北京大学《药物毒理学》8药物免疫毒理学课件

患者因发热来诊，先给复方氨基比林2ml肌注，一分钟后患者出现胸闷，青紫，呼吸困难，测血压80/50，速予平卧，吸氧，肾上腺素1ml皮下注射，地米10mg静推，约5分钟后缓解，追问既往无晕针史。？？‹#›整理课件ppt因为扁桃体炎给静滴克林霉素，20分钟后觉右眼痒，异物感，听诊心肺无异常，给予调慢滴速。隔月余，因为流涕，咽痛来诊，再次给克林霉素静滴时出现想同症状，换用阿奇霉素，未诉眼痒。此药物反应以前尚未见有报道，药品说明书和药物手册中均未提及。？？‹#›整理课件pptⅠ型超敏反应‹#›整理课件ppt患者，男性，50岁。1990年因上呼吸道感染服复方磺胺甲基异噁唑(SMZCO)后，次日出现牙龈出血、皮肤瘀点伴血尿，在外院查BPC20×１０９/L，骨髓象正常。用激素治疗(具体不详)2周后，BPC升至(160～180)×１０９/L'症状缓解后停激素。1997年2月10日患者因腹泻自服泻痢停１号［含磺胺甲异恶唑(SMZ)］后约6小时出现牙龈出血伴皮肤瘀点。查血常规：Hb165g/L'WBC12.3×１０９/L'BPC22×１０９／L;尿常规：OB(++)'RBC25～30／HP，WBC0～2／HP；‹#›整理课件ppt肝、肾功能，血糖，电解质等均正常；PAIgG(－);骨髓象：增生性骨髓象，粒、红比例在正常范围，全片巨核细胞21个，约1/3为产板型。给予甲基泼尼龙40mg及安络血、止血芳酸等静滴，次日改用泼尼松20mg'每日3次口服。查血常规：Hb119g/L'WBC10.4×１０９/L'BPC33×１０９/L;尿常规正常。至1997年2月17日，BPC升至66×１０９/L'症状明显缓解；同月20日，BPC180×１０９/L;同月24日BPC244×１０９/L。泼尼松渐减量，至今未见复发。肝、肾功能，血糖，电解质等均正常；PAIgG(－);骨髓象：增生性骨髓象，粒、红比例在正常范围，全片巨核细胞21个，约1/3为产板型。给予甲基泼尼龙40mg及安络血、止血芳酸等静滴，次日改用泼尼松20mg‘每日3次口服。查血常规：Hb119g/L，WBC10.4×１０９/L，BPC33×１０９/L;尿常规正常。至1997年2月17日，BPC升至66×１０９/L，症状明显缓解；同月20日，BPC180×１０９/L;同月24日BPC244×１０９/L。泼尼松渐减量，至今未见复发。？？‹#›整理课件pptⅡ型超敏反应‹#›整理课件ppt超敏反应‹#›整理课件ppt超敏反应类型： 一型 二型 三型 四型‹#›整理课件pptⅢ型超敏反应‹#›整理课件pptⅣ型超敏反应‹#›整理课件ppt外源化学物引起超敏反应的类型和特点反应类型参与细胞或分子反应机制临床表现I型（速发型）IgE、肥大细胞、嗜碱性粒细胞致敏细胞释放血管活性物质等，使毛细血管扩张、通透性改变，导致腺体分泌增加、平滑肌收缩哮喘、鼻炎、特应性皮炎、胃肠变态反应、荨麻疹、过敏性休克等II型（细胞毒型）IgG或IgM、补体、MΦ、K细胞IgG或IgM与靶细胞结合，活化补体，MΦ吞噬、K细胞ADCC杀伤作用溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少性紫癜、输血反应等III型（免疫复合物型）IgG、IgM或IgA、补体、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞抗原抗体复合物在组织中沉积引起细胞浸润、释放水解酶等慢性肾小球肾炎等自身免疫性疾病、超敏性肺炎等IV性（迟发型）TD亚群细胞致敏TD释放淋巴因子吸引MΦ并发挥作用接触性皮炎、湿疹、移植排斥反应等‹#›整理课件ppt

常见的致敏因子来源种类药物青霉素类、磺胺类、新霉素、哌嗪、螺旋霉素、盐酸安普罗胺、抗生素粉尘、抗组胺药、奎尼丁、麻醉药、血浆代用品‹#›整理课件ppt药物引起超敏反应的机制形成半抗原-载体复合物（青霉素、头孢菌素）苄基青霉酰-蛋白结合物

‹#›整理课件ppt药理学交互作用（利多卡因、环丙沙星）药物引起超敏反应的机制‹#›整理课件ppt药物引起超敏反应的机制诱导危险信号（共刺激受体B7—CD28）‹#›整理课件ppt药物引起超敏反应的机制

调节TH1和TH2应答‹#›整理课件ppt患者A，接受大剂量糖皮质激素治疗后，出现体温升高，呼吸系统疾病相关体征；后续用抗生素治疗，经过一个疗程，未见效果，进行痰培养，发现新型隐球菌感染，给予抗真菌药治疗，逐渐恢复什么问题？‹#›整理课件ppt免疫抑制的机制细胞增殖环磷酰胺，氨甲喋呤，硫唑嘌呤淋巴细胞发育糖皮质激素、环孢菌素AT细胞活化环孢菌素A、雷怕霉素[抗真菌抗生素]‹#›整理课件ppt药物免疫毒理学‹#›整理课件ppt免疫系统在机体中的作用 免疫防御（抗感染） 免疫监视（抗肿瘤） 免疫自稳‹#›整理课件ppt免疫系统的组成： 器官和组织

中枢 外周 第三级淋巴组织 免疫细胞 细胞因子‹#›整理课件ppt粒细胞,红细胞,单核细胞及巨核细胞集落形成单位burst‹#›整理课件ppt1.白细胞介素；2.干扰素IFN-γ3.肿瘤坏死因子TNF-α4.集落刺激因子CSF，EPO（促红 细胞生成素）5.生长因子TGF-b6.趋化因子细胞因子‹#›整理课件ppt药物免疫毒理学是主要研究药物与免疫系统有害的交互作用

可能的有害作用源于： 直接或间接作用于免疫系统 免疫系统产生免疫应答 改变机体抗原‹#›整理课件ppt研究免疫毒性的必要性（1）免疫系统的发育在机体发育程序表中较为偏后（胸腺发育持续到青春期），每日大约1％的白细胞更新；（2）对于病原体的攻击（包括免疫监视）需要对于免疫应答过程中的激活、沉默以及调节的平衡进行精细的调控。（3）目前的临床数据也证明免疫毒性与发病率甚至死亡率密切相关，这就使得毒理学家要更多的考虑免疫毒性的重要性。

‹#›整理课件ppt研究内容： 免疫毒性评价方法学研究：建立 和改进免疫毒性检测与评价方法 免疫毒性及其机理研究（免疫抑 制、超敏反应和自身免疫反应） 免疫毒性的危险性评价（模型、 终点）‹#›整理课件ppt药物引起的免疫损伤的类型免疫抑制免疫超强超敏反应自身免疫反应‹#›整理课件ppt免疫抑制的后果感染肿瘤皮肤癌、唇癌、非何杰金氏淋巴瘤‹#›整理课件ppt免疫超强的后果发热、寒战、低血压哮喘、湿疹药物：左旋咪唑‹#›整理课件ppt超敏反应机体针对无害抗原产生的无意义的强烈免疫应答后果：组织损伤，甚至死亡。特点：特异质，难预测‹#›整理课件ppt自身免疫反应药物接触后，诱导机体对自身抗原产生免疫应答，由于自身识别障碍，免疫球蛋白及T细胞受体与自身抗原发生反应，导致组织损伤。

。后果：出现局部或者全身性组织损伤，表现为器官的炎症或者全身性的炎症损伤（系统性红斑狼疮）‹#›整理课件ppt‹#›整理课件ppt自身免疫反应药物及损伤类型：局限性损伤：甲基多巴（溶血性贫血）Rh分子氟烷（肝炎）CYP450系统性损伤：肼苯哒嗪（系统性红斑狼疮）组蛋白异烟肼（系统性红斑狼疮）髓过氧化物酶普鲁卡因胺（系统性红斑狼疮）核酸‹#›整理课件ppt自身免疫产生的机制干扰中枢耐受改变外周耐受：IL-10,TGF-β组织损伤，细胞应激改变抗原结构药物氧化自身蛋白的侧链遗传易感性某些特定MHC等位基因，补体因子、DNaseⅠ的基因多态性交叉反应药物抗原与自身抗原具有相同的抗原决定簇‹#›整理课件ppt免疫毒理学试验方法‹#›整理课件ppt免疫抑制超敏反应和自身免疫‹#›整理课件ppt免疫病理免疫功能评价体液免疫（PFC,血清溶血素） 细胞免疫（DTH，淋巴细胞增殖） 非特异性免疫（巨噬细胞吞噬， NK细胞活性） 宿主抵抗力‹#›整理课件ppt超敏反应： 主动全身过敏反应试验(ASA)

被动皮肤过敏试验(PCA)

迟发性皮肤超敏反应 呼吸道超敏反应检测腘窝淋巴结试验（自身免疫）‹#›整理课件ppt其它检测方法细胞因子检测转基因动物模型‹#›整理课件ppt免疫毒性检测方案‹#›整理课件ppt对免疫毒理学试验分级的方法（NTP）试验水平程序一级血液学体重，器官重（脾脏、胸腺、肾脏、肝脏）脾脏细胞学、骨髓细胞学和CFU

免疫病理

PFC试验增殖应答（T,B）

NK试验二级表面标志分析（细胞记数）二次（IgG）PFC试验

CTL试验

DHR试验巨噬细胞功能宿主抵抗力研究‹#›整理课件pptTheICHS8immunotoxicityguidance常规毒理学研究的发现线索（血液学，球蛋白/白蛋白，免疫器官剖检，病理）药理学特性应用人群与已知免疫调节剂的结构相似性药物处置，临床信息等‹#›整理课件pptFDA/CDER新药免疫毒性评价规范中的试验流程图

‹#›整理课件ppt免疫毒性评价流程图‹#›整理课件ppt‹#›整理课件ppt标准