炎症性肠病相关癌变的临床评估

2022炎症性肠病相关癌变的临床评估摘要近年来，炎症性肠病(IBD)的发病率逐年增高。在IBD相关癌变中，炎症相关结直肠癌是IBD的严重并发症且是导致IBD患者死亡的主要原因之一。本文针对IBD相关癌变的临床评估目的、手段、时机、IBD相关异型增生和癌变的管理等问题进行阐述，以期为临床工作提供借鉴，为开展相关临床和基础研究提供思路。炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)是一类病因不明的消化道慢性炎症疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitUC)和克罗恩病。疾病发病可能与遗传、环境、肠道微生态、免疫等因素有关°IBD相关癌变是IBD的严重并发症之一［1］，其发病与肠黏膜的慢性炎症有关，主要发病模式为炎症一异型增生一肿瘤°IBD相关癌变的病变范围包括结直肠、小肠、肛管、胃和食管等°IBD相关癌变中最为常见的是结肠炎相关结直肠癌(colitis-associatedcancer,CAC)CAC的发病率高于散发性结直肠癌，发病年龄相对较小，预后较差，占IBD患者死亡原因的10%~15%［2,3］。IBD患者发生结直肠癌的风险是普通人群的1.4~3.0倍［1,4,其具体发病率报道不一，与病程和地域有一定相关性。21年一项meta分析显示，UC的整体癌变率约为3.7%［5］。26年一项meta分析显示克罗恩病患者发生结直肠癌的10、20和30年累积风险率分别为2.9%、5.6%和8.3%［6］。亚洲地区报道的克罗恩病相关肛管癌发病率较西方国家高［7］。2017年，由空军军医大学第一附属医院消化内科牵头的全国多中心研究显示我国UC的癌变率为0.81%，明显低于西方国家报道数据［8］。近年来，随着人们对CAC的重视与IBD诊断、治疗技术的提高，CAC的整体发病率较前下降。但CAC仍是导致IBD患者死亡的主要原因之一，且显著降低患者生活质量，应引起足够重视。临床评估目的临床上将IBD患者分为暂未发生癌变者和已发生癌变者。对于前者，其主要关注点为IBD相关癌变的危险因素、监测手段、癌变周期、癌变预防等，应重视提高患者对癌变的警惕性和诊治依从性；对于后者，其主要关注点为手术方式、术后治疗和监测等，应结合诊治指南和患者意愿，制订个体化治疗方案。准确的疾病评估对制订有效的诊治策略意义重大，因此，本文主要针对以上临床问题进行阐述。临床评估手段既往文献报道的IBD相关癌变危险因素主要有病变范围广泛、病程长、发病年龄小、合并原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitisPSC)、有结直肠癌家族史、慢性炎症程度重和肠道狭窄等。病史评估病程:病程自患者出现IBD相关症状起开始计算，病程长是IBD患者发生癌变的独立危险因素。随着病程延长，UC患者发生癌变的风险增加［9］。已有研究报道，病程增加1年，UC患者的癌变风险增加0.3%［5］。2012年一项关于UC患者的多中心、回顾性研究显示，病程为10、20和30年的UC患者的结直肠癌发生率分别为1.2%、3.6%和14.4%［10］。另一项全国多中心临床研究提示，病程为0年UC患者的癌变风险是病程＜10年患者的3.78倍［8］。发病年龄：既往研究表明，IBD患者的发病年龄越小，其发生癌变的风险越高，可能与病变部位的长期炎症累积有关。2012年，丹麦进行的一项基于人群的大样本研究提示，与同年龄段人群的散发结直肠癌发生风险相比，＜20岁、20~39岁患者确诊UC相关结直肠癌的RR值分别为43.8和2.65，＞39岁确诊UC的患者，其癌变风险基本等同于普通人群［11］。合并PSC:PSC是一种以多灶性胆管狭窄和进展期肝病为特征的少见疾病，其诊断主要依赖胆管影像学和肝脏组织病理学检查oPSC与IBD密切相关，5%~10%的IBD患者可能合并PSC，70%的PSC患者可能合并IBD［12］。PSC患者罹患胆管癌和结直肠癌的风险显著增加［13］。合并14项研究的meta分析显示，IBD合并PSC患者发生结直肠癌的风险明显高于其他IBD患者［OR3.41者［OR3.4195%置信区间（95%confidenceinterval,95%CI)2.13~5.48］［14］，其发生肠道黏膜异型增生的风险是其他IBD患者的3~5倍［15］。临床医师在对IBD患者进行问诊时应采集PSC病史。因PSC起病隐匿，若问诊时患者无法提供具体的合并症情况，临床医师需结合患者相关实验室和影像学检查结果进行PSC排查。结直肠癌家族史：结直肠癌家族史是CAC发生的独立危险因素无论确诊结直肠癌的亲属是一级亲属还是二级亲属)。一级亲属中有结直肠癌病史的IBD患者发生CAC的风险是无结直肠癌家族史患者的2.5倍(95%CI1.4~4.4),如一级亲属确诊结直肠癌时年龄＜50岁，该IBD患者发生CAC的风险较无结直肠癌家族史者高9.2倍(95%CI3.7~23.0)［16］。因此，在对IBD患者进行癌变评估时，要先掌握患者有哪些危险因素，如患者的诊断年龄、病程、有无结直肠癌家族史嚅确认是一级亲属还是二级亲属及其结直肠癌发病年龄)，是否合并PSC等。对于合并多项危险因素的患者要进行更加严密的监测。体格检查评估针对CAC患者的腹部查体、淋巴结触诊等体格检查流程和注意事项同散发结直肠癌患者。此外，由于克罗恩病肛痿相关肛管癌罕见，早期诊断困难，多数患者确诊时已为晚期。因此，为避免出现类似情况，对于IBD患者，还需进行仔细的肛周检查和直肠指检，观察有无肛痿、肛周脓肿、肛门直肠狭窄等病变，根据检查情况完善肛门镜和相关影像学检查［17］。（三）内镜评估病变范围：病变范围是IBD患者发生癌变的重要的独立危险因素，病变范围越广泛，IBD患者发生CAC的风险越高。对于UC患者，病变范围的评估主要依据结肠镜检查，克罗恩病患者病变范围的评估需结合结肠镜检查和相关影像学检查结果。既往研究表明，广泛性病变（结肠克罗恩病病变范围占结肠1/2以上或UC病变范围累及脾区以近乃至全结肠）患者发生异型增生的风险是病变范围较小者的2~3倍。病变仅累及直肠的UC患者发生CAC的风险与普通人群相似，无需进行癌变监测，但若出现UC复发则仍需行结肠镜检查，观察是否有病变范围的变化［18］。由空军军医大学第一附属医院消化内科牵头开展的全国多中心研究提示，UC患者中累及广泛结肠患者的癌变风险是累及左半结肠患者的6.1倍，广泛结肠炎患者发生异型增生的风险明显高于左半结肠炎患者［8］。病变仅累及小肠的克罗恩病患者发生小肠癌的风险高于普通人群，发生CAC的风险与普通人群近似；病变累及结肠的克罗恩病患者发生CAC的风险为普通人群的4.5倍［19］。所有IBD患者在病程8~10年时均需行内镜检查和活体组织检查似下简称活检）以明确疾病范围。由于病理炎症范围可能比内镜下炎症范围广，使用普通标清白光内镜似下简称白光内镜）时需要在内镜下没有炎症的部位行分段活检以明确是否存在炎症。内镜医师在出具内镜检查报告时，应标注清楚病变累及范围°IBD临床医师在为患者进行病情评估时，必要时需调阅原始内镜资料数据进行判断。疾病严重程度：由于癌变发生的隐匿性和病情发展的长程性，无法仅使用1次内镜检查结果推测后期发展为IBD相关癌变的风险。目前，炎症的累积负担是UC癌变的独立危险因素，但对于内镜的炎症累积评估手段尚有限。狭窄性病变：伴有结直肠狭窄的UC患者有较高的癌变风险［20］。我国《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》［21］指出，UC患者如果出现肠道狭窄，结肠镜检查时建议行多部位活检以排除CAC。克罗恩病患者长程小肠狭窄性病变病史与其发生小肠癌有关，对于已达缓解期的患者出现有症状且药物治疗无效的肠道狭窄，应密切排查小肠肿瘤［22］。内镜监测新技术：既往对于IBD相关癌变的监测多使用白光内镜。近年来，临床出现了较多新型内镜技术，如高清内镜、色素内镜、虚拟染色内镜、放大内镜和共聚焦显微内镜等，通过更加清晰地显示病灶的超微结构和血管形态变化，提患者小肠病变的随访检查中，这2种检查方法均具有不可替代的作用［29］,可协助鉴别狭窄病变（炎性狭窄、瘢痕性狭窄或癌相关狭窄），并可评估已发生癌变患者的肿瘤转移情况。临床评估时机《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》［21］指出，所有病程8~10年的UC患者均应行CAC结肠镜筛查以确定病变范围。广泛结肠炎患者自行CAC结肠镜筛查之后需每2年行结肠镜检查1次，从病程第20年开始需每年行结肠镜检查1次。左半结肠炎患者从病程第15年起需每2年行结肠镜检查1次。直肠炎患者无需进行结肠镜监测。合并PSC的UC患者自确诊PSC起需每年行结肠镜检查1次。对于小肠克罗恩病患者应重点监测小肠部位，结肠克罗恩病患者的癌变危险性与UC相近，其监测方法与UC患者相同。对于全结肠或部分结肠切除术后患者，也应定期对结直肠保留部分进行监测，若连续监测无异型增生则可延长监测时间间隔。全结直肠切除、回肠储袋肛管吻合术后高危（如术前诊断异型增生、PSC、黏膜萎缩、持续储袋炎）患者需定期行储袋镜检查，并进行活检，若无以上高危因素则不推荐行常规储袋监测［1,22］。IBD相关异型增生和癌变的管理（一）IBD相关异型增生的管理IBD相关异型增生的早期发现和处理是降低IBD相关癌变发病率的关键因素。根据内镜下表现分为内镜下可见异型增生和内镜下不可见异型增生，内镜下可见异型增生分为息肉状和非息肉状异型增生°IBD相关异型增生的组织病理学分类包括无异型增生、异型增生不确定、低级别异型增生和高级别异型增生。通过结合免疫组织化学检查可协助判断有无异型增生如p53呈弥漫强阳性提示可能存在异型增生），但免疫组织化学检查结果不能区分低级别与高级别异型增生［30］。在诊断IBD相关异型增生时，建议2位以上病理医师独立阅片，意见一致后做出诊断。对于单发息肉状异型增生病变建议行内镜下完整切除，术后3~6个月应行结肠镜检查，若无异型增生，则之后每年进行1次结肠镜检查。对于散发非息肉状异型增生病变，如内镜下无法完整切除，建议行结肠切除术［24,31］。如首次内镜检查未见病灶，但在随机活检中检出异型增生，建议IBD专科内镜医师使用高清色素内镜进行复检，判断病变处边界是否清晰，并评估手术指征。如行高清色素内镜复检后发现病灶，则按照前述的内镜下可见异型增生的方法进行处理。如仍未发现病灶，建议进行非靶向活检，如发现多灶性异型增生或高级别异型增生，建议行结肠切除术［24］。（二）IBD相关癌变的管理1.治疗：IBD患者发生IBD相关癌变后，在治疗肿瘤的同时需兼顾IBD治疗。建议内科、外科、肿瘤科、病理科、影像科等科室开展多学科讨论，以制订合适的诊疗方案。由于UC癌变患者发生同时性结直肠癌或同时性异型增生的风险较高，因此，对于发现有癌变的UC患者应行全结直肠切除术，以减少患者将来新发肿瘤和异型增生的风险。术后监测：对于已确诊IBD相关癌变的患者，在积极治疗的同时，不能忽视肿瘤局部复发或转移的风险。同时，肿瘤治疗后存活个体发生二次肿瘤的风险比普通IBD患者高。已有研究表明，有肿瘤史的IBD患者再次发生肿瘤的风险是无相关病史IBD患者的2倍［22］。因此，对于已确诊癌变患者的治疗后监测不容忽视。3•术后用药：欧洲克罗恩病和结肠炎组织指南［22］建议，对于已经确诊IBD相关癌变的患者，在肿瘤治疗未完成前，不建议使用硫唑嘌吟、钙调神经磷酸酶抑制剂、抗肿瘤坏死因子(tumornecrosisfacto，TNF)制剂。在有肿瘤病史的活动性IBD患者中，可以考虑使用5-氨基水杨酸类制剂、肠内营养和局部糖皮质激素治疗。肿瘤治疗结束后可根据患者情况酌情使用抗TNF制剂、甲氨蝶吟，以及短期的全身糖皮质激素或手术治疗。相关研究发现，肿瘤治疗结束后使用抗TNF-a不显著增加患者再次患癌的风险。医师需注意免疫抑制剂对已发生癌变患者的潜在影响，使用免疫抑制剂可能会增加再次患癌的风险，如非必要，建议尽量避免用药。如必须使用免疫抑制剂，建议在肿瘤相关治疗结束2年后恢复免疫抑制剂用药。对于复发风险较高的患者，建议在肿瘤治疗结束5年后再考虑恢复免疫抑制剂治疗。临床评估总结建议各中心建立完善的纸质版或电子版病例报告表，定期对IBD相关癌变患者进行完整的临床评估，包括评估时间、IBD类型、年龄和病程、是否合并PSC、病变范围、疾病活动度临床、内镜和组织学评分）、有无异型增生和狭窄性病变、手术和药物治疗史等，综合评估以上情况后制订治疗和随访方案。展望近年来，对于IBD相关癌变的发病机制、管理策略、疾病预防方面已有较多研究，亦达成了多项共识。国内外有关IBD的新药物和新技术不断涌现，为治疗IBD带来更多选择。但目前仍有部分问题有待优化，2022年一项针对预防CAC相关指南质量进行的系统评价显示，许多指南未对预防的关键问题提出建议，且现有指南中约90%的建议都基于中-低质量的证据等级［32］。因此，后期亟需开展相关高质量临床、基础研究。笔者针对目前存在的问题，提出以下几个方向。缺乏早期IBD相关癌变识别标志物：2018年，国外学者探索了DNA甲基化在IBD与IBD相关癌变患者中的差异，并提出了相关预测标志物［33］。全外显子组测序相关研究结果显示，与散发性结直肠癌相比，CAC有着不同的基因组改变模式［34,35］。以上研究对开发用于CAC的诊断和针对性治疗的标志物有一定的作用。缺乏IBD相关癌变风险预测模型：随着组学技术的发展与应用，医师可综合利用多组学技术和临床数据（临床检验结果、影像学分析、组织学检查），从大数据中挖掘能够起到早期诊断与预测预后作用的组合，便于临床医师进行疾病诊断与评估。克罗恩病小肠病变的监