高脂血症和高脂蛋白血症

高脂血症(高脂蛋白血症)HyperlipidemiaHyperlipoproteinemia1流行病调查资料显示与动脉粥样硬化有关的疾病每年死亡占总死亡率的35%~40%，是第一位死因；冠心病发病率与死亡率呈上升趋势；冠心病是多危险因素所致的慢性疾病；血脂异常是冠心病最重要的危险因素；LDL是冠心病主要的致病因子。2【高脂血症的定义】高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,严格说来应称为高脂蛋白血症。血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL)降低也是一种血脂代谢紊乱。3基础4【血脂组成成分】血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇载脂蛋白(Apo)脂蛋白(LP)apolipoprotein5【脂蛋白】6【脂蛋白的组成】超速离心法：乳糜微粒、前-

、

和

四条脂蛋白区带

电泳法乳糜微粒CMChylomicrons极低密度脂蛋白VLDLVerylowdensitylipoprotein中间密度脂蛋白IDLIntermediatedensitylipoprotein低密度脂蛋白LDLLowdensitylipoprotein高密度脂蛋白HDLHighdensitylipoprotein

78【脂蛋白的组成】脂蛋白的类型和成分

成分种类胆固醇甘油三酯磷脂蛋白质CM5%90%4%1%VLDL13%65%12%10%LDL43%10%22%25%HDL18%7%25%50%9【与血脂有关的蛋白】载脂蛋白ApoA、B、C、D、E、F等脂蛋白受体如LDL受体清道夫受体残粒受体等脂蛋白代谢酶脂蛋白脂酶（LPL）LCAT等10【脂蛋白代谢】脂蛋白代谢外源性代谢

体外摄入内源性代谢体内合成饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程由肝脏合成VLDL,后者转变为IDL和LDL,LDL被肝脏或其它器官代谢的过程HDL的代谢——胆固醇逆转运（RCT）11【脂蛋白的代谢】食物

脂肪消化吸收CMVLDLHDL外周组织外源性代谢内源性代谢氧化利用FCLDLFFA12【脂蛋白外源性代谢】CM残粒在肝脏的分解1STEP2STEP3STEPCM在肠粘膜细胞内合成CM在血液中的转运13【脂蛋白内源性代谢】LDL在肝脏及组织代谢1STEP2STEP3STEPVLDL在肝细胞内合成VLDL代谢生成LDL14【脂蛋白内源性代谢-HDL胆固醇的逆向转运】HDL转运胆固醇至肝脏代谢1STEP2STEP3STEPHDL的合成胆固醇自组织细胞移出15【脂蛋白的代谢-生理功能】LDL转运胆固醇到肝外组织细胞HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织16【脂蛋白的临床意义】CM、VLDL水平升高与AS和CHD有关LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,

是冠心病的保护因子。17【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用

】LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰

LDLPDGF

FGF

M-CSF

EF-1细胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-A18LDLLDLMiyazakiAetal.BiochimBiophysActa1992;1126:73-80.MonocyteModifiedLDLMacrophageMCP-1Adhesion

MoleculesCytokinesHDL促进胆固醇的外流Foam

Cell【HDL在动脉粥样硬化形成中的作用

】管腔内膜内皮细胞19LDLCMVLDLHDL【脂蛋白的临床意义】20【影响脂蛋白代谢的因素】基

因饮

食肥

胖运

动激

素年

龄21【饮食对血脂的影响】饮食成分食量胆固醇饱和脂肪酸影响TG水平22【年龄、性别对血脂的影响】人在出生时血脂较低。6个月后上升较快，青春期前上升较缓慢。成年期随年龄增高而继续增高，直到50~55岁。绝经期前女性的HDL高于男性。50岁后女性的血胆固醇会高于男性。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。雌激素能增加LDL受体的活性。升高3-4倍23分类与诊断24【高脂血症临床表现】脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生CHD和周围血管病等高胆固醇血症所引起的角膜弓(老年环)

黄色瘤动脉粥样硬化角膜弓25按病因分类原发性继发性按血脂水平分类高胆固醇血症高甘油三酯血症混合型高脂血症低高密度脂蛋白血症【高脂血症分类】26【原发性高脂血症】在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。环境因素：主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重,其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。基因异常：LDL受体突变,Apo

缺陷或突变等27【继发性高脂血症】继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。可引起血脂升高的常见疾病有：甲状腺功能减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。此外,某些药物如利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。28【高脂蛋白血症分型－表型分型】表型名称TCTGCMVLDLLDL备注I高CM血症↑→↑↑↑↑↑↑↓→易发胰腺炎IIa高

脂蛋白血症↑↑→→→↑↑易发冠心病IIb高

脂蛋白血症↑↑↑↑→↑↑易发冠心病III-VLDL↑↑↑↑↑↑↓易发冠心病IV高前

脂蛋白血症↑→↑↑→↑↑→易发冠心病V混合型（I,IV）↑↑↑↑↑↑↓→易发胰腺炎高脂蛋白血症分型(1970),WHO29【家族性高脂血症－基因分型】常用名基因

缺陷临床特征表型分类家族性高胆固醇血症LDL-R缺陷以TC升高为主,伴轻度TG升高,LDL明显增高,可有肌腱黄色瘤,多有CHD和高脂血症家族史II

IIb家族性ApoB100缺陷症ApoB100缺陷同上II

IIb家族性混合型高脂血症不清楚TC和TG均升高,VLDL和LDL都增加,无黄色瘤,家族成员中有不同型高脂蛋白血症,有冠心病家族史IIb家族性异常β-脂蛋白血症ApoE

异常TC和TG均升高,CM和VLDL残粒以及IDL明显增加,有掌皱黄色瘤,多为ApoE2表型III家族性高TG血症LPL

异常以甘油三酯升高为主,可有轻度胆固醇升高,VLDL明显增加IV30【高脂血症的诊断标准】判断血脂水平及类型血脂四项:总胆固醇(TC);甘油三酯(TG);低密度脂蛋白(LDL);高密度脂蛋白(HDL)31【高脂血症的诊断标准】高脂血症诊断标准32mmol/LLDL=TC-HDL-TG/2.2mg/dlLDL=TC-HDL-TG/5TC／LDL／HDLmg/dl0.026mmol/LTGmg/dl0.011mmol/L以TC、HDL、TG计算LDL血脂单位换算33治疗34泡沫细胞脂质条纹中层损伤粥样斑块纤维斑块继发损伤/破裂【治疗的必要性】35与动脉粥样硬化有关的疾病每年死亡占总死亡率的35%~40%，是第一位死因【治疗的必要性】36【CHD患者降脂治疗目标】中国药物降脂治疗的血脂标准危险因素：吸烟高血压HDL降低早发CHD家族史年龄男性≥45岁；女性≥55岁37饮食治疗生活方式调节药物治疗【高脂血症的治疗】38中国血脂异常知晓率和治疗率很低TC≥200mg/dl和/或LDL≥130mg/dl,仅有11%知道血脂水平,3%接受药物治疗TC≥240mg/dl和/或LDL≥160mg/dl,仅有29%知道血脂水平,10%接受药物治疗中华心血管病杂志2002;30(2):109-114。【治疗的必要性】39高胆固醇血症患者血脂达标状况未达标未达标引自中华心血管病杂志；２００２（２）：。40饱和脂肪酸：家畜肉类(尤其肥肉)动物油脂奶油蛋糕棕榈油；

胆固醇：蛋黄蛋类制品动物内脏鱼子鱿鱼墨鱼【非药物治疗：饮食控制】运动减肥戒烟【非药物治疗：生活方式改变】41非药物治疗：饮食控制，生活方式调节42乳糜微粒CM极低密度脂蛋白VLDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL首要致动脉粥样硬化的是（）抗动脉粥样硬化的是（）将食物中的TG从小肠转运到肝脏（）转运内源性TG到脂肪及肌肉组织（）转运胆固醇到肝外组织细胞（）将胆固醇从周围组织转运到肝脏（）低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL乳糜微粒CM极低密度脂蛋白VLDL低密度脂蛋白LDL

高密度脂蛋白HDL43未坚持药物治疗的原因【药物治疗】44【理想降脂药物的选择标准】

有效性：降脂效果尤其降胆固醇效果确切;

安全性：病人耐受性好,不良反应少见,无严重的副作用;顺从性：具有良好的成本效益比;已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率。45【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】胆酸螯合剂(树脂类)烟酸及其衍生物(烟酸类)纤维酸氯贝丁酯衍生物(贝特类)HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)脂质抗氧化剂(普罗布考)46【树脂类】代表药物47【树脂类】降脂机制：加速LDL清除，又称胆酸结合树脂。从肠道吸收TC的过程中，需胆酸乳化作用。此类药能与肠道胆酸结合，阻断胆酸和TC肝肠循环，促进胆酸和TC排出；加速肝细胞对TC降解和胆酸合成；刺激肝细胞加速合成LDL受体，致LDL受体数目及活性增加，以更多的与血流中LDL结合，摄入肝细胞内分解代谢，使血中LDL减少。48【树脂类】CEBACMBA树脂类CMRCELDL排泄LDL-R+CECEE-R49【树脂类】【治疗目标】LDL↓↓↓,HDL↑,TG↓(?)【适应症】FH(家族性高胆固醇血症)，FCH(家族性混合性高脂血症)【副反应】便秘、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。【药物相互作用】减少某些药物的吸收。【联合用药】丙丁酚，烟酸类，贝特类，他汀类50【烟酸类】代表药物51【烟酸类】降脂机制：抑制cAMP形成，导致TG酶活性降低，抑制脂肪组织的脂解，减少游离脂肪酸的生成；阻止肝细胞合成VLDL,使TG及LDL合成也减少；阻止肝细胞利用CoA合成TC。52【烟酸类】NIACINTGHTGLFFATGCoACEcAMPAPOCETGFFALPLVLDLSR-B1CEHDL降解A-I动员NIACIN激活53【烟酸类】【治疗目标】TG、VLDL、LDL↓↓↓【适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症及除I型外的所有高脂血症【副反应】潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，痛风，

黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高，ALT/AST升高。54【贝特类】代表药物55【贝特类】降脂机制：增加LPL和肝脏三酰甘油酯酶的浓度，加速CM及VLDL、LDL的降解，减低血中TG水平。特别适用于糖尿病合并高脂血症56【贝特类】【治疗目标】TG、VLDL、IDL↓↓↓;HDL↑或↑↑,

LDL↑(?)【适应症】III型，家族性高甘油三酯血症（IV型），

FCH(家族性混合性高脂血症）【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类57【他汀类】HMG－CoA还原酶抑制剂，即他汀类药物，是目前研究最广泛，拥有病人数最多的一类调脂药他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已被广大医生公认为治疗高脂血症的一线药物58【他汀类】源于英文Statin这类药物英文名中均含有statin如：lovastatin,simvastatin,provastatin,fluvastatin,artovastatin,cerivastatin。59药物降脂的研究

5个里程碑意义4组人群研究

WOSCOPS

AFCAPS/TexCAPS

4S

LIPIDandCARE60【他汀类】代表药物药物名别名常规剂量洛伐他汀(lovastatin)美降之

罗华宁

洛特

洛之特

血脂康10-80mg/d,每晚顿服辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d,每晚顿服普伐他汀(pravastatin)普拉固

美百乐镇10-40mg/d,每晚顿服。氟伐他汀(fluvastatin)来适可20-80mg/d,每晚顿服阿托伐他汀(atorvastatin)立普妥10-80mg/d,每日一次61乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇STATINS【他汀类】62【他汀类】降脂机制：

HMG-CoA还原酶是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶—HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而减少胆固醇的生成。肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明，HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。63【他汀类】【治疗目标】LDL↓↓↓,TG↓↓;HDL↑(?)【适应症】高胆固醇血症（FH,FCH)【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高，

AST升高【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素64【他汀类】1.调脂作用：降低LDL，升高HDL，降低TG.2.改善内皮功能:抑制内皮素释放，促进NO释放。3.稳定动脉粥样硬化斑块：减少巨噬细胞聚集和抑制间质金属蛋白酶（MMP）的分泌，以稳定动脉粥样硬化斑块。4.抗炎作用：可降低血浆中CRP的水平。5.抗增生作用：抑制平滑肌细胞从动脉中层移行进入内膜下。6.抗氧化作用:在体内及体外实验中均得到证实。7.抗凝作用：抑制血栓形成和组织因子的表达。65调脂治疗的靶目标中国血脂防治小组建议治疗目标值TCLDLmmol/Lmg/dLmmol/Lmg/dL<5.72<220<3.64<140<5.20<200<3.12<120<4.68<180<2.60<10066

动脉粥样斑块消退

（治疗前）（治疗后）67依赖P450同功酶的不同亚型的药物EvansW.E.(eds).199268他汀类药物所依赖的P450同功酶他汀药物P450同功酶类型3A42C92D61A2氟伐他汀±＋±－辛伐他汀＋±＋？西立伐他汀＋？？？阿托伐他汀＋？？？1VyasKP.1990.2transonC1996.3BobendMetal.19974WarnerProductMouograph69【脂质抗氧化剂－普罗布考】O2-O2-O2-酚羟基捕捉断

链多不饱和脂肪酸氧化LDL表层酚氧基O2-O’LearyVJetal.Atherosclerosis,1996;119:169-173【成分名】丙丁酚(Probucol)70【药理机制】LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰

LDLM-CSF细胞增殖、退化穿越VCAM-1粘附SR-AProbucol其他降脂药物71【鱼油类】代表药物鱼油，又称ω-3脂肪酸、多烯脂肪酸，主要含二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳已烯酸(DHA)，以海鱼油中含量最为丰富。72EPADHA【鱼油类】分类油品饱和脂肪酸动物油、棕榈油单元不饱和脂肪酸橄榄油多元不饱和脂肪酸ω-3系列鱼油、苏子油、亚麻仁油ω-6系列红花油、向日葵油、月见草油73【天然药物类】燕麦片荞麦片山楂丸亚油酸橡胶种子油蚕蛹油月见草油藻酸双酯钠绞股兰总甙片74用什么药物治疗更好？75药物选择

一.高胆固醇血症-首选他汀类药二.高甘油三酯血症-首选贝特类药三.低HDL血症-治疗性饮食和生活方式改变，选药待定四.混合型血脂异常-以TC升高为主：首选他汀类药-若TG>500mg/dL：首选贝特类或烟酸类药先降低TG,-如TG<500mg/dL仍将LDL达标作为首要目标，非HDL作为次要目标。76防治进程的监测因人而异，强调个体化;调整饮食及改善生活方式是调脂的基础。开始服药后1~3个月复查血脂、肝肾功能、CK、ALT、尿酸；长期服用3~6个月复查一次；血脂降至接近期望水平，可适当减量；77他/贝联用的安全性1、适用混合性高脂血症，单一用药无效，有早发AS的高危病人，肾功正常；2、他汀类与贝特类产生药物相互作用，↑他汀类药物浓度，↑生物利用度，↑肌炎及横纹肌溶解症发生；拜斯亭事件3、监测安全性指标（CK，ALT）；4、剂量宜小；5、错开服药时间，避免可能的药物相互作用：他汀类一般晚上服，贝特类早上服。78高胆固醇血症首选（）高甘油三酯血症首选（）他汀类药贝特类药调脂治疗的靶目标TC<（）mmol/LLDL<（）mmol/L他汀类药贝特类药4.682.6079例病史摘要：男，42岁，活动后胸痛20天，常被迫停止稍息好转，平时ECG正常，平板运动试验阳性（＋），诊断冠心病初发劳累型心绞痛。患者血压正常，血糖、肝肾功能均正常，无烟酒嗜好。入院查体：心、肺、腹未见阳性体征实验室检查： *TC10.1mmol/L(360mg/dL), *TG2.6mmol/L