《CSCO肾癌诊疗指南2020》解读：晚期肾癌的治疗规范(完整版)

《CSCO肾癌诊疗指南2020》解读：晚期肾癌的治疗规范(完整版)【摘要】2020年7月，中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinical2020年7月，中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)肾癌专家委员会发布了《CSCO肾癌诊疗指南2020》(以下简称2020版指南),聚焦了肾癌诊疗过程中关键问题的处理原则，较于2019版指南，2020版指南依据国际最新的临床研究进展进行了相应对于初诊为可手术的转移性肾癌患者，2020版指南将全身系统性药物治疗作为I级推荐，减瘤术后系统药物治疗作为限制性I级推荐。CARMENA研究是比较舒尼替尼单药与联合减瘤性肾切除术治疗晚期肾位生存时间为18.4个月，非劣效于减瘤术联合舒尼替尼治疗(13.9个月),肾切除术后接受靶向治疗较单纯靶向治疗生存获益更大[2]。结合CARMENA研究,晚期肾癌选择即刻减瘤术强调人群筛选,一般情况良好，MSKCC)预后或国际转移性肾癌数据库联盟(InternationalRenal-CellCarcinomaDatabaseConsortium,IMDC)预后为中危患者，原发病灶可考虑完全切除。而一般情况差、MSKCC或IMDC预后为较好疗效时选择择期减瘤手术(Ⅱ级推荐)。02转移性肾癌的内科治疗2020版指南推荐治疗策略时，除了基于药物疗效的循证医学证据，还考类证据和部分专家共识度高且在中国可及性好的2A类证据作为I级推荐，基本为国家医保所收录。Ⅱ级推荐包括1B类证据和部分2A类证据，昂贵、效价比低，故作为Ⅱ级推荐。Ⅲ级推荐包括2B类证据和3类证据，在靶向药物问世以前，细胞因子包括干扰素-α、白细胞介素-2应用的角度，细胞因子不再作为2020版指南的推荐。PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(programmeddeathligand-1,P向治疗和/或联合免疫治疗成为临床常见问题，2020版指南为相关临床实2.1转移性或不可切除性透明细胞型肾癌的一线治疗策略根据1～表3)。(低危)I级推荐Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐舒尼替尼(1A类)密切监测(2B类)帕博利珠单抗(2B类)培唑帕尼(1A类)阿昔替尼(2A类)avelumab十阿昔替尼(2A类)索拉非尼(2A类)卡博替尼(2B类)帕博利珠单抗十2b(1A类) 阿昔替尼(1A类)(中危)贝伐珠单抗十干扰素-a-2b(1A安罗替尼avelumab十阿昔替尼(1A类)怕博利珠单抗十阿昔纳武利尤单抗十伊匹(高危)安罗替尼贝伐珠单抗十干扰素-α-2b(1A肾癌靶向治疗中的地位，该临床研究结果显示中位无进展生存培唑帕尼同样是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinase9.5个月，客观有效率分别为31%与25%,中位OS时间分别为28.4个2020版指南的I级推荐。索拉非尼是第一个获得美国FDA批准用于肾癌抗血管生成治疗的多靶点临床研究显示，索拉非尼治疗组患者客观有效率为15%,中位PFS时间为5.7个月[6]。国内近10年的临床实践以及回顾性分析进一步确认了索拉非尼一线治疗转移性肾癌的疗效。2020版指南将索拉非尼推荐为晚期阿昔替尼是新一代血管内皮细胞生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)多靶点抑制剂，被美国FDA批准用的Ⅲ期临床试验结果显示，阿昔替尼一线治疗的客观有效率为32.3%,中统计学差异，2020版指南仍然将阿昔替尼作为晚期透明细胞型肾癌的一卡博替尼是MET及VEGFR双通道的口服小分子激酶抑制剂，在CABOSUNⅡ期临床研究中与舒尼替尼对照一线治疗中、高危转移性肾癌[8]。卡博替尼组患者的PFS时间(8.2个月：5.6个月)和客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)(46%:18%)均明显优于舒尼替线治疗(2A类证据),同时推广用于低危患者的一线治疗(2B类证据)。癌的治疗。虽然贝伐珠单抗在国内已经获批治疗晚期结直肠癌和晚期肺2020版指南新增了安罗替尼作为中、高危肾癌一线治疗的推荐，主要依据一项安罗替尼(anlotinib)与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的Ⅱ期临床研究[9]。该研究结果显示，安罗替尼组和舒尼替尼组患者的中位PFS时间分别为17.5个月和16.6个月(HR=0.89,P>0.5)。延长随访时间，两组患者的中位OS时间分别为30.9个月和30.5个月(P>0.5),ORR分别为30.3%和27.9%。其中91%入组患者MSKCC预后为中、高危，因此2020版指南将安罗替尼作为中、高危晚期肾癌患者一线治疗的联合阿昔替尼与舒尼替尼用于晚期肾癌的一线治疗[10]。12个月随访时，疗组患者中位PFS时间为15.1个月，舒尼替尼组为11.1个月。但在低危向治疗并不优于单独靶向治疗，故在2020版指南中对于低危晚期肾癌患Checkmate214研究对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与舒尼替尼用于免疫联合组与舒尼替尼对照组客观有效率分别为42%和27%,中位PFS时间分别为11.6个月和8.4个月，中位OS未达到，统计学分析显示免疫联合组疗效显著优于舒尼替尼对照组。故2020版指南推荐其作为IMDC单抗一线治疗晚期肾癌，在透明细胞癌患者中客观有效率为36.4%,其中低危组患者ORR为31%,中/高危组为39.7%[13]。据此，avelumab联合阿昔替尼、帕博利珠单抗也作为可选推荐列入2020版指南。不同靶向或免疫药物一线治疗晚期肾透明细胞癌的疗效总结如下(表4)。表4转移性或不可切除性透明细胞型肾癌一线靶向或客观缓解率(%)中位无进展生存时间(月)治疗药物总体低风险中风险高风险总体低风险中风险高风险舒尼替尼间舒尼替尼]培唑帕尼叫帕博利珠单抗联合阿昔替尼呵42.2转移性或不可切除性透明细胞型肾癌的二线治疗策略晚期肾透明细胞癌的二线治疗策略取决于一线治疗，2020版指南根据一线治疗选择TKI或免疫联合治疗分别进行推荐(表5)。治疗分层1级推荐Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐TKI治疗失败阿昔替尼(1A类)纳武利尤单抗(1A类)卡博替尼(1A类)仑伐替尼十依维莫司(2A类)依维莫司(1B类)免疫联合治疗失败临床研究舒尼替尼(2A类)培唑帕尼(2A类)索拉非尼(2A类)帕博利珠单抗(2B类)帕博利珠单抗十阿背替尼(2B矣)卡博替尼(2A类)舒尼替尼(2B类)培唑帕尼(2B类)仑伐替尼十依维莫司(2B类)仑伐替尼+帕博利珠单抗(2B)avelumab+阿昔替尼(2B类)纳武利尤单抗十伊匹木单抗(2B类)仑伐替尼+帕博利珠单抗(2B)索拉非尼依维莫司注：TKI为酪氨酸激酶抑制剂有效率分别为19.4%与9.4%,中位PFS时间分别为6.4个月与4.7个月，阿昔替尼显著提高了客观有效率，延长了PFS时间，2020版指南推荐阿患者的PFS时间(7.4个月),客观有效率为21%。两组患者中位OS时间分别为21.4个月和16.5个月，差异具有统计学意义。亚组分析显示，卡博替尼较依维莫司显著改善骨转移或骨转移合并内脏转移患者预后。2020版指南将卡博替尼作为I级推荐用于晚期肾癌的二线治疗。PFS时间分别为4.9个月与1.9个月。基于该研究，2020版指南推荐依维(fibroblastgrowthfacto治疗与单药仑伐替尼、单药依维莫司治疗既往抗VEGF治疗进展后转移性肾癌[19],结果显示联合治疗组患者中位PFS时间达到14.6个月，中位OS时间为25.5个月，显著优于对照组，因此2020版指南推荐仑伐替尼间分别为25.0个月与19.6个月客观有效率分别为25%与5%中位PFS时间分别为4.6个月与4.4个月。基于上述临床研究结果，2015年11月，美国FDA批准纳武利尤单抗用于晚期肾癌的二线治疗，2020版指南推荐2.2.2免疫联合治疗失败后的二线治疗一线免疫联合治疗失败后的治为25%,中位PFS时间2019年欧洲肿瘤内科学会年会发布了一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肾癌常规治疗失败后的Ⅱ期临床研究[22],共入组了33例患者，64%,中位PFS时间为11.3个月，疗效持续时间达到9.1个月。2020年年会更新了既往接受免疫或免疫联合治疗的104例患者的研究结果[22],ORR达到55%,中位PFS时间达到11.7个月。这显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期肾癌二线及以上治疗具有显著疗效，为晚期肾癌的二/2.3转移性或不可切除性非透明细胞型肾癌的治疗策略肾癌的主要病加临床研究。近年来非透明细胞型肾癌靶向治疗的临床研究逐渐增多(表病理类型1级推荐Ⅱ级推荐肾集合管癌/髓样癌临床研究临床研究舒尼替尼(2A类)卡博替尼(2A类)依维莫司(2A类)怕博利珠单抗(2A类)替西罗莫司(高危为1类)古西他溪十顺铂(2B类)索拉非尼十吉西他滨十顺铂(2B类)培唑帕尼阿昔替尼索拄非尼具伐珠单抗十依维莫司怕博利珠单抗+阿昔替尼贝伐珠单抗十厄洛替尼怕博利珠单抗十阿昔替尼舒尼替尼培唑帕尼索拉非尼阿昔替尼03总结卡博替尼治疗112例非透明细胞型肾癌患者的ORR为27%,中位PFS时间为7.0个月，中位OS时间为12.0个月[25]。依维莫司与舒尼替尼比较用于晚期非透明细胞型肾癌一线治疗的前瞻性Ⅱ期多中心临床研究显示，依维莫司组与舒尼替尼组患者的中位PFS时间分别为5.6个月与8.3个月(P=0.16),中位OS时间分别为13.2个月与31.5个月(P=0.60)位OS时间为11.6个月，显著优于干扰素治疗[27]。Keynote427研究中帕博利珠单抗一线治疗转移性非透明细胞型肾癌的ORR为24.8%,中位多中心Ⅱ期