药理学总论课件

药理学药理学系药理学总论第一章药理学总论——绪言药理学(pharmacology)医学基础学科药物(drug)物质药物效应动力学(pharmacodynamics)药物代谢动力学(pharmacokinetics)性质与任务实验方法：临床药理学(clinicalpharmacology)药物发展史新药开发与研究

药理学总论药理学药物代谢动力学药物效应动力学药物药物对机体的作用及作用机制药物在机体影响下所发生的变化及其规律改变或查明机体的生理功能和病理状态，用以预防、诊断治疗疾病的物质药理学总论性质与任务性质

桥梁学科①基础医学与临床医学；②医学与药学学科任务

€阐明药物作用及作用机制

€研发新药及老药新用途

€提供重要的科学依据和研究方法实验方法

实验药理学；实验治疗学；临床药理学药理学总论

发展简史(一)古代

生活经验中国纪元前：«神农本草经»

梁代（陶弘景）：《本草经集注》

唐代(苏敬)：《新修本草》

明代（李时珍）：«本草纲目»国外

纪元前

※医神：阿伊斯古拉普斯(Aesculapius)※西方医学之父：希波克拉底(Hippocrates)

（460-337BC）

§

医学从迷信发展到对病程作系统的观察

§

«希波克拉底格言录»摘录

“人生矩促，技艺长存”；

“机遇诚难得，试验有风险，决断更可贵”；

“暴食伤身”药圣李时珍药理学总论大黄（导泻）麻黄（平喘）饮酒止痛药理学总论川楝子，楝实（驱虫）柳树皮（退热）药理学总论神农本草经我国现存最早的一部药物学典籍又称《神农本草》，简称《本草经》、《本经》战国及秦汉医药学家通过对药学资料不断搜集整理，最后成书。分为序录1卷，本文3卷。收载药物365种，其中植物药材252种，动物药67种，矿物药46种。涉及病证约170多种，包括内、外、妇、儿等科疾病书中药物学理论和用药原则大多正确且具有很高的科学价值药理学总论新修本草我国医药发展史上第一部药典，《纽伦堡药典》(1542)要早800多年全书正文20卷，目录1卷；《新修本草图》25卷；《新修本草图经》(药图的说明文字)7卷，目录1卷，共54卷《新修本草》所载药物比《本草经集注》增加114种，使我国本草学著作收载药物品种达844种。在114种新增加的药物中。陶弘景本草经集注中的七类药调整为玉石、草、木、禽兽、虫鱼、果、菜、米谷及有名未用等九类对药物形态鉴别、药物真伪辨别及帮助学者认识药物等有贡献（我国本草学史上的创举）对药物性味、主治、用法、炮炙和产地等有规范性要求的依据唐太医署（唐朝医科大学）为本草学教材对医生、药商有法律性约束的标准性的药物学著作

药理学总论药圣李时珍本草纲目耗时30余年190多万字，52卷药物1892种（1000余种为植物药，其他为矿物及其他药，由李时珍增入的药物374种）医方11096个绘图1160帧翻译成多国文字（节译本/全译本）考证了古代本草学中的若干错误，综合了大量的科学资料，对药物进行了相对科学的分类，特别是对动物药的科学分类，具备了生物学进化思想药理学总论§希波克拉底誓词核心对知识传授者心存感激；为服务对象谋利益，做自己有能力做的事；绝不利用职业便利做缺德乃至违法之事；严格保守秘密药理学总论

发展简史(二)公元一世纪前后埃及«埃伯斯医药籍»(Ebers’Papyrus)

西方医圣盖仑(Galen)(131-201):解剖学、生理学、病理学及医疗学方面有新发现;对植物,动物和矿物的药用价值作了研究，盖伦的最重要成就是他建立了血液的运动理论

根据希氏文集，继承了柏拉图的心、肝、脑三大身体系统与精神状态相结合的观点；继承了亚里士多德实践研究与科学逻辑相统一的观点，形成了他的做一个好医生必须学习哲学并将理论和实践相结合的主张；成功地将他的医学体系同宗教联系起来黑暗时期（DarkAges）（476--1000年）封建神学时代,欧洲发展最慢的时期药理学总论发展简史（三）１６世纪英国W.Harvey(1578-1657)发现血液循环意大利F.Fontana(1720-1805)天然药物都含有活性成分德国药师Serturner(1783-1841)从阿片中提纯吗啡结晶德国P.Ehrich(1854-1915)筛选出新砷凡纳明德国R.Buchhem(1820-1879)建立第一个药理学实验室，第一本教科书，第一部杂志，成为第一位药理教授R.Buchhem(1820-1879)药理学总论发展简史（四）新药开发的黄金时代

20世纪30年代～50年代研制开发的药物类别：磺胺类药物／抗生素／合成抗疟药／抗组胺药／镇痛药／抗高血压药／抗精神失常药／抗癌药／激素类药物／维生素类药等当代药理学的发展单一学科→综合学科／宏观研究→微观研究药理学总论新药开发与研究新药

化学结构、药品组份、药理作用不同于现有药品的药物药品管理法对新药的定义

€

未曾在中国境内上市销售的药品

€已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂新药研发过程

药理学总论新药的分类一类未在国内外上市销售的药品二类改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂三类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品四类改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂五类改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂六类已有国家药品标准的原料药或者制剂药理学总论药理学的分支学科药理学总论新药研究过程药理学总论新药临床研究过程药理学总论新药临床试验临床试验Ⅰ期(初步临床药理及人体安全性)

健康志愿者20-30例临床试验Ⅱ期(治疗作用初评)

随机双盲对照试验，病例数不少于100例临床试验Ⅲ期(确证治疗作用)

多中心临床试验，观察例数不少于300例临床试验Ⅳ期(应用研究)

售后调研药理学总论①临床前研究②临床研究新药研发过程③上市后药物监测药理学总论新药研发过程（一）药理学总论新药研发过程（二）药理学总论参考书目治疗学的药理学基础中文版第11版,英文版第12版药理学总论第二章药物代谢动力学药物代谢动力学

€研究药物的吸收\分布\代谢\排泄（ADME）过程(体内过程)

€

用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律药物的跨膜转运：药物通过单层或多层细胞膜药物跨膜转运的方式

€滤过

€简单扩散（被动扩散，主要方式）

离子障

€载体转运药理学总论药物的体内过程及作用部位药物浓度变化的关系药理学总论药物通过细胞膜的方式药理学总论药物转运的方式模式图药理学总论简单扩散(simplediffusion)※绝大多数药物为弱酸性药物或弱碱性药物，在机体内环境的pH值下，解离度符合Handerson-Hasselbalch公式药理学总论体液pH值对弱酸性或弱碱性药物解离的影响药理学总论影响药物通透细胞膜的因素简单扩散：绝大多数药物按此方式通过细胞膜简单扩散速度的影响因素

①药物的解离度②体液的pH值③膜两侧的浓度差(③～⑦符合Fick氏定律)④膜面积⑤药物分子的脂溶度⑥细胞膜的厚度⑦局部的血流量通透量（单位时间分子数）药理学总论

第二节药物的体内过程吸收

※给药途径:

口服peros(po)

首过消除（firstpasselimination）：肠壁及肝脏又称首过代谢\首过效应吸入局部用药舌下给药注射给药静脉注射intravenousinjection(iv)

肌肉注射intramuscularinjection(im)

皮下注射subcutaneousinjection(sc)

动脉内注射intra-arterial(ia)药理学总论药理学总论口服给药小肠药理学总论吸入给药药理学总论

分布

肠血浆组织－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

和血浆蛋白结合药物

和组织结合药物

↑↓↑↓游离药物→游离药物→游离药物→受体－－－－－－－↑↓－－－－－－－－－－－－

游离药物（原尿）↓

尿

药理学总论分布药理学总论€

血浆蛋白结合率§

药物的酸碱度决定蛋白结合类型

弱酸性药物------白蛋白弱碱性药物------白蛋白\脂蛋白\α1酸性糖蛋白D+PDP§

药物与血浆蛋白结合的特点非特异性可逆性饱和性结合的药物暂时失活

药理学总论€

高血浆蛋白结合率

的药物相互作用两种药物符合下列条件者有临床意义，需减量血浆蛋白结合率高（达90%以上）分布容积（Vd）小消除慢治疗指数低药理学总论€

器官血流量血流量丰富的器官，分布快€

组织细胞结合特殊亲和力组织浓度高；发挥药效，贮药，毒性€

体液的pH值和药物的解离度€

体内屏障

§血脑屏障(blood-brianbarrier,BBB)

血脑，血脑脊液及脑脊液脑组成

血脑屏障的通透性（小分子\非解离型\高脂溶性）

§胎盘屏障绝大多数药物能通过\妊娠期应谨慎用药

§血眼屏障脂溶性\小分子

药理学总论€

药物代谢的作用

减毒\失效;增效\増毒

€药物代谢的部位

主要是肝脏,还有胃肠\肺\皮肤\肾,

体内各种组织€药物代谢步骤

Ⅰ相(氧化\还原\水解)\Ⅱ相(结合)€

细胞色素P450单加氧酶系(CYP)

€

药物代谢酶的诱导与抑制

药酶诱导剂(利福平\乙醇\卡马西平)

自身诱导剂(苯巴比妥\格鲁米特\甲丙氨酯\苯妥英\保泰松)

药酶抑制剂(别嘌醇\氯霉素\异烟肼\双香豆素\西咪替丁)代谢（生物转化）药理学总论代谢（生物转化）步骤结果药理学总论药理学总论

€

药物代谢酶特异性酶：AChE,MAO,COMT非特异性酶

§肝药酶：细胞色素P-450酶系统(CYP)，超家族:家族（数字,40%以上），亚家族（英文字母,55%以上）和单个酶（数字）3级

※与药物代谢有关者：CYP3A4和CYP2Ｃ

※个体差异大者：CYP2D6和CYP2C

CYP3A4家族亚家族同工酶药理学总论药物代谢结合反应药理学总论药理学总论

Fe3+

Fe2+药理学总论Fe2+Fe3+代谢产物药理学总论药物肝代谢药理学总论

€肝药酶的特点非特异性(专一性低)活性有限个体差异大受某些药物诱导增生或抑制药理学总论€

肝药酶诱导剂和抑制剂肝药酶诱导剂：巴比妥类／苯妥英钠／乙醇／卡马西平可诱导酶的增生或活性增强的药物肝药酶抑制剂：胺碘酮／西咪替丁可抑制酶的增生或使活性下降的药物

药理学总论

排泄€

肾脏排泄(主要)

§肾小球滤过

§肾小管主动分泌(有机酸/有机碱载体)§肾小管重吸收（酸吸酸/碱吸碱/酸碱互排）

肾脏排泄的影响因素€

消化道排泄肠肝循环（hepatoenteralcirculation）€

其他途径的排泄

汗液\唾液\泪液\乳汁\头发\皮肤\呼吸道药理学总论药理学总论尿pH值对药物肾脏排泄的影响酸性尿pH5.0碱性尿pH7.0药理学总论第三节房室模型封闭性房室系统开放性房室系统

※开放性一房室模型

※开放性二房室模型

※开放性三房室模型房室模型的运用目的定量分析药物在体内的动态过程药理学总论药物经静脉注射和口服给药的二室模型药理学总论药-时曲线(一次静脉注射药物的开放性二房室模型的c-t曲线及相关参数的计算)药理学总论反映二室模型动力学过程

的数学公式Ct为t时的血浆药物浓度α为分布速率常数β为消除速率常数A为α相线外延至纵坐标的截距的反对数B为β相线外延至纵坐标的截距的反对数药理学总论

房室模型开放性二房室模型药理学总论

药物消除动力学消除：代谢＋排泄条件：一室模型常见消除动力学模型：

※一级消除动力学(first-ordereliminationkinetics)

※零级消除动力学

※混合消除动力学

低浓度→一级消除/高浓度→零级消除直线回归方程：Y=a+bX药理学总论零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线常规坐标图半对数坐标图药理学总论

一次给药的药-时曲线CmaxTpeak药理学总论药物浓度与时间的关系药理学总论药物浓度与时间的关系药理学总论

多次给药稳态浓度（Css）多次给药后,至体内消除的药物量／速度（RE）和进入体内的药物量／速度（RA）相等时所达到的血药浓度即稳态浓度Css=FD/CLζCss=RE/CL=RA/CL=Dm/ζ/keVdCss-max=A/Vd/1-e-ketCss-min=Css-max.e-ketCss(已)/Css(需要的)＝RA(已)/RA(将调整的)药理学总论多次给药的稳态血浆浓度MECMTCMEC：最小有效浓度MTC：最小中毒浓度CssmaxCssmin药理学总论药理学总论

体内药物的药量-时间关系药理学总论

药物代谢动力学的重要参数曲线下面积(AUC)消除半衰期（t1/2）:血药浓度下降一半所需的时间清除率(clearance,CL)表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd):生物利用度（bioavailability,F）:经过首关消除后被吸收进入体循环药物的相对量和速度生物等效性同一有效成分剂量剂型给药途径有效成分F无差别药理学总论药物消除半衰期和指数衰减曲线药理学总论药物的体内蓄积和消除半衰期的关系药理学总论一级消除动力学药物在体内消除及累积量T1/2数一次用药消除总量反复用药

n体内剩余量累积量

150%A050%A050%A0225%A075%A075%A0312.5%A087.5%A087.5%A046.25%A093.8%A093.8%A053.13%A096.9%A096.9%A061.56%A098.4%A098.4%A070.78%A099.2%A099.2%A0

药理学总论€

表观分布容积（Vd)①,可由A求C0或由C0求A②由Vd可初步判断药物在体内的分布※正常人总体液量占体重的60％，约0.6L/kg(40L)※细胞内液占总体液量55％，约为0.33L/kg※细胞外液占总体液量35％，约为0.21L/kg(10～20L)

§血浆容积占7.5%,约为0.045L/kg(5L)

§细胞间液占27.5%,约为0.165L/kg药理学总论€

血浆清除率(plasmaclearance,CL)定义：单位时间内将多少容积血浆中的药物被清除干净,单位L.h-1或按体重计算L.kg-1.h-1CL=RE/CPRE=KeACp=A/VdCL=keVd，CL肝的意义：

※CL肝小者，首关消除少，F高，但易受肝功能、血浆蛋白结合率、肝药酶诱导剂或抑制剂的影响；

※CL肝大者，首关消除多，F低，易受血流量的影响。药理学总论绝对生物利用度与相对生物利用度§生物利用度可反映药物进入体循环的相对份量和速度；§生物利用度是评价药物制剂质量的一个重要指标药理学总论三种不同的生物利用度MEC:最小有效浓度MTC:最小中毒浓度MTC药理学总论四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度§不同药物制品中的生物不等效性，如治疗指数低或量效曲线陡的药物苯妥英、地高辛等§生物等效性是药品生产质量控制的指标药理学总论

一级动力学消除①dC/dt=-keC恒比消除②LnCt=LnC0-ket浓度对数值对时间为直线③t1/2=0.693/ke

半衰期为恒定值④At=A0(1/2)n

一次给药５个t1/2后剩余３％

At=A0(1-(1/2)n)重复给药5个t1/2后达Css⑤机体消除能力有余药理学总论药理学总论

零级动力学消除①dC/dt=-K定量消除②Ct=C0-ket浓度对时间为直线③t1/2=0.5C0/K半衰期不为恒定值④理论上无Css，反复给药血药浓度超比例增加⑤机体消除能力饱和药理学总论药物剂量的设计维持量

(maintenancedose,Dm)

给药速度(单位时间的给药量,RA)负荷量(loadingdose,Dl)

①静滴(ζ=0)

Dl=1.44t1/2RA②重复给药(ζ=t1/2)Dl=2Dm药理学总论三种不同给药方案对稳态浓度的影响MTC：最小中毒浓度A缩短给药时间B增加给药剂量C负荷量药理学总论药物剂量的优化----个体化治疗确定C估计Vd\CL计算负荷量及维持量求靶浓度给药估计稳态浓度测定血药浓度C由C求Vd\CL重新修正靶浓度修正后再重新确定C药理学总论

药效学(pharmacodynamics)药物作用与药理效应治疗效果不良反应药源性疾病(druginduceddisease)不良反应类型①副反应(sidereaction)②毒性反应(toxicreaction)急性毒性、慢性毒性、特殊毒性③后遗效应(residualeffect)④停药反应(withdrawalreaction)⑤变态反应(allergicreaction)⑥特异质反应(idiosyncraticreaction)药理学总论药物作用的量-效关系曲线药量用真数剂量表示药量用对数剂量表示药物剂量与效应的关系药理学总论药物剂量与效应的关系药理学总论药物剂量与效应的关系药理学总论药物剂量与效应的关系药理学总论量反应的量效曲线特征位点最小有效量（minimaleffectivedose,最低有效浓度／阈浓度／阈剂量）最大效应（maximaleffect,Emax；效能efficacy）半最大效应浓度（EC50）效价强度（potency）药理学总论各种利尿药效价强度及效能比较效价强度最强效能最高药理学总论药理学总论药理学总论质反应的量效曲线半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）治疗指数（therapeuticindex,TI）

TI=LD50/ED50安全范围（ED95～LD5／ED99～LD1）安全指数（LD5／ED95或LD1／ED99）药理学总论质反应的量-效曲线药理学总论质反应的量-效曲线药理学总论药物效应和毒性的量-效曲线药理学总论药理学总论药理学总论药物效应和毒性的量-效曲线药理学总论药物效应和毒性的量-效曲线药理学总论药物作用的靶点受体酶奥美拉唑离子通道转运体P-gp,有机阴离子转运多肽免疫系统环孢素基因基因治疗、基因工程药物、核酸药物其他物理化学作用药理学总论药物作用的靶点药理学总论药物作用的靶点药理学总论药物与受体1878年Langley提出药物作用受体学说1905年Langley提出接受物质(receptivesubstance)1908年Ehrlich：丰富了Langley受体假说，受体(receptor)

他认为靶细胞的某些点是很活泼的，只有化学结构与此点结构相匹配的药物才能与它吻合起作用。1920-30sClark和Gaddum提出药物－受体作用的定量观点：占领学说(occupationtheory)1948年Ahlguist:受体亚型1954年Ariens引进“内在活性”1956年Stephenson引进“效能”的概念1972年Sutherland:第二信使学说1980s受体蛋白质氨基酸序列分析，构效关系1990s受体的基因克隆，受体蛋白空间（三维）构象药理学总论受体的概念和特性概念：功能蛋白质识别微量化学物质信息放大系统生理\药理效应特性：

①灵敏性（sensitivity）②特异性(specificity)③饱和性(saturability)④可逆性(reversibility)⑤多样性(multiple-variation)药理学总论受体与药物的相互作用€

经典的受体占领学说及受体药物反应动力学药理学总论受体药物反应动力学

①②当[DR]/[RT]＝50％[D]＝KD

③pD2=-logKD④内在活性α

0≤α≤1

当［D］＞＞KD时，［DR］／［RT］＝100%药理学总论

作用于受体药物的分类－－－－－－－－－－－－－－－－－－－类别亲和力内在活性－－－－－－－－－－－－－－－－－－－激动药(agonist)

强α＝１拮抗药(antagonist)

强α＝０

部分激动药或部分较强0<α<1拮抗药(partialagonist)

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－药理学总论三种激动药与受体亲和力及其

内在活性的比较药理学总论

药理学总论竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药A加入竞争性拮抗药B加入非竞争性拮抗药药理学总论竞争性拮抗药药理学总论非竞争性拮抗药药理学总论变构效应药理学总论AA+IA+10×II10×IEC50药理学总论受体的二态模型静息状态Ri活动状态Ra药理学总论药理学总论药理学总论基本概念拮抗参数(pA2):pA2越大,拮抗作用越强储备受体二态模型学说反向激动剂

药理学总论基本概念pD2

称亲和力指数，药物受体复合物解离常数的负对数值，其值与亲和力呈正比pA2

称拮抗参数，表示竞争性拮抗药的作用强度。当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2药理学总论更正药效学中凡是S型量效曲线横坐标应是对数浓度或对数剂量药效学中凡是S型量效曲线横坐标应为对数浓度而不是负对数浓度，相应的pD2

应为–pD2药理学总论受体类型①G-蛋白偶联受体：α-R，β-R,M-R,D-R,5-HT-R,H-R,PG-R,P-R……②配体门控离子通道