糖尿病诊治新进展课件

糖尿病诊治新进展糖尿病诊治新进展2010年新版指南修改要点简介糖尿病的患病率－更新糖尿病的诊断标准－延用1999年WHO标准糖尿病的控制目标－新变化治疗－有更新中国上市的新型降糖药物进入治疗流程图胰岛素起始治疗的选择手术治疗糖尿病抗血小板治疗特殊人群的血糖控制糖尿病诊治新进展30年回首，糖尿病发展迅速1980年30万全人群兰州标准0.67%1994年21万25－64岁WHO19852.28%2002年10万≥18岁WHO1999城市4.5%

农村1.8%糖尿病患病率2007中国2型糖尿病防治指南2007-08年

4.6万≥18岁WHO1999接近10%糖尿病诊治新进展中国最新流行病学调查显示：

中国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家YangWY,etal.NEJM2010;362:1090-101年龄标化的20岁以上的成年人总糖尿病患病率为9.7%，据此推算，我国9,240万成年人有糖尿病男性5,020万，女性4,220万。糖尿病前期的患病率15.5%。糖尿病患病率糖尿病前期患病率糖尿病诊治新进展糖尿病诊治新进展新指南总结中国糖尿病流行特点糖尿病诊治新进展新版指南修改要点简介糖尿病的患病率－更新糖尿病的诊断标准－延用1999年WHO标准糖尿病的控制目标－新变化治疗－有更新中国上市的新型降糖药物进入治疗流程图胰岛素起始治疗的选择手术治疗糖尿病抗血小板治疗特殊人群的血糖控制糖尿病诊治新进展2010年ADA糖尿病诊断新标准A1C≥6.5%。检测需用NGSP认证的方法，并根据DCCT方法标化。或FPG≥7.0mmol/L。空腹定义为至少8小时没有热量摄入。或OGTT负荷后2小时血糖≥11.1mmol/L。需采用WHO定义的方法，相当于75g无水葡萄糖溶于水中。或对于有典型高血糖症状或高血糖危象者，随机血糖≥11.1mmol/LDiabetesCare2010,33(suppl1):S62糖尿病诊治新进展中国糖尿病的诊断标准

仍采用WHO（1999年）标准糖尿病诊治新进展2010年新版指南修改要点简介糖尿病的患病率－更新糖尿病的诊断标准－延用1999年WHO标准糖尿病的控制目标－新变化治疗－有更新中国上市的新型降糖药物进入治疗流程图胰岛素起始治疗的选择手术治疗糖尿病抗血小板治疗特殊人群的血糖控制糖尿病诊治新进展目标值血糖（mmol/L）*空腹3.9–7.2mmol/l(70–130mg/dl)

非空腹≤10.0mmol/l(180mg/dl)HbA1c（%）<7.0血压（mmHg）<130/80HDL-C（mmol/l）男性>1.0(40mg/dl）

女性>1.3(50mg/dl）TG（mmol/l）<1.7(150mg/dl）LDL-C（mmol/l）未合并冠心病<2.6（100mg/dl）合并冠心病<1.8(（70mg/dl）体重指数（BMI，kg/m2）<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)

男性

女性尿白蛋白排泄率<2.5（22mg/g）<3.5（31mg/g）<20μg/min（30mg/d）主动有氧活动（分钟/周）≥150中国2型糖尿病的控制目标糖尿病诊治新进展新指南中糖尿病血糖控制标准的变化HbA1c的控制标准定为<7%,

其主要理由是：

1.与IDF新指南保持一致

2.多个大型循证医学研究（如UKPDS，DCCT，Kumamoto等）证明

HbA1c降至7%，糖尿病的微血管并发症就明显降低，HbA1c进一步

降低可能对微血管病变有益处，但低血糖甚至死亡的风险增加。

3.VADT，ADVANCE，ACCORD在强化血糖控制组死亡的风险上存在着明显的异质性，从死亡的风险考虑取较安全范围同时考虑到糖尿病治疗需要个体化，指南中特别强调了在糖尿病的早期阶段，胰岛功能相对较好，无严重并发症，使用无明显导致低血糖药物，以及血糖容易控制的糖尿病患者应尽可能把血糖降低到正常，如HbA1c<6%。糖尿病诊治新进展HbA1c从10%降低到9%对减低发生并发症风险的影响要大于从7%降低到6%糖尿病诊治新进展新版指南修改要点简介糖尿病的患病率－更新糖尿病的诊断标准－延用1999年WHO标准糖尿病的控制目标－新变化治疗－有更新中国上市的新型降糖药物进入治疗流程图胰岛素起始治疗的选择手术治疗糖尿病抗血小板治疗特殊人群的血糖控制糖尿病诊治新进展新型降糖药物在中国上市GLP-1受体激动剂DPP-VI抑制剂长效胰岛素类似物糖尿病诊治新进展肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷

静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应糖尿病诊治新进展2型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.糖尿病诊治新进展“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.肠促胰素糖尿病诊治新进展肠促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1：胰高血糖素样肽1以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.糖尿病诊治新进展人体内的肠促胰素GLP-1GIP分泌部位回肠和结肠的L细胞十二指肠和空肠的K细胞基础浓度5-10pmol/L0.1nmol/L餐后浓度2-3倍2-5倍生理效应调节糖代谢平衡调节糖代谢平衡糖尿病诊治新进展肠促胰素精细调节

胰岛素与胰高血糖素的平衡肠道糖吸收，促进肠促胰岛激素分泌，从而增加胰岛素分泌，并降低胰高血糖素分泌1高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食，更能增加GLP-1释放2肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血糖素之间起关键性的平衡作用11）MeeceJ.CurrMedResOpin.2007Apr;23(4):933-442）RijkelijkhuizenJM,etal.Metabolism.2010,59(4):502-511.3）KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876–913.

人结肠粘膜3：基底部囊泡分泌GLP-1管腔绒毛糖尿病诊治新进展GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.糖尿病诊治新进展GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用

是葡萄糖依赖的胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.糖尿病诊治新进展N=10patientswithtype2diabetes.Patientswerestudiedontwooccasions.AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP-1andplacebo.葡萄糖

(mmol/L)胰高血糖素(pmol/L)时间

(分钟)2502001501005015.012.510.07.55.02015105060120180240安慰剂GLP-1输注胰岛素

(pmol/L)*******************当血糖达到正常，GLP-1调节胰岛素和胰高糖素效应减弱InfusionNauckMAetalDiabetologia1993;36:741–744.*p<0.05GLP-1vs.安慰剂GLP-1葡萄糖依赖性

促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌糖尿病诊治新进展Nauck,M.A.etal.JClinEndocrinolMetab2002;87:1239-1246低血糖时GLP-1不促进胰岛素分泌、不抑制胰高糖素分泌糖尿病诊治新进展肠促胰素迅速被DPP-4酶灭活GLP-1GIP生物活性半衰期2分钟7分钟灭活酶DPP-4DPP-4代谢和清除肾脏清除肾脏清除糖尿病诊治新进展两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞

(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌 是否

餐后胰高糖素是否

食物摄入是否延缓胃排空是否促进β

细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.糖尿病诊治新进展T2DM患者GLP-1分泌受损而非GIP进餐进餐时间（min）时间（min）Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)糖尿病诊治新进展胰高糖素-1（GLP-1）是重要的肠促胰素一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L-细胞分泌通过进食反应分泌

(直接腔内刺激和间接神经刺激)可作用于胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等GLP-1具有多种重要的生理作用糖尿病诊治新进展GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用＊动物实验糖尿病诊治新进展7379LysDPP-IVHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgAdaptedfromVilsbølletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–224.2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)i.v.bolusGLP-1(15nmol/l)IntactGLP-1(pmol/l)Time(min)–551535450500100025t½=1.5–2.1minutes

(i.v.bolus2.5–25.0nmol/l)

酶切高清除速率

(4–9l/min)内源性GLP-1由于半衰期极短，

临床应用受到限制糖尿病诊治新进展32快速灭活限制了GLP-1的临床治疗价值快速灭活(DPP-4),清除半衰期短(~1-2min)GLP-1必须持续给药(静脉注射)用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.糖尿病诊治新进展如何使GLP-1的治疗成为现实？抵抗DPP-IV降解的GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂，Incretin拟似物）如

Liraglutide，Exenatide

目的：提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂，Incretin增强剂）如Vildagliptin，sitagliptin

目的：防止内源性GLP1降解，提高血浆浓度糖尿病诊治新进展34艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有50％的同源性体外试验中与人

细胞表面GLP-1受体结合能抵抗DPP-4降解灭活作用艾塞那肽:一种GLP-1受体激动剂AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2004;117:77-88.ReprintedfromRegulatoryPeptides,117,NielsenLL,etal,Pharmacologyofexenatide(syntheticexendin-4):apotentialtherapeuticforimprovedglycaemiccontroloftype2diabetes,77-88,2004,withpermissionfromElsevierforEnglishuseonly.DPP-4灭活位点HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS–NH2H

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EGQAAKEFIAWLVKGR–NH2艾塞那肽人GLP-1糖尿病诊治新进展35百泌达®

：起始方便、治疗简单首次注射后,百泌达预充笔可在低于25ºC的室温中保存针头细,创伤小每支预充笔可使用一个月每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内*无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖第一个月5ug每天两次，第二个月开始10ug每天两次*两餐之间至少间隔6小时详见相关的使用说明和安全信息糖尿病诊治新进展利拉鲁肽是每日注射1次的人GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T½=1.5–2.1分钟被二肽激肽酶（DPP-4）降解•从皮下组织缓慢吸收•不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过•血浆半衰期长达13小时，降糖作用>24小时-97%

氨基酸序列与人GLP-1同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16脂肪酸(棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽糖尿病诊治新进展活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.

西格列汀(捷诺维

)24小时

增强肠促胰激素数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶b细胞a细胞胰岛24小时糖尿病诊治新进展西格列汀使用方法口服给药100mg，一日一次无需滴定剂量可与或者不与食物同服，不限定给药时间糖尿病诊治新进展降糖药物的选择和治疗流程图国内已经上市的各类降糖药物都列入指南。药物安全性和费用仍然是选择治疗时的关键因素。对上市时间长，经过大型临床试验和其他循证医学证明有良好安全性，疗效好的药物放在优先的位置上。TZDs类药物，近年来观察到了有明确的副作用，如水肿，诱发或加重心力衰竭，骨折等。罗格列酮被严格限制使用。对于新上市的药物需要时间进行安全性的观察，以保证糖尿病患者的最大利益。糖尿病诊治新进展

胰岛素促分泌剂或

-糖苷酶抑制剂二甲双胍二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗胰岛素促分泌剂或

-糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂

生活方式干预一线药物治疗基础胰岛素,或预混胰岛素

基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或

-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂

噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂或生活方式干预

如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)，则进入下一步治疗

或糖尿病诊治新进展新版指南修改要点简介糖尿病的患病率－更新糖尿病的诊断标准－延用1999年WHO标准糖尿病的控制目标－新变化治疗－有更新中国上市的新型降糖药物进入治疗流程图胰岛素起始治疗的选择手术治疗糖尿病抗血小板治疗特殊人群的血糖控制糖尿病诊治新进展代谢活性血糖–10–5051015202530–10–5051015202530餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素水平β细胞功能糖尿病病程StolarMW.etal.JManagCarePharm.2008;14(5)(supplS-b):S2-S19微血管并发症大血管并发症2型糖尿病是一种进展性疾病

外源胰岛素的补充和替代是一个必然的过程糖尿病诊治新进展胰岛素的起始治疗糖尿病诊治新进展中国糖代谢异常以餐后高血糖为主单纯空腹高血糖餐后高血糖合并空腹高血糖单纯餐后高血糖JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286.2002年~2004年间随访2666例年龄在20~94岁的上海市居民糖尿病诊治新进展新版指南修改要点简介糖尿病的患病率－更新糖尿病的诊断标准－延用1999年WHO标准糖尿病的控制目标－新变化治疗－有更新中国上市的新型降糖药物进入治疗流程图胰岛素起始治疗的选择手术治疗糖尿病抗血小板治疗特殊人群的血糖控制糖尿病诊治新进展2型糖尿病的手术治疗糖尿病诊治新进展手术治疗对肥胖2型糖尿病手术治疗具有良好的疗效，甚至超过了各种药物。目前我国也已经开展这方面的治疗，增加这一章节的主要目的是在选择手术治