生命科学基础综合 自身免疫病-1110课件

Howtotreat

autoimmunedisease(AID)LiWang（）,Ph.D.InstituteofImmunologyPLA,TMMUTel:752229E-mail:liwang118@.cn核心课程“生命科学综合”——疾病防治基础生命科学基础综合自身免疫病-1110重症肌无力Myastheniagravis甲亢hyperthyroidism类风湿性关节炎Rheumatoidarthritis系统性红斑狼疮SystemiclupuserythematosusⅠ型糖尿病

（Type1diabetes）银屑病

psoriasis白癜风

vitiligo生命科学基础综合自身免疫病-1110非我物质正免疫应答自我物质负免疫应答免疫耐受pathogenstumor生命科学基础综合自身免疫病-1110自我物质非我物质正免疫应答自身免疫病

AutoimmuneDisease,AID负免疫应答（自身耐受）免疫耐受机制障碍autoantibodyautoreactiveTcellsautoantigen/selfantigens自身抗原生命科学基础综合自身免疫病-1110AutoimmuneDisease(AID)定义：自身耐受机制遭破坏，产生自身抗体和自身反应性淋巴细胞攻击并破坏自身的正常组织细胞，机体出现病理改变和相应临床表现条件：高水平的自身抗体和（或）自身反应性T细胞有明确的自身抗原（抗原局限或广泛分布）用患者血清或淋巴细胞可使疾病被动转移可复制出相似的动物模型特点：易感性随着年龄增加而增加，女性高于男性遗传倾向性生命科学基础综合自身免疫病-1110甲亢抗促甲状腺激素刺激激素受体（TSHreceptor）抗体Autoantibody-mediateddysfunction重症肌无力抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体生命科学基础综合自身免疫病-1110AutoreacitiveTcellandautoantibodymediateddamageRheumatoidArthritis

类风湿性关节炎

生命科学基础综合自身免疫病-1110AutoantigensinRA变性IgG(anti-IgG:rheumatoidfactors)TypeI,IIcollagenHumanCartilageglycoprotein39(HCgp-39)CitrullinatedfibrinogenHSPs……抗瓜氨酸化蛋白抗体Anticitrullinatedproteinantibodies(ACPA)：

重要的RA诊断与预后指标生命科学基础综合自身免疫病-1110NEnglJMed,1985.313:353–360Type1diabetesAutoreacitiveTcell-mediateddamageβ-cellantigensspecificCD8+/CD4+Tcell生命科学基础综合自身免疫病-1110Autoantigensintype1diabetesInsulin(Science,1983)GlutamicAcidDecarboxylase65(GAD65)（Nature,1990)The60kDaheat-shockprotein(hsp60)(PNAS,1990)Tyrosinephosphatase(IA-2)(J.Clin.Invest,1995)The38kDisletmitochondrialantigen(Imogen38)(J.Clin.Invest,1996)Islet-specificglucose-6-phosphatasecatalyticsubunit-relatedprotein(IGRP)(PNAS,2003)Preproinsulin(PNAS.2003)ZnT8(PNAS,2007

)

ChromograninA(NatImmunol.2010)生命科学基础综合自身免疫病-1110Thedifferentiationof

autoreactiveeffectorTcellsinAIDIFN-γkomouseAID↑IL-22IL-21IL-2生命科学基础综合自身免疫病-1110Th17cellsplayacriticalroleinthepathogenesisofAID生命科学基础综合自身免疫病-1110SequentialrecruitmentofautoreactiveeffectorTcellsinthetargetorganduringinflammation生命科学基础综合自身免疫病-1110胸腺树突状细胞高亲和力识别deathSelftolerance自身抗原肽-MHC复合物中\低亲和力无亲和力Potential

self-reactiveForeignantigensmatureTcellmatureTcell外周immatureTcellHowperipheralautoreactiveTcellsaregenerated?activated?隐蔽自身抗原生命科学基础综合自身免疫病-1110HowautoreactiveTcellsarecontrolled?clonalanergy生命科学基础综合自身免疫病-1110HowautoreactiveTcellsareactivated?A:molecularmimicryB:bystanderactivationC:epitopespreadingNatureReviewsImmunology2009,9,246-258生命科学基础综合自身免疫病-1110被动死亡活化诱导的细胞死亡（AICD）peripheralclonaldeletionRepeatedantigensignalAbsentcostimulatorysignalHowautoreactiveTcellsarecontrolled?生命科学基础综合自身免疫病-1110胸腺树突状细胞高亲和力识别deathSelftoleranceSelf-reactiveRegulatoryTcell自身抗原肽-MHC复合物中\低亲和力无亲和力Potential

self-reactiveForeignantigensmatureTcellmatureTcell外周immatureTcellactivatedactiveinhibitionHowautoreactiveTcellsarecontrolled?Foxp3+生命科学基础综合自身免疫病-1110WhatisregulatoryTcells（Treg）?RegulatoryTcellsEffectorTcellsnaturalinducedCD4+CD25+Foxp3+Treg，占外周CD4+T细胞5%～10%（1995）Tissue-residentTregs功能：免疫调节，抑制正应答，

维持自身耐受生命科学基础综合自身免疫病-1110HowdoTregcellswork?Immunology,2008,124,13–22生命科学基础综合自身免疫病-1110ImpairedregulationbyCD4+CD25+FOXP3+regulatoryTcellsinautoimmunediseasesNatureReviewsImmunology2010,10:849-859生命科学基础综合自身免疫病-1110生命科学基础综合自身免疫病-1110OverviewofTregcellsinautoimmunityNatureReviewsImmunology2010,10:849-859生命科学基础综合自身免疫病-1110抵抗易感年轻雄激素无易感基因避免微生物感染清新的环境良好的饮食习惯少有组织损伤好运气高龄雌激素易感基因组合诱病微生物感染环境因素（紫外线化学污染等）不良饮食习惯组织损伤运气不佳Thefactorseffectingautoimmunedisease生命科学基础综合自身免疫病-1110Effectofgenderontheprevalenceofautoimmunediseases生命科学基础综合自身免疫病-11106.50-HLA

OddsRatioGenome-WideAssociationsStudyinType1DiabetesModifiedfromConcannon,Rich,NepomNEJM360:16462009GeneticSusceptibilityforT1D生命科学基础综合自身免疫病-1110MHC（HLA）

genesCapacitytopresentantigensandinduceautoreactiveTcellsactivation生命科学基础综合自身免疫病-1110Figure11-23AssociationofHLAallotypewithautoimmunediseases生命科学基础综合自身免疫病-1110NaturereviewsImmunol,2007,7:645-650介导外周组织抗原在胸腺上皮细胞（TEC）中的异位表达Aire突变导致T细胞阴性选择异常Autoimmuneregulator(Aire)生命科学基础综合自身免疫病-1110自身免疫增多内分泌病变—念珠菌病—外胚层营养不良（APECED）

①自身免疫性多种内分泌病变,包括甲状腺及甲状旁腺功能减退，肾上腺皮质衰竭，T1D，性腺衰竭，恶性贫血及自身免疫肝炎②慢性粘膜与皮肤白色念珠菌病③外胚层发育不良，而且一大部分病人会发生口腔粘膜鳞状细胞癌罕见人类单基因遗传性自身免疫疾病生命科学基础综合自身免疫病-1110Scurfy小鼠Foxp3基因敲除小鼠功能：控制CD4+CD25+Treg的发育及功能FOXP3突变→Treg缺失→自身免疫病叉状头/翅膀状螺旋转录因子（Foxp3）WildtypeScurfy

Foxp3

mutation生命科学基础综合自身免疫病-1110性联免疫失调综合征（IPEX）naturegenetics2001,27:20-21特点早发性顽固性腹泻、自身免疫性甲状腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、高IgE、嗜酸性粒细胞升高、肾病、皮疹等，常导致患者在婴幼儿早期死亡。机制：Foxp3基因突变生命科学基础综合自身免疫病-1110Wild-typeFas-knockoutFas-FasL介导的AICD是机体重要的外周免疫耐受机制，Fas基因突变，大量活化的淋巴细胞可持续存活，产生淋巴细胞增生（脾大、淋巴结肿大）和自身免疫现象Repeatedantigensignal活化诱导的细胞死亡（AICD）Fas-FasL生命科学基础综合自身免疫病-1110自身免疫性淋巴细胞增生综合征

Autoimmunelymphoproliferativesyndrome(ALPS)特点①淋巴细胞增生性表现：脾脏肿大；②自身免疫性疾病：自身免疫性溶血性贫血(75%)，免疫性血小板减少症(54%)，自身免疫性中性粒细胞减少症；其他有肾小球肾炎、多发性神经根炎和皮肤损害(包括荨麻疹和非特异性皮肤血管炎)机制：Fas基因突变生命科学基础综合自身免疫病-1110EnvironmentfactorforT1D饮食因素：Bovinemilk？

Antibodiestocow’smilkproteinshavebeendetectedintheserumofindividualswithT1D感染因素：?CoxsackieB,Rubella,andmumps分子模拟生命科学基础综合自身免疫病-1110Infection——molecularmimicry疾病受累器官靶抗原病原体T细胞/抗体I型糖尿病胰岛胰岛抗原(GAD65,前胰岛素等)柯萨奇B病毒、风疹、轮状病毒疱疹病毒、鼻病毒，汉坦病毒T细胞多发性硬化髓鞘髓鞘碱性蛋白EBV,measlesandHHV-6T细胞系统性红斑狼疮系统性60KdaRoEpstein–Barrvirus抗体自身免疫性血小板减少性紫癜血小板血小板相关免疫球蛋白PAIgG幽门螺旋杆菌抗体分子模拟生命科学基础综合自身免疫病-1110饮食、应激、损伤——自身抗原性质改变自身抗原修饰类型：磷酸化瓜氨酸化氧化乙酰化生命科学基础综合自身免疫病-1110CurrentTherapies

-非特异性免疫抑制剂以及抗炎疗法

危害：感染、肿瘤的发生率增加、长期使用激素的副作用ExperimentalTherapeuticApproaches

-trytotargetTcellsorBcellsHowtotreatAID？生命科学基础综合自身免疫病-1110I.CurrentTherapies免疫抑制剂（Immunosuppressive

drugs）

-皮质类固醇corticosteroids，硫唑嘌呤azathioprine -slowstheproliferationoflymphocytes环孢菌素A（CyclosporinA） -blockssignaltransductionmediatedbytheTCR (inhibitsonlyantigen-activatedTcellswhilesparing non-activatedones)胸腺切除（Thymectomy） -removalofthymusfrompatientswithmyasthenia gravis血浆置换（Plasmapheresis） -removes

antigen-antibody

complexes

for

ashort- term

reductioninsymptoms

生命科学基础综合自身免疫病-11101.靶向T/B细胞的非特异性治疗策略antithymocyteglobulin(ATG)anti-CD3antibodyOKT3，humanizedFNBmAbOKT3g1ala-ala(teplizumab)retainedacombinationofrapamycinandanti-IL-2B-cell-depletingdrugrituximab（anti-CD20）II.ExperimentalTherapeuticApproaches

体内剔除T/B细胞生命科学基础综合自身免疫病-1110

阻断T细胞共刺激、迁移及细胞因子aCTLA4Igfusionprotein:blockingCD28/B7interactionsanLFA-3-Igfusionprotein:blockingtheinteractionofLFA-3onAPCswithcostimulatorymoleculeCD2onTcellsakaCD40L:blockinginteractionsofCD154onTcellsandCD40onAPCsfingolimod(FTY720),asmallcompound:affectingT-celltraffickingTNF-αantagonistsAnti-IL-17mAb

Secukinumab：

Phase3studiesinPsoriasisandAScompleted生命科学基础综合自身免疫病-11102.细胞过继性治疗策略Mesenchymalstemcells(MSCs)TolerogenicDCssuchasplasmacytoidDCs(pDCs)Tregs（thefirstU.S.clinicaltrialofTregcellulartherapyinpatientswithT1D，ClinicalTrials.govIdentifierNCT01210664）生命科学基础综合自身免疫病-1110临床基于Treg的过继性治疗策略体外活化和扩增从病人体内分离出部分Treg回输入病人体内生命科学基础综合自身免疫病-1110Treg过继疗法的优势以及存在的问题优势：与大多药物治疗相比，Treg过继转移可以最大程度的降低治疗毒性带来的副作用向病人回输Treg之前可以对细胞的表型和功能进行鉴定，并且准确的控制治疗用细胞的数量，增强了治疗的安全性和可操作性问题：这些Treg是否具有靶器官抗原特异性，是否能够归巢到局部效应靶器官？抗凋亡能力如何？如何获得抗原特异性Treg？体外扩增的Treg细胞是否有恢复为普通T细胞的可能？体内输入大量具有免疫抑制功能的Treg细胞，是否会增加感染和肿瘤发生的机会

？生命科学基础综合自身免疫病-11103.Antigen-SpecificTherapeuticApproachesSolubleautoantigensor