓.3.血浆期组织因子表达，磷脂膜外表发生一系列凝血因子的活化和传递。二、出血的临床表现出血性疾病是指机体止血或凝血功能发生障碍引起皮肤粘膜或内脏自发性出血或轻微外伤后出血不止的一组疾病。导致异常出血的机制：1、血管壁异常：结构缺陷和功能异常2、血小板异常：数量减少\功能缺陷3、凝血异常4、纤溶异常临床表现：皮肤粘膜出血；深部组织出血；内脏出血三、出血的实验室监测1.筛选试验：出血时间〔BT〕、血小板计数〔PLT〕、凝血时间〔CT〕、APTT、PT、TT2.确诊试验：血管异常、血小板异常、凝血异常、抗凝异常、纤溶异常、特殊试验毛细血管-血小板型止血缺陷〔一期止血缺陷〕BTPLT特发/继发性血小板减少++--凝血因子缺乏/血小板功能异常++N血管壁异常NN凝血障碍-抗凝物质型止血缺陷〔二期止血缺陷〕APTTPT内源性凝血途径++--外源性凝血途径N++共同凝血途径++++纤维蛋白溶解亢进出血FDPD-dimmer原发性纤溶亢进〔溶栓+N继发性纤溶亢进+/N+但这些试验与临床出血危险的相关性还不能确定。四、抗栓和溶栓治疗中出血的危险因素药物、剂量与监测；给药方法；患者因素：手术或创伤史、有创操作、凝血系统缺陷，联合用药、肾功能不全。1．抗血小板非剂量依赖性抑制血小板；纤溶活性增强；抑制凝血系统：拮抗维生素K：阿司匹林剂量超过1500mg/d；可以减少凝血酶生成〔血小板磷脂相互作用〕。阿司匹林一般不引起全身出血异常，除非患者存在止血功能缺陷，如：血友病、尿毒症或抗凝治疗引起止血异常；阿司匹林导致初期止血功能受损与抗栓作用难以区分；阿司匹林导致GI出血为剂量依赖性。ADP受体拮抗剂胃肠道出血低于阿司匹林。急性冠脉综合证患者中，服用阿司匹林≤100mg/日的患者主要出血或威胁生命的出血并发症更少，无论抚慰剂组〔1.9％〕还是氯吡格雷组〔3％〕都是如此。随着阿司匹林剂量的增加，出血风险增加，而疗效没有任何增加，服用氯吡格雷与否结果均相同。2．抗凝2．1肝素和低分子肝素抗凝依赖的机制：肝素/抗凝血酶灭活Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa。结合凝血酶〔非特异性电荷效应〕；激活肝素辅助因子〔电荷依赖性〕；调节Ⅹa〔结合Ⅸa〕；非抗凝依赖；干扰血小板功能；抑制血小板聚集；增加毛细血管通透性；与血小板和内皮细胞相互作用。患者危险因素：近期手术或外伤史、阿司匹林〔CABG手术证实〕，但ACS中联合应用并未发现过量出血、溶栓药物和GPIIb/IIIa拮抗剂、肾功能、女性、年龄。VTE：1997年之前发表的VTE试验认为LMWH比UFH引起更少的出血〔OR，0.53；95％CI,0.28－0.98〕；但近期试验LMWH与UFH有相似的出血发生频率(OR,0.97；95％CI,0.52－1.81)。不同试验出血发生率的差异是否反映了LMWH方案的不同，UFH方案的不同，或是偶然产生，目前尚不清楚。缺血性卒中：急性抗凝使有病症的颅内出血大约增加了2.5倍〔每1000名患者中增加9例〕，颅外大出血增加了近3倍〔每1000名患者中增加9例〕；和抗血小板制剂相比，急性抗凝治疗使有病症的颅内出血增加了2.3倍〔每1000例患者增加了10例〕，使颅外大出血的发生率增加了1.9倍〔每1000例患者增加了5例〕。抗凝剂导致大出血的增加大多局限于大剂量方案中。冠心病：冠状动脉疾病患者单纯接受肝素治疗〔没有并存的溶栓治疗〕并不导致大出血危险的增加。然而LMWH导致大出血的发生率绝对值在近些年的研究中要比最初试验要高。许多大出血与侵入性血管操作或冠脉旁路移植术相关。2．2口服抗凝药物：维生素K拮抗剂危险因素：抗凝强度；患者因素；合并用药；治疗疗程。患者因素：年龄〔75岁〕；并存疾病：高血压、脑血管病、缺血性卒中、严重的心脏疾病、肾功能不全。其他：恶性肿瘤。合并用药：阿司匹林，非甾体类抗炎药物。基因：P450基因多肽3．溶栓治疗：最致命的并发症是脑出血。溶栓治疗试验者协作组报告，9个试验58600名患者进行总结后，与抚慰剂组比拟，每1000名溶栓患者多发生3.9例卒中。在GUSTO-I试验的41021名患者中，268例患者发生脑出血，其中160例〔59.7％〕30天内死亡。脑出血后死亡的预测因素见下表，其中患者年龄是最重要的。溶栓治疗急性心肌梗死后脑出血的预测因素：GUSTO-I模型变量χ2pValue年龄64.940.0001体重34.630.0001脑血管疾病史20.500.0001舒张压14.070.0002阿替普酶-链激酶联合治疗14.010.0002高血压7.440.0065高血压X年龄作用时限5.900.0152加速阿替普酶治疗3.980.0460收缩压3.880.0488溶栓治疗严重出血事件发生率为1.1％，抚慰剂组为0.4％，每1000名接受溶栓治疗的患者增加7例严重出血事件。GUSTO-I中最常见的出血原因是冠脉血管重建，而中度或严重出血事件的最强有力的预测因子是年龄偏高、体重过轻和女性。甚至患者未经治疗，这些变量依然是最有力的出血风险预测因子。GUSTO-I试验中按溶栓分配方案的中度和严重出血链激酶加链激酶加阿替普酶加联合治疗加皮下肝素静脉肝素静脉肝素静脉肝素(n=9,608)(n=10,387)(n=10,366)(n=10,341)中度或重度1,160(11.8)1,451(14.0)1,155(11.1)1,388(13.4)严重117(1.2)151(1.5)92(0.9)135(1.3)六、出血的处理1．病因2．危险因素或诱发因素3．停药或减量4．特异性拮抗药物：华法林：维生素K(INR)肝素：100u＝鱼精蛋白1mg低分子肝素??：鱼精蛋白只中和低分子肝素60％的抗因子Xa活性。低分子肝素给药在8小时内，可按每100抗因子Xa单位，给1mg鱼精蛋白。出血继续，可继续按每100抗因子Xa单位，给0.5mg鱼精蛋白。低分子肝素给药超过8小时，需要更小的剂量。活化的VII因子/合成的鱼精蛋白变异体/三磷酸腺苷新型抗栓药物？？？5．止血药物促进凝血活性的止血药：维生素K、醋酸去氨加压素、巴曲酶〔立止血〕、鱼精蛋白抗纤溶药：氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶血管止血药：酚磺乙胺止血敏安洛血〔卡络柳钠〕芦丁局部止血药：凝血酶氧化纤维素吸收性明胶海绵中药rFⅦa(补充凝血因子，激活凝血和血小板，局部)6．血液制品的应用全血与新鲜冷冻血浆、凝血酶原复合物、凝血因子、血小板浓缩液房颤的抗栓治疗及其监测房颤多数发生在有器质性心脏病的患者，如高血压、瓣膜病、冠心病、心肌病、心包炎、甲亢等，有些发生在严重肺内感染根底上、围手术期等，少数找不到原因或者诱因称为孤立房颤或者特发性房颤。房颤的发生率明显与年龄相关，40岁以后房颤发生开始增加，65岁以后开始显著增加。老年人房颤发生率约7~14％，房颤患者的平均年龄为75岁，男性发生的比例高于女性。Framingham研究发现，年龄50~59，房颤发生率为1.5％，而年龄80~89岁发生率到达23.5％。房颤时心排血量减少四分之一以上，甚至到达50％，尤其同时存在心室功能有损害时。房颤可诱发或加重心力衰竭和肺水肿，诱发心肌缺血。由于心房失去收缩能力，容易导致心房内血栓形成，脱落后引起脑栓塞或其它外周血管栓塞。Manning等使用食道内超声显示，233个发作时限大于48h的房颤患者，15％存在左房内血栓，除1例外都位于左心耳。房颤是脑卒中的独立危险因素；有非瓣膜病性房颤的患者，发生脑栓塞的危险性是没有房颤的5-7倍，留神脏有瓣膜病时〔如风湿性心脏病〕，发生比例更高，比正常窦性心率者高17倍。房颤导致的脑卒中具有很高的死亡率和致残率，给患者本人、家庭和社会带来极大的精神和经济负担。脑卒中的发生也与年龄相关，60岁以下的孤立房颤脑卒中发生率与年龄和性别匹配的对照组无明显差异，累积发生率为0.5％/年。慢性房颤患者缺血性脑卒中发生率平均每年5％，占全部脑梗死的10％~15％，但在不同的亚组患者变异很大。慢性房颤发生血栓栓塞的的危险因素包括先前的短暂脑缺血发作〔TIA〕、脑卒中或周围血管栓塞，左室功能低下〔超声中或重度心功能不全，或近期充血性心力衰竭〕或高血压患者。次要的危险因素还有糖尿病、冠心病、年龄在65~75岁和甲状腺功能亢进。器质性心脏疾病导致的房颤推荐常规抗凝治疗，如瓣膜病性房颤、风湿性心脏病换瓣术后、心肌病合并房颤等，尤其房颤患者已经发生血栓栓塞者。非瓣膜病性房颤是否应用华法林需要根据发生血栓栓塞风险的程度决定。一、非瓣膜病性房颤患者抗凝的疗效房颤患者最根本、最有效的治疗措施是在治疗原发疾病的同时考虑药物或电复律，但如房颤发生时间大于48h，必须在复律前后抗凝。如复律不成功或者复律后无法维持窦性心率，那么必须考虑长期抗凝问题。〔一〕、口服抗凝剂与抚慰剂的比拟多个随机试验的荟萃分析显示，在非瓣膜病性房颤患者，对照组〔未用抗栓药物〕年脑卒中发生率为4.5％，而口服抗凝治疗的患者为1.4％，脑卒中危险下降了68％〔95％可信限50~79％〕；抗凝治疗的患者大出血没有显著性增加；抗凝降低死亡率33％〔95％可信限9~51％〕，复合终点〔脑卒中、周围血管栓塞和死亡〕降低48％〔95％可信限34~60％〕。〔二〕、阿司匹林与抚慰剂的比拟在阿司匹林和对照组〔未用抗栓药物〕的比拟中，总体上缺血性脑卒中的危险下降21％，年脑卒中率对照组为8.1％，阿司匹林治疗组为6.3％，P＝0.01。〔三〕、口服抗凝剂与阿司匹林的比拟在口服抗凝剂和阿司匹林的比拟中，总体上，应用华法令者脑卒中危险性下降程度明显大于使用阿司匹林者，比阿司匹林组下降约30~48％。〔四〕、小剂量华法令加阿司匹林有试验尝试使用低剂量华法令〔INR1.2~1.5〕加阿司匹林，代替按INR调整的口服华法令〔INR2.0~3.0〕，SPAF3试验〔至少一个危险因素〕发现，合用组年主要终点事件发生率为7.9％，而华法令组仅为1.9％，合用组每年脑卒中发生率多出6％〔致残性脑卒中分别为5.6％和1.7％〕，两组大出血发生率相似，本试验进一步强调了在高危患者抗凝的必要性。〔五〕、脑栓塞的二级预防在房颤合并脑血管事件的二级预防，EAFT试验[7]入选发生3个月以内的TIA或脑卒中患者，口服抗凝剂降低年主要终点事件率〔血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死或周围血管栓塞〕47％〔对照17％比华法令8％〕，脑卒中危险下降66％〔12％比4％〕，抗凝组没有患者发生脑出血。阿司匹林降低主要终点事件17％，脑卒中下降14％，与抚慰剂对照组比拟无统计学差异。二、出血事件使用口服抗凝剂脑出血的发生率非常低，总体上年发生率0.5％左右，但SPAF2试验发生率较高，在75岁以上患者到达了1.8％，出血事件与INR增高和年龄相关。适当的抗凝水平应有效预防脑卒中事件的发生和保持低的大出血〔尤其脑出血〕事件。三、抗凝强度观察发现，INR小于2.0，脑卒中明显增加；如INR小于1.5，那么华法令几乎无效。多数情况下应该维持目标INR于2.5〔2.0~3.0〕。如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0出血事件急剧增加。四、房颤患者的危险分层不同的患者群体，危险因素的有无和多少不同，脑卒中的发生率也不一样，影响到抗凝的方案和强度，因此房颤的危险分层非常主要。强烈推荐高危患者长期口服抗凝剂，维持目标INR2.5〔2.0~3.0〕，阿司匹林的效果不如抗凝剂。对于不愿接受抗凝治疗或无力承当费用者，可口服阿司匹林。年龄65岁以下，没有以上危险因素的个体，即便不抗凝，脑卒中的发生率很低，约为1％/年，华法令抗凝没有获益，可口服阿司匹林。年龄65~75岁，没有其它危险因素的患者，选择阿司匹林或华法令应根据患者的喜好或经济状况、是否有条件监测INR或出血风险而定〔附表4〕；有高危因素〔较高龄、高血压、慢性心衰、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房增大、左房内自发回声和左心耳血流速20m.s-1〕的患者，应考虑口服抗凝剂。虽然年龄大于75岁的老年患者出血风险增加，但BAATAF和SPAFIII两试验显示，抗凝维持INR1.5～3.0对此人群既平安，又能有效减少脑卒中的危险。为平安起见，年龄大于75岁的老年患者可维持INR在1.6~2.5之间。一般认为，间歇房颤的血栓栓塞发生率明显低于其它类型的慢性房颤，是否给予抗凝治疗应视每个患者的情况而定，如是否存在瓣膜病，是否存在血栓栓塞的危险因素等。五、房颤的电复律Bjerkelund和Orning在一前瞻性性队列研究发现，电复律前后未抗凝者栓塞发生率为5.3％，接受抗凝降低至0.8％。据认为，心房内附壁血栓约需两周时间才能机化，并结实地附着于心房壁，心房收缩恢复后不易碎裂或脱落引起栓塞。复律后，正常的心房〔尤其心耳部位〕收缩可能需要2~4周才能恢复正常。因此，对于房颤大于48h电复律的患者，复律前应抗凝3周，维持目标INR2.5〔2.0~3.0〕，复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。如房颤复发或存在其它情况，如二尖瓣病、心肌病或有栓塞病史，抗凝要超过4周。房颤发生后的48h以内血栓形成的时机很少，电复律是平安的，超过48h就需要按推荐的方法抗凝。据报道，口服奎尼丁复律栓塞发生率在400个患者中为1.5％，因此建议同电复律一样，需要口服抗凝治疗，方法同房颤。房扑与房颤的情况相似，复律前3周，复律后4周口服抗凝，目标INR也是2.5。室上性心动过速发生血栓栓塞的机率很低，复律前后没有必要抗凝。房颤紧急电复律的患者，如血液动力学不稳定，房颤可能复发或超声可疑心房内血栓者，应使用静脉肝素加短期口服抗凝剂疗法。六、华法林的剂量调整与监测1．药效学和药代动力学华法令的化学结构为3-(-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法令〔coumadin〕通过抑制肝脏环氧化复原酶，使无活性的氧化型〔环氧化物型〕维生素K无法复原为有活性的复原型〔氢醌型〕维生素K，阻止维生素K的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段〔有抗原，无活性〕，而到达抗凝的目的。华法令口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度到达顶峰。胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法令存在。华法令几乎完全通过肝脏