儿童自身免疫性肝炎的诊治

2022儿童自身免疫性肝炎的诊治（全文）摘要儿童自身免疫性肝炎（AIH）发病率低于成人，但儿童肝脏更易受到感染或药物等因素所致损伤，使其诊断更加困难，在长期免疫抑制治疗中需考虑对其生长发育的影响，存在更多不确定性。文章参照最新国内外相关指南，结合临床实践，讨论儿童AIH诊断和治疗过程中的难点问题，并提出相关思考或建议。关键词自身免疫性肝炎；感染；药物；儿童自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）是一种免疫介导的炎症性肝病，可发生于任何年龄段，女性多见；其病因未明，可能与遗传、免疫及环境等多种因素相关；其疾病谱差异较大，从无症状，到严重肝病或急性肝衰竭，故对于所有急性或慢性肝炎都应该考虑到本病；其不良预后为肝硬化或肝衰竭，或需接受肝移植。然而，AIH尚缺乏有确诊意义的指标用于确定诊断，因病因不明，主要采用免疫抑制疗法，需长期用药，可发生严重不良作用，且疗效变异度大，停药后复发率高。儿童处于生长发育阶段，肝脏功能和免疫系统都在发育成熟之中，儿童AIH发病率低于成人，但儿童肝脏更易受到各种感染、药物、中毒、缺血缺氧等诸多因素的损伤，这使得儿童AIH的诊断更加困难，在免疫抑制剂治疗中需考虑其对儿童生长发育的影响，可能存在更多不确定性。本文主要讨论儿童AIH诊断和治疗过程中的难点问题，并提出相关思考或建议。1儿童AIH诊断难点AIH诊断标准AIH具备一组特征性临床表现。典型病例的诊断包括以下4个诊断要点［1］。1.1.1肝组织学异常AIH肝组织病理改变并无特异性，主要表现有:（1）淋巴浆细胞性界面性肝炎，汇管区有淋巴浆细胞浸润，并形成界面性肝炎，累及＞50%的汇管区周长；（2）汇管区炎性浸润以浆细胞占优势；（3）中央静脉周围炎；（4）细胞穿入现象，如淋巴细胞穿入肝细胞质内；（5）肝细胞玫瑰花结形成。1.1.2血清转氨酶和IgG异常包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）及血清IgG水平增高。1.1.3特异性自身抗体可存在1个或多个特异性自身抗体。1.1.4排除排除其他类似疾病包括药物性肝炎、病毒性肝炎及遗传代谢性肝炎等。AIH临床分型主要根据特定的自身抗体来进行临床分型。对于儿童病例而言，分型有助于治疗管理和预测其预后。1.2.11型AIH存在抗核抗体（antinuclearantibodiesANA）和（或）抗平滑肌抗体（anti-smoothmuscleantibodies，ASMA）。为儿童常见类型；多表现为慢性肝病；急性严重肝病仅占2%〜6%;肝硬化＜33%;可伴同其他自身免疫病或与原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)重叠综合征；停药后有可能不复发。2型AIH存在抗肝肾微粒体1型(anti-liverkidneymicrosome-1,LKM-1)抗体，而ANA和ASMA通常阴性。为儿童少见类型；急性起病高达40%;可发生急性肝衰竭；罕见重叠综合征和肝硬化；通常需要长期免疫抑制治疗；罕见停药后不复发病例。1.2.3血清阴性AIH具有AIH其他特点，但ANA、ASMA及LKM-1抗体阴性。对于这类患者，应积极寻找其他自身抗体。如1型AIH可存在抗肌动蛋白(anti-acti)抗体、抗可溶性肝抗原(solubleliverantigenSLA)抗体、非典型p-ANCA或抗线粒体抗体(antimitochondrialantibodies,AMA)。2型AIH可存在抗肝细胞溶质抗原-1型(anti-livercytosol-1,LC-1)或抗肝肾微粒体3型(anti-liverkidneymicrosome-3,LKM-3)抗体。1.3非典型病例的诊断难点1.3.1血清阴性AIH需获得AIH肝组织病理学证据支持。如果肝组织病理改变也不典型，则诊断更为困难，只能依据临床特点和排除其他肝病及观察激素治疗反应与撤除激素后是否复发或利用AIH综合诊断积分系统(1999年)或国际AIH小组的AIH简化诊断标准等策略进行综合评价后加以判断［2］。1.3.2重叠综合征包括与PSC或原发性胆汁性胆管炎(primarybiliarycholangitisPBC)重叠。儿童可见AIH-PSC重叠综合征，又称自身免疫性硬化性胆管炎（autoimmunesclerosingcholangitis,ASC），常见于AIH合并溃疡性结肠炎（约20%）患者，其诊断标准为：具备AIH典型特征、AMA阴性及内镜造影或磁共振胆管成像或组织学有硬化性胆管炎证据。1.3.3排除其他类似疾病即需与其他肝病相鉴别。1.3.3.1药物性肝病包括固有型和特异质型二种类型。固有型的致病机制主要与肝酶作用和溶细胞性坏死相关，而特异质型的致病机制为异常免疫反应（涉及固有免疫和适应性免疫激活和各型变态反应），故其无论是临床表现，还是肝组织病理改变，都与AIH有相似之处，例如，出现血清自身抗体如ANA阳性和（或）IgG水平增高，肝组织可见汇管区炎症和界面性肝炎，又称AIH样药物性肝病，临床上与AIH的鉴别十分困难［3］。推荐如下鉴别诊断要点：（1）追溯药物暴露史。这是非常重要的鉴别要点，需仔细询问和查找。儿童肝脏代谢和解毒功能发育不成熟，易发生药物性肝损伤，即使所用药物并未达到中毒剂量，如果存在相关药物暴露史，当优先考虑之。（2）肝组织病理改变。汇管区可见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，虽然也可有浆细胞浸润，但难以占优势；界面性肝炎通常为轻度甚或中度，但不会＞50%汇管区周长（重度）。（3）对激素治疗有效，肝病可获缓解，但减量停药后病情通常不再反复。（4）动态监测，可观察到血清自身抗体滴度和IgG水平逐渐降低至转阴或恢复正常。1.3.3.2感染中毒性肝病主要见于重症感染。儿童肝脏代谢和解毒功能发育不成熟，尤其是婴幼儿，无论是全身性感染，还是器官感染，都易并发肝损伤，常表现为肝酶增高和白蛋白水平降低，甚至出现黄疸或急性严重肝损伤，但通常不会出现自身抗体阳性和血清IgG水平增高，加之有感染性疾病（常在疾病极期发生）的基础，一般较易识别。1.3.3.3病毒性肝炎部分慢性病毒性肝炎患者可出现自身抗体阳性和血清IgG水平增高。应分为2种情况。（1）在肝炎病毒如乙肝病毒感染基础上发生AIH:常见肝炎病情突然加重，肝活检可见典型AIH病理改变;（2）为慢性病毒性肝炎的表现：临床并无肝病加重征象，肝活检也无AIH的病理学改变。1.3.3.4其他自身免疫性疾病主要是累及多器官系统的自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE），患者通常具备AIH临床特征，但肝脏只是受累器官之一，还存在SLE其他证据，此时，应优先诊断SLE（因其免疫抑制治疗方案和强度不同于AIH）；或者AIH是SLE早期表现（也可认为是AIH转变为SLE），笔者接诊过此类患者，回顾性分析发现患儿确诊时肝脾大明显伴有贫血，按AIH治疗后血生化复常，肝脾恢复正常，但贫血反复，间隔3年余后出现面部蝶形红斑和肾损伤等而被确诊为SLE。1.3.3.5遗传代谢性肝病通常表现为慢性肝病或急性发作肝病危象。如果存在严重肝纤维化，可出现类似AIH表现。笔者接诊过1例学龄儿童，以腹痛就诊时发现肝酶和球蛋白水平增高，进一步检查可见血清IgG增高、ANA阳性和抗SLA弱阳性，肝弹力图E值高达46,但肝组织病理学并不支持AIH，基因检查发现CFTR基因复合杂合致病性突变而确诊为囊性纤维化。1.3.4关于诊断性评分系统的应用美国肝病研究学会推荐，仅用于支持挑战性病例（非典型病例）的临床判定和临床队列研究中定义AIH病例［1］。2儿童AIH的治疗难点2.1治疗前准备（1）需做巯基嘌吟甲基转移酶（TPMT）活性或巯嘌吟（6-MP）类药物相关基因（包括TPMT）检测，以避免因TPMT活性缺乏而发生严重骨髓抑制的风险。（2）完成疫苗接种，尤其是甲肝疫苗和乙肝疫苗，建议选择亚单位疫苗和灭活疫苗。（3）基线骨密度和血清25羟-维生素D测定。（4）与患者和监护人充分沟通，主动查明和解决长期药物治疗依从性的潜在障碍，并在治疗后监测之。一线联合治疗首选激素（泼尼松或甲泼尼龙或布地奈德）和硫唑嘌吟（AZA）联合治疗［1］。应注意以下几点。（1）单用泼尼松：仅适用于预计治疗期短于6个月者（如疑似AIH样药物性肝病）或有AZA禁忌证（已知不耐受或TPMT缺如）。（2）肝硬化：不使用布地奈德；失代偿性者不使用AZA。（3）急性严重AIH:应先单用泼尼松或泼尼松龙治疗1〜2周，如果生化指标未改善或临床恶化，应做肝移植评估。（4）急性肝衰竭：应直接进行肝移植评估。（5）AZA不耐受及处理策略：儿童病例胃肠反应少见，笔者见到AZA诱发镜下血尿，采取换用等量6-MP的策略可消除上述不良反应并获得良好疗效。（6）—线治疗无效：应重新评价其AIH诊断的准确性和药物依从性。应排查AIH-PSC重叠综合征（通常对一线治疗反应不佳）。（7）伴有慢性病毒性肝炎：应同时启动抗病毒治疗。2.3二线替代治疗用于一线治疗失败、治疗部分反应和药物不耐受者。可酌情选用（1）6-MP:首选。（2）霉酚酸酯（MMF）：一项系统回顾和Meta分析显示，MMF联合泼尼龙治疗在生化正常化及肝组织学缓解率方面优于AZA联合疗法［4］。（3）他克莫司（TAC）:可获得生化缓解率达75%以上［5］。需先评价TAC代谢基因类型，并监测血清谷浓度。（4）环孢霉素A（CsA）:适用于有糖尿病的患者。（5）免疫制剂：如肿瘤坏死因子（TNF）-a单抗（本身可引起药物相关性AIH样肝损伤）或CD20单抗［1］。2.4随访管理和停药指征AIH通常需要长期免疫抑制治疗，故需做好随访管理。根据其血生化指标和体征来评价疗效和逐渐减量，以维持生化缓解的最小剂量为佳，最终可停用激素仅保留AZA。当血清肝酶和IgG水平稳定正常达2年以上时可考虑停药。儿童满足停药指征者的复发率高达80%（成人46%），而肝组织恢复正常者的复发风险可降至28%，故儿童病例强烈建议停药前行肝活检，以确保肝脏炎症缓解［1］。激素抵抗型患者中，约21%