合理使用抗菌药物的基础与临床课件

合理应用抗菌药物的基础与临床1主要内容抗菌药物的分类与应用合理应用抗菌药物制定给药方案注意不良反应2

一、

抗菌药物分类与应用

3抗菌药物的分类β内酰胺类氨基糖苷类大环内酯类四环素类氯霉素喹诺酮类糖肽类磷霉素甲硝唑和替硝唑磺胺类恶唑烷酮类呋喃类林可霉素和氯林可霉素利福霉素类抗生素抗麻风分枝杆菌药物抗真菌药物4（一）ß-内酰胺类1、青霉素类

*青霉素适用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、不产酶的金葡菌等细菌引起的感染。

*耐霉青霉素类

苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林等，对ß-内酰胺酶稳定，主要用于耐青霉素的金葡菌所致的各种感染；

*广谱青霉素类

以氨苄西林和阿莫西林为代表的氨基青霉素，对G+菌作用与青霉素相仿，对G–杆菌（流感杆菌、肠球菌及部分肠杆菌）也有抗菌作用。哌拉西林、阿洛西林和美洛西林，对G–杆菌的抗菌谱较氨苄西林广，抗菌作用也增强。

注意：无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史，并须先做青霉素过敏试验。5

2、头孢菌素类

第一代头孢菌素

主要用于甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌所致的上、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等;亦可用于流感杆菌、大肠埃希菌、奇异变型杆菌等所致的尿路感染以及肺炎等。有头孢氨苄、头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢拉定等，口服品种，适用于各种轻-中度感染;注射用药血药浓度较高，对敏感菌重度感染有效。

6第二代头孢菌素

对G+球菌的活性与一代头孢比较相近或稍差，对G-杆菌的活性作用则增强，对厌氧菌无效。用于治疗G+球菌和G–杆菌敏感的呼吸道、尿路、皮肤软组织、骨、关节等感染。常用品种有：头孢呋辛/克洛/孟多/替安等。前两者的片剂是口服代表品种。7第三代头孢菌素

对肠杆菌科细菌等G–杆菌有强大抗菌活力。但对葡萄球菌的作用较一代和二代头孢菌素差。头孢哌酮和头孢他定还对铜绿假单孢菌具有高度抗菌活性。

用于：敏感肠杆菌科细菌等G–杆菌所致的严重感染，如下呼吸道感染、败血症、腹腔感染、泌尿系统感染、盘腔炎、骨关节感染、复杂性皮肤软组织感染等。常用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他定；其口服品种有头孢他美酯、头孢克肟、头孢泊肟酯等。

8第四代头孢菌素

第四代头孢菌素对G+菌、G–菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，对部分G–杆菌的活性优于第三代头孢，对金葡菌等的作用与第三代头孢略强。品种有：头孢吡肟、头孢匹罗适应症：本类药的抗菌谱与第三代头孢相同，尚可用于对第三代头孢耐药而对其敏感的肠杆菌、沙雷菌属等细菌感染

，亦可用于中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗。头孢类注意事项：禁用于对任何一种头孢菌素类有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者。头孢哌酮可导致低凝血酶原血症和戒酒硫样反应。9头孢菌素类G+球菌抗G-杆菌酶稳定性第一代头孢菌素头孢唑啉第二代头孢菌素头孢呋辛头孢替安第三代头孢菌素头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他啶第四代头孢菌素头孢吡肟

头孢匹罗103、其他ß内酰胺类

1）头霉素对ß-内酰胺酶稳定，抗菌谱与二代头孢相近，对肠杆菌作用强，对厌氧菌包括脆弱类杆菌也有良好活性。主要品种有：头孢西丁、头孢美唑等。适用于：厌氧菌或厌氧菌与需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿等。112）单环ß-内酰胺类以氨曲南为代表。对多种ß-内酰胺酶稳定，对G–菌作用强，对G+菌及厌氧菌作用差，属窄谱抗菌素！适应证：G–

菌感染或三代头孢无效的G–菌感染。123）碳青霉烯类代表品种为亚胺培南，美罗培南。适应证：多重耐药但对本类药物敏感的需氧G-杆菌所致严重感染;

病因不明的重症感染;

脆弱拟杆菌等需氧菌与厌氧菌混合感染;

免疫缺陷感染者。■注意事项：本类药物不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药。原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。134）ß-内酰胺/ß-内酰胺酶抑制剂临床复合制剂有：

氨苄西林—舒巴坦，阿莫西林—克拉维酸、替卡西林—克拉维酸。以上产品适用于产酶金葡菌、肠杆菌、流感杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等感染。

哌拉西林—他唑巴坦用于G–菌、G+菌及厌氧菌引起的严重感染。

头孢哌酮—舒巴坦适用于产β内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞和拟杆菌属等厌氧菌所致的各种严重感染14（二）喹诺酮类特点是：①抗菌谱广、抗菌作用强，尤其对Ｇ－杆菌有强大的杀菌作用，适用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎、淋病及Ｇ－杆菌所致的各种感染、骨、关节、皮肤软组织感染；②药动学特性包括：口服吸收良好、体内分部广、多数经尿排泻等；③不良反应少；④半衰期长、可每日给药一次，⑸不用皮试品种有：诺氟沙星、环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、莫西沙星等注意事项：

孕妇、18岁以下未成年患者避免使用本类药物。15（三）大环内酯类

红霉素、罗红霉素作为青霉素过敏患者的替代药，主要作用于：需氧G+球菌引起的上、下呼吸道感染；白喉及白喉带菌者；军团菌病；衣原体、支原体所致的呼吸道及泌尿系统感染等。大环内酯类新品种如克拉、阿奇霉素等，还可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染。注意事项：红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。16（四）氨基糖苷类对肠杆菌科细菌和对葡萄球菌属有良好抗菌作用，对铜绿假单胞菌亦有抗菌作用（除链霉素、卡那霉素、核糖霉素）；对链球菌属抗菌作用差。适应症：阿米卡星、庆大霉素、奈替米星、妥布霉素、异帕米星等用于G-杆菌和铜绿假单胞菌引起的中、重度感染；链霉素主用于结核病；大观霉素仅适用于单纯性淋病。注意事项：任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。17（五）糖肽类■适用于：(1)耐药G+菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重G+菌感染;(2)粒细胞缺乏症高度怀疑G+菌感染的患者。(3)去甲万古霉素或万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。该类药有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。

■注意事项：本类药物具一定肾、耳毒性，用药期间应定期复查尿常规与肾功能，监测血药浓度，注意听力改变，必要时监测听力。18根据《抗菌药物临床应用指导原则》，将抗菌药物分为：非限制使用（临床医师均可开具）、限制使用（主治医师签名)、特殊使用(高级职称医师签名)三类进行分级管理。紧急情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限1天用量19抗菌药物的分级管理原则

◆非限制使用（第一线药物）：窄谱，经临床长期应用证明安全、有效、不良反应小、价格相对较低廉的抗菌药物。

一般对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用抗菌药物进行治疗

20抗菌药物的分级管理分类非限制使用（一线抗菌药物）

青霉素类青霉素G、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、青霉素V钾

、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、氯唑西林、羧苄西林、哌拉西林头孢菌素头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗、头孢丙烯

氨基糖苷类庆大霉素、阿米卡星、链霉素、妥布霉素氯霉素类氯霉素大环内酯类红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素、螺旋霉素、交沙霉素、麦迪霉素、白霉素、阿奇霉素（片剂）四环素多西环素氟喹诺酮诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星呋喃类呋喃妥因、呋喃唑酮磺胺类SD、SMZ/TMP、柳氮磺胺吡啶、磺胺脒其他类甲硝唑、林可霉素、克林霉素、磷霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗真菌药制霉菌素、酮康唑抗病毒药利巴韦林、阿昔洛韦21抗菌药物的分级管理

◆限制使用（第二线药物）：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等方面存在局限性，不宜作非限制药物使用。严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗22抗菌药物的分级管理分类限制使用（二线抗菌药物）青霉素类美洛西林、阿洛西林、氟氯西林、阿莫西林+双氯西林、替卡西林/克拉维酸、阿莫西林舒巴坦、阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西林舒巴坦头孢菌素头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢地嗪、头孢硫咪、头孢他定、头孢唑肟、、头孢呋辛、头孢米诺、头孢匹胺、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢替安、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯

其它β内酰胺头孢西丁、头孢美唑、头孢替安、氨曲南、拉氧头孢、氟氧头孢氨基糖苷类奈替米星、依替米星、异帕米星、大观霉素、卡那霉素、新霉素

氯霉素类甲砜霉素大环内酯类乙酰吉他霉素、阿奇霉素（针剂）、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素四环素四环素、美满霉素氟喹诺酮依诺沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、托苏沙星、芦氟沙星、那氟沙星、帕珠沙星糖肽类去甲万古霉素其他类替硝唑、多粘菌素B、对氨基水杨酸钠、利福喷丁、利福布丁抗真菌药氟康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟胞嘧啶抗病毒药金刚烷胺、乙刚烷胺、泛昔洛韦、阿糖腺苷、干扰素、拉米夫定、阿昔洛韦23抗菌药物的分级管理◆特殊使用（第三线药物）：疗效独特但不良反应明显、价格昂贵、新上市的抗菌药物以及疗效或安全性任何一方面的临床资料较少，或并不优于现有药物的品种。◆特殊使用抗菌药物的选用应从严控制

24抗菌药物的分级管理分类特殊使用（三线抗菌药物）

青霉素类哌拉西林/他唑巴坦，及其它青霉素类/酶抑制剂复合物

头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利，头孢哌酮/舒巴坦、及其它头孢菌素/酶抑制剂复合物

碳青霉烯类亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆

糖肽类万古霉素、替考拉宁其他类利奈唑胺抗真菌药两性霉素B25

二、

合理应用抗菌药物26

合理应用抗菌药物合理应用抗菌药物的概念是指根据患者病原菌种类、患者状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂,制定或调整给药方案,以期有效、安全、经济地防治和治愈疾病的措施。剂量，按合理的时间间隔完成正确的疗程，达到预期的治疗目标。

27抗菌药物治疗性应用的基本原则诊断为细菌感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制定28

联合应用抗菌药物的指征1.病因未明的严重感染；2.单一抗菌药物不能控制的混合感染；3.单一抗菌药物不能控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；4.需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药的感染，如结核病、深部真菌病等；5.由于药物协同抗菌作用,单药剂量降低可减少不良反应

*为了防止二重感染，延迟耐药性的产生，一般用二联即可，最多不超过三联。

29常见的不合理用药现象无指征用药：如感冒——左氧氟沙星用法用量错误：克林霉素针1.2g，ivgtt,qd疗程不合理：腹泻——自行服用氟哌酸25天无指征换药：如某发热病人下午就诊后用青霉素80万U肌注1次，晚上10时许仍未见好转，即改头孢曲松2g加入液体中静滴。无指征联合用药：牙痛——克林霉素+甲硝唑30由美国FDA批准的临床微生物实验抗菌药物推荐分组

A组（首选药）一级试验并常规报告抗微生物药肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌和不动杆菌葡萄球菌肠球菌属氨苄西林头孢他啶苯唑西林青霉素或氨苄西林头孢唑啉头孢噻吩庆大霉素青霉素庆大霉素美洛西林或替卡西林或哌拉西林注：红色字体表示正在用的药敏，蓝色字体为可补做药敏

白色字体表示现不做的药敏。31由美国FDA批准的临床微生物实验抗菌药物推荐分组B组:（次选药）一级试验有选择报告的抗微生物药肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌和不动杆菌属葡萄球菌肠球菌属丁胺卡那丁胺卡那阿齐霉素b或克拉霉素b或红霉素复方新诺明阿莫西林/克拉维酸或氨苄西林/舒巴坦或哌拉西林/他唑巴坦或替卡西林/克拉维酸氨曲南头孢哌酮万古霉素头孢孟多或头孢尼西或头孢呋辛

克林霉素

头孢吡肟头孢吡肟复方新诺明头孢美唑头孢哌酮头孢替坦头孢西丁环丙沙星左氧氟沙星万古霉素头孢噻肟或头孢唑肟或头孢曲松i

亚胺培南或美罗培南环丙沙星或左氧氟沙星妥布霉素厄他培南亚胺培南或美洛培南美洛西林或哌拉西林替卡西林复方新诺明

g

32

例证：社区获得性肺炎/CAP的治疗

CAP的病原体：最常见的病原体是肺炎链球菌、肺炎衣原体、支原体、流感嗜血杆菌等。

CAP的抗菌药物治疗*青霉素、阿莫西林±新大环内酯类可覆盖CAP的常见病原体，对门诊无并发症的轻/中度CAP可作为首选药；*第四代喹诺酮如莫西/吉米/左氧氟沙星，对G-菌、G+菌、需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强，在肺组织的浓度高于血清浓度，被称为呼吸喹诺酮，是治疗CAP的重要药物。33

三、

了解抗菌药物药动学和药效学制定给药方案34１、按药物杀菌作用对浓度和时间要求的侧重点不同，将抗菌药物分为浓度依赖型和时间依赖型

（1）浓度依赖型抗菌药物特点：低浓度时易产生耐药，高浓度不易选择耐药，高剂量少次数给药可避免耐药，如氨基糖苷类应一日一次给药，如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、甲硝唑、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。35

（2）时间依赖型抗菌药物特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。当血清药物浓度达到MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合,

抗菌疗效主要依赖于接触时间，需一日多次给药

超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数

-内酰胺类（头孢、氨曲南、碳青酶烯类），克林和大环（红、克）362、具体用药一般主张及时、足量、适当疗程通常给药方法取决于以下几个因素：

(1)最低抑菌浓度MIC和血药浓度一般来说，抗生素在体内的有效治疗浓度应是MIC的2~4倍。药敏试验的临床意义：高度敏感---即常规剂量治疗有效，平均血药浓度超过MIC的五倍以上；中度敏感---仅在大剂量药物治疗时才有效；耐药-----大剂量治疗亦无效，平均血药浓度达不到该致病菌的MIC。

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(2)半衰期（t½）:通常每3-4个t1/2给药一次

短半衰期药—青霉素类、泰能、大多数头孢类仅1-2h,故一日量应分次给药，且不宜溶于500ml-1000ml点滴（不能迅速达到有效血药浓度；会降解；代谢产物致过敏反应）；

长半衰期药—头孢曲松为6-8h，罗红11.9h、阿奇41h、培氟沙星7.5-11h、左氧氟沙星5.1-7.1h、莫西沙星12h等，可采用一日一次给药。38（3）抗生素后续作用（后效应,PAE）指体内药浓度已低于最小抑菌浓度（MIC),抗菌药物仍能在一定时间里继续发挥抑菌作用。

有明显PAE者，以血药浓度超过MIC的时间，再加上PAE的时间，而成最佳给药间隔时间；无明显PAE者，保证血药浓度超过MIC的时间即为给药间隔。如:氨基糖苷类PAE为4-8h；大环内酯类PAE为3-3.5h。PAE为延长给药时间，减少给药次数，提供了依据，如氨基糖苷类由Bid改为qd后疗效和副作用均无差别。39３.给药时机的选择危重急症强调尽早开始合理治疗（治疗前留取标本）

CAP强调不做细菌培养和药敏，早期开始经验治疗（最好4h之内）如ＣAP延缓应用适当抗菌治疗24h，死亡危险增加7.7倍40４、疗程及停药

门诊急诊处方3天量，慢性处方7天量。

停药指症---通常体温正常、症状消退后3-4天停药。如有下列情况适当延长疗程：败血症；化脓性脑膜炎；感染性心内膜炎（一般6-8周）；伤寒（一般2-3周）；布鲁菌病；骨髓炎；溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎；深部真菌；结核病半年-1年。415、临床优化抗菌药物治疗的几种策略①抗生素“干扰”策略

如已证明有耐药菌医院感染暴发流行，应使用相对不易耐药或“低耐药潜能”的新抗生素，如选用头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦取代高耐药率的三代头孢菌素等，此即所谓抗生素“干扰”策略。42

②“降阶梯”治疗策略“降阶梯”治疗策略包括2个阶段：（１）起始阶段应及早应用覆盖所有可能病原菌的广谱抗生素,甚至联合用药的经验治疗；（２）根据临床疗效和微生物检查结果进行再评价,根据评价结果调整抗感染方案，可能的话，降级换用窄谱抗生素。43

③“转换”治疗策略：

在中-重度社区获得性肺炎早期静脉应用抗生素，3-5天后病情显着改善，可改为口服同类抗生素，如后者血药浓度能达到前者水平，就称为“序贯治疗”；而口服ß-内酰胺类/大环内酯类时血药浓度达不到静脉给药水平，但不影响疗效，此即为“降级”治疗。44

四、密切注意/处理抗菌药物的不良反应45临床常见的不良反应：毒性反应；过敏反应；二重感染。461、毒性反应：

与剂量及疗程成正比，一般是指药物剂量超量或病人处于敏感性增高时,药物对机体产生的不良的反应,多属可逆性反应。①肝毒性------磺胺、红/氯霉素、二性霉素B、四环素、克林霉素的肝毒性均较大，故在肝病并感染时应慎/忌用，应选用青/头孢菌素、喹诺酮及氨基糖苷类。

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②肾毒性---氨基糖甙类、万古霉素、多粘菌素、二性霉素B、四环素、呋喃妥因、第1代头孢菌素等。肾病并感染时选用抗生素首剂用全量（严重感可用1.5-2倍量），而后按肌酐清除率计算并减量：

男性Ccr（ml/min）=

（140–年龄）×体重（Kg）/

72×BCr