T-SHPPA 009-2021 生物工艺中一次性使用系统生产技术规范

ICS

03.120.10CCS

C

00 T/SHPPA

009－2021生物工艺中一次性使用系统生产技术规范

2021-01-06

发布 2021-02-08

实施上海医药行业协会 发

布T/SHPPA

－ 前言

.................................................................................. Ⅱ1

...............................................................................12 规范性引用文件

.....................................................................13 术语和定义

.........................................................................14 生产要求

...........................................................................24.1 人员

...........................................................................24.2厂房与设施

.....................................................................24.3 物料控制

.......................................................................24.4 文件管理

.......................................................................24.5 过程控制

.......................................................................24.6 变更管理

.......................................................................34.7 验证管理

.......................................................................34.8 供应商管理

.....................................................................45 技术要求

...........................................................................45.1 材料要求

.......................................................................45.2 物理性能

.......................................................................45.3 化学性能

.......................................................................55.4 生物性能

.......................................................................6附录

A（规范性）

检验方法

.............................................................. 7参考文献

............................................................................. 10T/SHPPA

－ 本文件按照

GB/T

1.1－2020《标准化工作导则

第

1

部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由上海药品审评核查中心提出。本文件由上海医药行业协会归口。本文件起草单位：上海药品审评核查中心、上海市食品药品包装材料测试所、上海乐纯生物技术有限公司、上海医药行业协会。本文件主要起草人：李香玉、吴浩、张景辰、王冲、成殷、曹萌、刘芬、蔡荣、张芳芳、丁豪、秦孙星、杨雄、夷征宇、吴耀卫、朱蓓芬。本文件为首次发布。本文件首批执行单位：上海乐纯生物技术有限公司、上海泽润生物科技有限公司、科济生物医药（上海）有限公司、上海复宏汉霖生物医药有限公司、上海君实生物工程有限公司。IIT/SHPPA

－1 制、搅拌等部件的技术要求。本文件适用于生物工艺中一次性使用系统的生产及质量控制。2 规范性引用文件文件。GB/T

6682 分析实验室用水规格和实验方法GB/T

18280（所有部分） 医疗保健产品灭菌

辐射GB/T

16886（所有部分） 医疗器械生物学评价YBB

00012003-2015 国家药包材标准 细胞毒性检查法YBB

国家药包材标准 五层共挤输液用膜（I）、袋YBB

00122003-2015 国家药包材标准 热合强度测定法YBB

00262004-2015 国家药包材标准 包装材料红外光谱测定法YBB

00272004-2015 国家药包材标准 包装材料不溶性微粒测定法T/CNPPA

3005-2019 药包材生产质量管理指南ISO

9001

质量管理体系要求USP<87> 生物体外反应测定法（Biological

Tests,

Vitro）USP<88> 生物体内反应测定法（Biological

Tests,

Vivo）3 术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1生物工艺中一次性使用系统

single-use

system

bioprocess生物工艺中一次性使用系统，同时也称作药用一次性使用技术（Single

Use

Technologies,

是一种工艺耗材解决方案，通常由聚合材料组件装配而成，形成一个系统或单元操作，用于单次或一个阶段性生物工艺或制药生产活动。3.2可提取物extractables通过提取试验获得的从包装材料中溶出的物质。用浸提溶剂在一定条件下对某种材料或接触系统进行提取而能够被提取出的物质，使用的溶剂和浸提条件模拟药物活性成分与材料实际接触情况。T/SHPPA

－4

生产要求4.1 人员企业应当配备具有生物工艺中一次性使用系统相应专业知识的生产、质量、管理人员和技术人员，

质要求，并具有相关专业知识和工作经验，能够在生产、质量管理中履行职责。4.2 厂房与设施4.2.1

生物工艺中一次性使用系统生产环境的空气洁净度级别应不低于药品生产过程中应用一次性使用系统的空气洁净度级别。4.2.2 厂房与设施标准应符合T/CNPPA

3005-20196章中对厂房和设施的要求。4.3 物料控制价，符合

VI级，不使用动物源性的原材料，并且所有原材料和辅料都能够溯源。4.4 文件管理4.4.1工艺规程程的制/修订、审核和批准流程。4.4.2 批生产记录品质量相关的情况，填写要求应符合ISO9001《质量管理体系要求》相关规定。4.5过程控制4.5.1 4.5.1.1

应建立划分产品批次的操作规程，生产批次的划分应能够确保同一批次产品质量和特性的均一性和一致性。4.5.1.2

应建立编制生物工艺中一次性使用系统批号和生产日期的操作规程，每批产品应编制唯一的确批量的制定原则。T/SHPPA

－4.5.2标识和可追溯性式标明生产中的物料名称、规格和批号，应能追溯产品实现的全过程。4.5.3 洁净生产管理洁净生产管理应符合T/CNPPA3005-2019《药包材生产质量管理指南》中10.3的要求。4.5.4产品灭菌生物工艺中一次性使用系统应经过一个验证过的灭菌过程辐射灭菌方式灭菌，应达到水平，辐照灭菌过程管理应符合GB/T

18280（所有部分）《医疗保健产品灭菌

辐射》规定。4.6 变更管理生产企业应4.7 验证管理4.7.1 验证内容于：生物相容性验证、可提取物验证、辐照灭菌验证、完整性验证。4.7.2 生物相容性验证4.7.2.1 生物工艺中一次性使用系统生物相容性测试分为体外生物测试和体内生物测试。体外生物测试包括溶血、细胞毒性、细菌内毒素；体内生物测试包括生物活性体内测定法、皮肤致敏、皮内刺激、急性全身毒性。4.7.2.2 生物工艺中一次性使用系统中所有与物料接触的材料需进行生物相容性验证，应符合生物安GB16886《生物体外反应测定法》、《生物体内反应测定法》进行产品生物相容性等级验证试验。4.7.3 提取研究4.7.3.1

为了确保生物工艺中一次性使用系统其化学溶出的成分不会对药品质量产生不可预测的风有机提取物检测结果的分析及评估可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则适当的分析方法，设置合理的报告限度，关注提取物的全面分析。4.7.3.2 元素测试结果分析和评估可参考

Q3D（R1）《元素杂质指导原则》。T/SHPPA

－4.7.4 辐照灭菌验证应按照GB/T

18280（所有部分）《医疗保健产品灭菌

辐射》进行产品定义、过程定义及剂量场分布测试，确认最小灭菌剂量和最大可接受灭菌剂量，并对过程和结果进行记录。4.7.5 密封性验证样品，且还应考虑产品的储运、使用等对包装系统密封性的影响。4.8

供应商管理应根据一次性使用系统特点，建立对供应商的选择标准、流程以及管理（包括审计）规范。5

技术要求5.1 材料要求5.1.1 按照附录A.1.1测定，袋体表面应光洁平整、无破损、无明显可见异物；袋体的热封部位应平整、无虚封。5.1.2 按照附录A.1.2测定，材质颜色均一，无杂质，无破损，无毛刺，内外表面平整无凹槽和凸起及气泡，无连续气泡带。5.1.3 连接件外观按照附录A.1.3测定，袋口应无破损，与薄膜热合完全封闭、牢固、平整，焊接圈不可偏出袋口边缘；连接器及其它塑料配件无破损，无毛刺，无明显可见异物。5.1.4 按照附录A.1.4测定，一次性使用系统用袋每一层红外光谱应分别与对照图谱一致。5.2物理性能5.2.1 截流夹性能kPa最大允许压降（[010030(31510(10001510T/SHPPA

－按照附录A.2.1测定，经辐照后掰直无裂纹出现，关闭后应不能自行弹开。5.2.2 完整性按照附录A.2.2测定，一定压力条件下，保持特定压力，在一定时间内压力衰减。各规格产品最大允许压降及测试时间见表表

A.1 不同体积产品最大允许压降表5.2.3连接牢固度按照附录A.2.3测定，各连接件之间应能承受15N的静态轴向拉力持续15s，应不脱落或断裂。5.2.4 不溶性微粒按照附录A.2.4测定，每毫升供试品中粒子直径≥5、10μm、25μm的微粒数分别不应超过100、20、2个。5.2.5 热合强度按照附录A.2.5测定，每个热合部位的强度应不低于20N/15mm。5.3 化学性能5.3.1 变化值按照附录A.3.3测定，供试液值与空白溶液值，二者之差不应超过。5.3.2 紫外吸收度按照附录A.3.4220～350nm范围内进行扫描，～nm范围内最大吸收值不应超过0.08，241～350nm范围内最大吸收值不应超过0.05。5.3.3 还原物质

(易氧化物)按照附录A.3.5测定，供试液与空白液消耗硫代硫酸钠滴定液（0.01mol/L）之差不应超过1.5ml。T/SHPPA

－5.3.4 重金属按照附录A.3.6测定，不得过百万分之一。5.4 生物性能5.4.1细菌内毒素按照附录A.4.1测定，供试液细菌内毒素应小于

0.25EU/ml。5.4.2 细胞毒性按照附录A.4.2测定，应符合《国家药包材标准》

00112005-2015五层共挤输液用膜（I）、袋要求。T/SHPPA

－附录A（规范性）检验方法A.1 材料要求A.1.1 将袋体置于自然光线处目测。A.1.2将管路置于自然光线处目测。A.1.3连接件外观将连接件置于自然光线处目测。A.1.4 取薄膜适量，用切片器切成厚度适宜（小于）薄片，置于显微红外仪上观察样品横截面，按照《国家药包材标准》YBB

00262004-2015包装材料红外光谱测定法第五法测定。A.2 物理性能A.2.1 截流夹经＞2的管路匹配，关闭后是否自行弹开。A.2.2 完整性采用压力衰减法，将产品充气至规定的压力，保持一段时间，并测试该时间内压力衰减值。A.2.3 连接牢固度接部分是否脱落和断裂。A.2.4 不溶性微粒T/SHPPA

－取一次性使用系统用袋加入注射用水，加液体积按照供试品内表面积与浸提介质比例为6cm计算。20家药包材标准》

00272004-2015用水，作为空白对照液。500A.2.5 热合强度按照《国家药包材标准》YBB

00122003-2015热合强度测定法进行取样测定。A.3化学性能A.3.1供试液S1和空白液制备A.3.1.1供试液S1

00112005-2015取平整部分内表面积6005cm*0.5cm重复操作两次后，加水，密封，置高压蒸汽灭菌器中，121℃、30min，放冷至室温。A.3.1.2 空白液取上述同样方法提取的不含薄膜的溶液作为空白液。A.3.2 供试液S2和空白液制备A.3.2.1 供试液S2取辐照灭菌的成品，按照比例加入符合GB/T

6682

《分析实验室用水规格和实验方法》的二级水，室温下放置24h后，将供试品轻轻倒转10次，将水倒出250ml至硼硅玻璃烧瓶内。A.3.2.2 空白液将上述同批次二级水250ml倒至硼硅玻璃烧瓶内，室温下放置A.3.3 值取供试液及空白溶液各分别加入氯化钾溶液(1→1000)1ml，按照值测定法测定，见《中华人民共和国药典》通则0631。T/SHPPA

－A.3.4紫外吸收度取供试液，以空白液为对照，按照紫外-可见分光光度法，在220nm～nm波长范围内扫描，见《中华人民共和国药典》通则0401。A.3.5 还原物质

(易氧化物)精密量取供试液S2

，精密加入高锰酸钾滴定液（0.002mol/L）和稀硫酸10ml，加热微沸3分钟，冷却至室温。加碘化钾，在暗处放置5，用硫代硫酸钠滴定液（0.01mol/L）滴定至浅棕色，再加入5滴淀粉指示液后继续滴定至无色。同时进行空白液试验，对比供试液与空白液消耗的硫代硫酸钠滴定液（0.01mol/L）体积之差。A.3.6 重金属精密量取供试液S2

，加醋酸盐缓冲液（）2ml，按照重金属检查法第一法测定，见《中华人民共和国药典》通则0821。A.4 生物性能A.4.1 细菌内毒素A.4.1.1 供试液制备取一次性使用系统用袋加入注射用水，加液体积按照供试品内表面积与浸提介质比例为6cm计算。加液后，摇晃润湿袋子的每一个角落，保证注射用水浸润供试品，翻转20次后开启取样。500ml

A.4.1.2 细菌内毒素检