第16章 固体分散体、包合物和微粒

固体分散体、包合物和微粒第一节固体分散体分子、胶态、微晶无定形状态难溶性药物固体分散体固体分散技术：载体材料水溶性、难溶性、肠溶性固体分散体的用途1、提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度。2、阻止药物释放，达到缓释或控释目的。3、提高药物的选择性，减少药物的副作用，制成新剂型。固体分散体进一步加工胶囊剂片剂软膏剂滴丸栓剂………固体分散体是制药中间体，可根据各种用药目的，进一步制成各种制剂目前，已上市的产品有:诺华(Novartis)公司的抗真菌药灰黄霉素griseofulvin,Gris-PEG)；礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦(日本藤泽药业)的免疫抑制药他克莫司西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑(itraconazole,。阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、释药机制、扩大生产问题。2.固体分散体的优势：

固体分散体是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高药物生物利用度；延缓或控制药物释放；控制药物在小肠特定部位释放；利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性；掩盖药物的不良臭味和刺激性；使液体药物固体化。速释型＝药物＋水溶性载体

缓释型＝药物＋水不溶性（脂溶性）载体

例如：磺胺嘧啶＋EC乙醇药液蒸发乙醇固体分散体布洛芬＋EudragitL丙酮固体分散体

(T50=5hr,8hr释药近于完全）肠溶性＝药物＋肠溶载体

例如：硝苯地平＋HP－55肠溶性固体分散体3、固体分散体的类型（1）按释药性能分为：（2）按分散状态分类

简单低共熔混合物

固态溶液

共沉淀物药物在载体中或载体在药物中以分子状态分散药物以非晶形无定形分散药物以微晶形式分散于载体成物理混合物二、载体材料组成:药物+载体材料常用载体材料水溶性难溶性肠溶性聚乙二醇类(PEG)

聚维酮类(PVP)表面活性剂类有机酸类纤维素(EC)聚丙烯酸树脂类纤维素类(CAP)聚丙烯酸树脂类(Ⅱ、Ⅲ号)(1)安全：无毒、无致癌。(2)有效：使药物达到最佳的分散效果。(3)稳定：不与药物反应，不影响药物的稳定性、测定。(4)经济:价廉。载体材料具备的条件：载体材料的作用：（1）对药物的促进作用：－－速效原理

A.提高药物的可润湿性

B.保证药物的高分散性

C.对药物有抑晶作用（2）对药物的抑制作用：－－缓释原理药物分散在疏水、脂质载体材料形成的网状骨架结构,（一）水溶性载体材料

1．聚乙二醇类（PEG）2．聚维酮类（PVP）3．表面活性剂类4．尿素5．有机酸类6．糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体1.熔融法2.溶剂法3.溶剂-熔融法4.溶剂-喷雾5.研磨法6.其它方法三、固体分散体的制备熔融法第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料药物载体共同熔融分散载体熔融药物冷却成型熔融法药物与载体材料混匀加热至熔融在剧烈搅拌下迅速冷却成固体关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。药物与载体材料共同溶于有机溶剂蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出药物+载体材料的共沉淀固体分散体溶剂法（有机溶剂）（一）熔融法优点：1、简单经济，

2、适用于热稳定药物。

3、适用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料，PEC类、枸橼酸、糖类等。缺点：药物可能发生分解和蒸发。固体分散体的制备方法：(二).溶剂法（共沉淀法）：优点：适用于对热不稳定或易挥发的药物，缺点：有机溶剂的用量较大，成本高。固体分散体的制备方法：(三).溶剂--熔融法：优点：药物受热时间短、稳定，产品质量好，适用于液态药物，如鱼肝油等，缺点：只适用于剂量小于50mg的药物。固体分散体的制备方法：(四).溶剂--喷雾（冷冻）干燥法：适用对热不稳定的药物。(五).研磨法：优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。1、固体分散技术适用于剂量小的药物，固体药物：5%--20%，液态药物：〈10%。2、载体材料的选择

A.决定固体分散体的溶出速率

B.决定制备方法

C.与老化有关注意：举例：隐丹参酮－PEG固体分散体PEG4000熔融隐丹参酮冷却固体分散体干燥、粉碎隐丹参酮不同剂型的比较溶出度（％）隐丹参酮不同剂型的比较生物利用度五.固体分散体的验证热分析法

X射线衍射法红外光谱法溶解度及溶出速率核磁共振谱法颗粒片剂粉末加工第二节包合物

一、概述包合物系指一种药物分子被全部或部分包嵌于另一种物质分子的空穴结构中，形成一类独特形式的络合物。由主分子和客分子两种组分加合而成。主分子一般具有较大的空穴结构。是物理过程。具有包合作用的外层分子称为主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。包合物的类型:

①管状包合物：是由一种分子构成管状或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、环糊精、硫脲、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。②层状包合物某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。

③笼状包合物是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成的包合物。其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。

优势：溶解度增大稳定性提高液体药物粉末化，防止挥发掩盖不良气味或味道调节释放速率提高生物利用度降低药物的刺激性与毒副作用二、包合材料（一）

环糊精环糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉经酶解环合后得到的由6~10个D葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。常见的环糊精是有6（或7、8）个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。β环糊精最为常用结构：环状中空立体筒状,来源：将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得。特点：其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形成超微囊状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶囊，释药缓慢，副反应低。图1β－环糊精中葡萄糖连接方式表11-1三种环糊精的基本性质项目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空穴内径0.45~0.6nm0.7~0.8nm0.85~1.0nm空穴深度0.7~0.8nm0.7~0.8nm0.7~0.8nm[α]D25(H2O)+150.5o+162.5o+177.4o溶解度(g/L,20℃)14518.5232结晶形状针状棱柱状梭柱状环糊精包合物的结构环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包合和1：2分子比包合，见下图。环糊精包封药物的立体结构

伯羟基仲羟基（二）环糊精衍生物由于在β-CD的圆筒两端有7个伯羟基和14个仲羟基，其分子内（或分子间）的氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性较小。如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理化性质特别是水溶性发生显著改变。

β-环糊精的衍生物

常用的包合方法:

1.饱和水溶液法2.研磨法3.冷冻干燥法4.喷雾干燥法5.超声波法包合材料饱和水溶液加药搅拌洗涤干燥冷冻干燥喷雾干燥包合材料加水成糊状加药研磨干燥洗涤干燥饱和水溶液法研磨法过滤

1、饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）药物+CYD饱和液搅拌混悬液过滤、干燥包合物 先将环糊精(主分子)配制成饱和水溶液，加入客分子化合物(一般与主分子之比为1:1)，混合30min以上，所成的包含物几乎定量地分离出来，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。 水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。

饱和水溶液法实例：丹皮酚β环糊精包合物

按10比1的比例,称取Pae适量,以无水乙醇分散,缓慢加入到45℃饱和βCD溶液中,恒温搅拌转速900r/min,连续包合1.5h,放置室温,再置冰箱内冷藏24h析晶,过滤沉淀物,少量纯化水洗涤后,再用适量乙酸乙酯洗涤3次,50℃热风吹干,得白色疏松状包合物粉末。搅拌药物+CYD饱和水溶液包合物溶液包合物终产品过滤过筛、干燥

2、研磨法

CYD+水（1:2-5)+药物研匀至糊状低温干燥、溶剂洗净、干燥包合物

VA酸乙醚液+ß－cyd热水糊充分研磨、挥去乙醚半固体物遮光的干燥器减压干燥包合物

将环糊精与1-5倍量水研匀，加入客分子化合物(水难溶性的应先溶于少量有机溶剂中)，充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用有机溶剂洗净后，干燥而得研磨法实例:维甲酸β-CD包合物

维甲酸与β-CD按摩尔数比1:5投料，将环糊精于50℃水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维甲酸用适量乙醚溶解后加入到上述糊状液中，充分研磨，待挥去乙醚时糊状液已变成半固体状物，将此物放于遮光的干燥器中进行减压干燥数日即得。CYD糊状物包合物糊状物包合物终产品加药研磨干燥洗涤再干燥

3、冷冻干燥法

盐酸异丙嗪（易氧化）+ß－CYD（热液）

搅0.5hr泠冻过夜、泠冻干燥白色粉末

如制得的包合物易溶与水、不易析出或在干燥条件下易分解、变色的药物的包合；成品疏松、溶解度好可制成粉针剂。

冷冻干燥法实例：大蒜油HPCD包合物冻干粉

配制10%HPCD水溶液,加入大蒜油适量,恒温磁力搅拌一定时间后,0.45μm微孔滤膜滤过,调节pH5.0,即得大蒜油HPCD包合物水溶液,加入适量甘露醇后,分装于5ml西林瓶中,-80℃预冻10h后,置冷冻干燥机中,冻干24h,铝盖压封,即得大蒜油HPCD包合物冻干粉。CYD水溶液加药搅拌包合物水溶液包合物洗涤干燥终产品冷冻干燥

4、喷雾干燥法

适用于难溶性、疏水性药物

制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定，干燥温度高，受热时间短。

如：地西泮（安定）不溶于水，极易溶于氯仿。

地西泮～ß－cyd包合物溶解度提高生物利用度提高

喷雾干燥实例:盐酸异丙嗪-β-CD的制备

按1︰1摩尔比称取药物和β-CD适量，β-CD用水加热至60度溶解成饱和溶液，加入药物搅拌30min，放冷过滤，置喷雾干燥器喷雾干燥。喷雾干燥条件如下：进口温度130℃

，出口温度86℃

，流量2.5ml/min，压缩空气500ml/h。CYD水溶液加药搅拌包合物水溶液包合物喷雾干燥终产品过滤四、包合物的验证1.相溶解度法2.X射线衍射法3.热分析法4.红外光谱法1相溶解度法溶出度法不仅用于包合物的生成，也可以证实或评价形成包合物的增溶效果，其方法是通过绘制溶解度曲线进行判断。通过测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横坐标作相溶解度图。从曲线上判断是否生成包合物。

2.X-射线衍射法X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物的常用技术，各晶体物质在相同的角度处具有不同的晶面间距，从而显示衍射峰。例如，在萘普生（NAP）的包合物鉴定中，机械混合物显示了萘普生和β-CD的衍射谱重叠，而包合物的衍射峰很少、强度小且很宽，从而表明：该包合物是无定形状态，包合物已经形成（如图18-11所示）。

图18-11NAP及其ß-CD的包合物等的X-射线谱

1.NAP2.ß-CD3.机械混合物4.包合物

3.热分析法热分析法中包括差热分析法（differentialthermalanalysis，DTA）和差示扫描量热法（differentialscarnningcalorimetry，DSC）是鉴定是否形成了包合物的常用检测方法。

鉴定时测定客分子药物、环糊精、包合物、物理混合物各自的DTA曲线，由DTA曲线上的吸收峰及温差的变化可显示包合物是否形成。

4.红外光谱法红外光谱法是比较药物包合前后在红外区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况（吸收峰的降低、位移或消失），证明药物与环糊精产生的包合作用，并可确定包合物的结构。可以分别做药物、环糊精、二者机械混合物和包合物的红外吸收光谱并进行比较。该法主要用于含羰基药物的包合物检测。第四节微粒一概述微粒1~1000m微球microsphere微囊microcapsule微囊

利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳，将液体或固体药物包裹成直径1-5000um的微小药库型胶囊。微囊的组成：囊芯物和囊材（壳）微球微球是使药物溶解（或分散于）高分子材料骨架中所制成的骨架型微小球状实体。微囊和微球粒径同属微米级，统称微粒微球与微囊的区别？一个在裸奔→微球微球从内到外成分都一样，没有包裹；微囊是有囊包裹的，囊内有药物，囊可被消化道分解。

微囊化目的①掩盖药物的不良气味与口味②提高药物的稳定性③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性④使液态药物固态化便与应用与贮存⑤减少复方药物的的配伍变化⑥可制备缓释或控释制剂⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用⑧可将活细胞或生物活性物质包裹粉末包衣－流化床法，遮味或减少刺激性缓释微球注射剂微粒制剂成功例亮丙瑞林PLGA微球注射剂纳曲酮PLGA微球注射剂醋酸那法瑞林缓释微球埋植剂醋酸布舍瑞林缓释微球埋植剂国内：丙氨瑞林、纳曲酮（进行中）氟尿嘧啶（已获新药批文）顺铂、卡铂、环磷酰胺、甲氨喋呤、疏基嘌呤等（已获临床研究批文）1．囊心物囊心物（corematerials）除主药外可以包括提高微囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等。囊心物可以是固体、也可以是液体。二、微球和微囊的载体材料

Materialsforencapsulation

2．囊材一般要求是：（1）性质稳定；（2）有适宜的释放速率；（3）无毒、无刺激性；（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；（5）有一定的强度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。二、微球和微囊的载体材料

Materialsforencapsulation

（一）天然高分子囊材无毒、稳定、成膜性好。明胶gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物水溶性蛋白酸水解的明胶为A型明胶等电点7-9碱水解的明胶为B型等电点4.7-5明胶可生物降解，几乎无抗原性常用量20-100g/L二、微球和微囊的载体材料

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阿拉伯胶Arabicaacacia系由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。常与明胶等量配合,作囊材的用量20-100g/L，也可与白蛋白配合作复合材料。壳聚糖Chitosan由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性二、微球和微囊的载体材料

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海藻酸盐Alginate系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，不同产品的粘度有差异。因海藻酸钙不溶于水，故可用海藻酸钠。加CaCl2可使之固化成球/囊,常用量10g/L。二、微球和微囊的载体材料

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（二）半合成高分子囊材羧甲基纤维素钠CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶配合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和30g/L明胶，再按2；1混合。醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯（CAP）在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。可单独作为囊材，一般用30g/L，也可与明胶合用。二、微球和微囊的载体材料

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乙基纤维素Ethylcellulose甲基纤维素Methylcellulose羟丙甲纤维素Hydroxylmethylcellulose二、微球和微囊的载体材料

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（3）合成高分子囊材聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖等。其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。二、微球和微囊的载体材料

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分为物理化学法、物理机械法、化学法（一）物理化学法本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称为相分离凝聚法（phaseseparationcoacervation）。其微囊化步骤大体上可分为4步:囊心物的分散囊材的加入囊材的沉积囊材的固化三、微囊的制备

Preparationsofmicrocapsules1．单凝聚法单凝聚法（simplecoacervation）是相分离法中的较常用的一种，它是在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝聚剂（可以是强亲水性电解质硫酸纳溶液，或乙醇等），由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成囊。三、微囊的制备

Preparationsofmicrocapsules以明胶为囊材的单凝聚法的制备工艺流程2．复凝聚法复凝聚法（complexcoacervation）系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。三、微囊的制备

Preparationsofmicrocapsules复凝聚法的基本原理：以明胶与阿拉伯胶为例，将明胶溶液的pH值自等电点以下使之带正电（pH4.0-4.5），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引，交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便、易于掌握，适合于难溶性药物的微囊化。三、微囊的制备

Preparationsofmicrocapsules图

明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1µm）。A，用FITC(fluoresceinisothiocyanate)标记明胶和未标记的阿拉伯胶合用制备空白微囊的共聚焦激光扫描显微镜照片见；B，用未标记明胶和RBITC(rhodamineBisothiocyanate)标记的阿拉伯胶制备的空白微囊照片。图将分别用FITC标记明胶与RBITC标记的阿拉伯胶合用制备的微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1µm）。3．溶剂–非溶剂法溶剂–非溶剂法（solvent-nonsolvent）是囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。常用囊材、溶剂与非溶剂：乙基纤维素/四氯化碳/石油醚等。药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。4．改变温度法本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素素EC作囊材时，可先在高温下溶解，后降温成囊。用聚异丁烯（PIB）作稳定剂可改善微囊间的粘连。典型的成囊系统：PIB/EC/环己烷组成三元系统，在80℃溶解成均匀溶液，缓慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。5．液中干燥法从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备成微囊的方法称为液中干燥法（in-liquiddrying），也称为乳化-溶剂挥发法。液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程溶剂萃取过程（两液相之间）和溶剂蒸发过程。液中干燥法聚乳酸药物呈溶解或混悬状态二氯甲烷三氯甲烷乙酸乙酯O/W乳化剂的水溶液PVAGelatinHPMCMCsurfactantPLAPLGAPHBO/W型乳状液搅拌使溶液挥发固化微球/囊倒入大量萃取溶液中固化微球/囊Solventevaporation/extraction连续相（水溶液）分散相脂溶性药物O/W液中干燥法W/O水溶性药物连续相（有机溶剂）分散相液中干燥法W/O/W水溶性药物连续相（水溶液）分散相WWO液中干燥法空囊工艺：阿拉伯胶水溶液＋乙