干燥综合征肾损害课件

干燥综合征肾损害概述发病机制临床表现诊断治疗概述干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性系统性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。概述临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。以口眼干燥为主要临床表现、外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的全身性自身免疫病易感人群：年龄40-60岁，男:女为1:9

我国患病率0.77%，老年人5%临床特点：1.口眼干燥为主要特点2.多系统损害：肺、肝、肾、淋巴系统等病因：1.病毒：EBV、

CMV、HTLV-1、HCV、HIV2.遗传：HLA-B8、-DR3、-DW52、

DQA1*0501

3.性激素：与女性体内雄激素减少有关

概述原发性干燥综合征：指单纯的干燥综合征，不伴有任何一种已分类的结缔组织病。继发性干燥综合征：是指与其他结缔组织病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症重叠者。

骨科风湿免疫科眼科血液科消化科原发干燥综合征口腔科

肾内科呼吸科涉及多个学科流行病学患病率中国(1992年)哥本哈根标准：患病率0.77%圣地亚哥标准：患病率0.29%民族HLA相关性白种人HLA-B8HLA-DR3HLA-DW3希腊HLA-DR52，HLA-DR5以色列HLA-DR11（DR5亚型）日本HLA-DR53中国HLA-DR3，DR2，DR53*原发性干燥综合征与HLA的关连概述发病机制临床表现诊断治疗激活自身免疫反应的环境因素CMV病毒：SS血清中出现抗体。EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表达。逆转录病毒：HTLV-1高表达，抗体阳性。原癌基因：c-myc基因的mRNA表达。发病机制免疫功能紊乱可能为其发病疾病变延续的基础。唾液腺组织的导管上皮细胞作为抗原提呈细胞，通过细胞因子促使T、B淋巴细胞增殖，使后者分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白及自身抗体，同时NK细胞功能下降，导致机体细胞免疫及体液免疫异常反应，进一步通过各种细胞因子和炎症介质造成组织损伤。SS患者外周血的免疫异常高γ球蛋白血症多种自身抗体（ANA、RF、SSA、SSB、AaFA，M3R，ect）多克隆免疫球蛋白升高T细胞亚群功能异常NK细胞功能下降B细胞增加分子水平细胞水平自身抗体

ANA、抗SSA抗体及抗胞衬蛋白抗体在女性较男性更常见,另外，抗CCP抗体在原发SS中的阳性率约(4%F/18%M).

男性患者SS的诊断更依赖于病理。基本病理特点

腺体间质的淋巴细胞浸润外分泌腺上皮细胞破坏和萎缩血管炎：血管周围淋巴细胞浆细胞浸润炎性渗出概述发病机制临床表现诊断治疗原发SS的系统性表现系统损害阳性率%关节痛94关节炎17肌痛54皮肤血管炎26系统性血管炎13雷诺现象8肺部疾病44肾病8系统损害阳性率%贫血10白细胞减少42淋巴结病50脾大23恶性淋巴瘤14CNS表现13外周性神经表现15胃肠道表现24原发SS的首发症状明显口干、眼干反复腮腺肿痛反复关节炎、关节无畸形WBC、PLT降低不明原因肝功能异常肾小管酸中毒表现肺间质纤维化表现50%以口干/眼干为首发表现原发SS的系统性表现关节炎：非骨质破坏性肺部表现：肺间质纤维化、肺动脉高压血液系统：一系或三系减少肾脏：肾小管功能异常消化系统：自身免疫性肝炎等皮肤：双下肢紫癜pSS和肾脏损害

肾脏是pSS最常见的受累器官之一,文献报道其发生率为18.4%～67%。pSS肾脏损害主要表现为:(1)间质性肾炎:肾小管性酸中毒（最常见）、肾性尿崩症、肾钙化、范可尼综合征、肾小管性蛋白尿。(2)血管炎:小动脉炎、坏死性小动脉炎。(3)肾小球肾炎:膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、局灶节段增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎。pSS和肾脏损害肾小管功能障碍突出表现为远端肾小管性酸中毒。肾小管性蛋白尿。间质性肾炎1.1间质性肾炎pSS最常见的肾脏损害是肾小管间质肾炎(tubulointerstialnephritis，TIN)，多见于相对年轻的患者，其病理特点为以CD4+T淋巴细胞为主的细胞在间质的浸润并伴有肾小管的萎缩和纤维化。临床表现可有尿液浓缩功能障碍导致的低渗尿、完全或不完全性低血钾型远端肾小管酸中[distal(typeI)renaltubularacidosis，RTA1]，也有少数表现为近端肾小管酸中毒[proximal(type11)renaltubularacidosis，RTA2]或Fanconi综合征。据报道，RTA在pSS患者中的发病率高达22％～30％，大多数表现为亚临床的过程，通过酸负荷试验方能确诊，或者仅表现为较轻症状，一般不致发展至肾功能衰竭，尿液浓缩功能障碍可能为最早出现的肾脏受累的临床表现，但由于症状较轻，往往容易被忽视。1．1．1低血钾型远端肾小管酸中毒：pSS合并RTA1的发病机制尚不十分清楚，可能与体内自身抗体与肾小管存在交叉免疫反应，从而引起局部免疫性损害有关。Soy等研究认为ss引起肾小管功能障碍主要是由于免疫机制所致，高免疫球蛋白血症可能也有部分作用。而Bae等通过肾组织活检，经免疫组织化学分析后认为，pSS导致RTA1的直接原因与患者集合小管上皮细胞的质子泵缺失有关。RTAl的临床特征是高氯性代谢性酸中毒、低钾血症、低钙血症、低钠血症、尿液不能酸化等，严重者出现肾结石、肾钙化、肾性尿崩症等。这是因为RTA1系由远端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为管腔与管周液间无法形成高氢离子(H+)梯度。由于远端肾小管泌氢功能障碍，H+不能排出，使尿PH持续≥6，而血呈酸中毒表现，同时K+排泄过多造成低血钾症状。RTA导致肾结石的原因则是酸中毒抑制肾小管对钙的再吸收以及维生素D的活化，引起高尿钙及低血钙，大量排钙及尿液偏碱，钙盐易沉积形成泌尿道结石和肾钙化。因而临床上对肾钙化性结石患者，尤其反复出现者，不能忽视RTA为其常见病因之一。极少数患者甚至可能以RTA1引起的肾钙化作为SS的初发症状，因此对于RTA1合并肾钙化者，一定要注意排查pss的相关抗体。另外，许多患者可表现为多种自身抗体阳性伴冷球蛋白血症、高球蛋白血症，再次表明机体免疫系统功能异常，尤其是体液免疫在该病发病以及导致系统性症状中的作用。1．1．2近端肾小管酸中毒：RTA2则是由近端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为HC03重吸收障碍，与RTA1一样可出现阴离子间隙正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症等。RTA2虽可单独存在，但是更常为复合性近端肾小管功能缺陷——Fanconi综合征的一个组成。后者由于近端肾小管对多种物质重吸收障碍，临床可出现肾性糖尿、全氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿及碳酸氢盐尿等，并相应出现低磷血症、低尿酸血症及近端肾小管酸中毒，甚至因此引起骨病。RTA低钾血症是由于管腔内H+减少，从而K+替代H+与Na+交换，使K+从尿中大量排出所致。Ren等晰究发现，pSS患者低钾血症的发生率相当高(46．9％)，而所有这些患者最终都被确诊合并完全性RTAl，从而提示低钾血症是诊断RTA的一个重要线索。低钾血症严重者可引起低钾性麻痹、心律失常及低钾性肾病(呈现多尿及尿浓缩功能障碍)。低钾性麻痹是一种可逆的临床急症。众所周知，RTA虽可引起低钾性麻痹，pss以低钾性麻痹作为首发症状的却较为少见。但极少数患者可能因低钾性麻痹累及呼吸肌而导致严重后果，因此对此类情况亦须提高警惕。1．1．4RTA与骨病：部分RTA患者出现骨软化可能与酸中毒、低磷酸盐血症及维生素D缺乏等相关。维生素D缺乏的原因主要是由于肾脏的间质性炎症和肾小管的免疫损伤造成1-oL羟化酶活性下降，因此经肝脏羟化形成的25(OH)D，不能在肾脏转化为1，25(0H)2D。加之肾小管对钙离子的通透性增加，重吸收减少，致使患者骨矿化不良而出现骨软化，严重者还可引起继发性甲状旁腺功能亢进症。1．2肾小球肾炎相比TIN，pSS患者肾小球肾炎(glomerulonephritis，GN)的发病率较低，Manthorpe等认为其发病机制可能与循环免疫复合物(circulatingimmuBecomplexes，CIC)的沉积有关。GN的肾脏病理表现可为膜性肾病、局灶节段性硬化、膜增生性GN等不同类型。Maripuri等报道24例pSS肾损害中7例(29．2％)存在肾小球病变，其中3例为局灶节段性肾小球硬化，2例为膜增生性肾小球肾炎，1例为膜性肾病，1例为轻微病变。刘正钊等报道62例pSS肾损害患者中8例(12．9％)患者存在免疫复合物性GN，其中6例为系膜增生伴IgA沉积，2例为膜性肾病。pSS发生GN的临床表现可以为高血压、血尿、蛋白尿，甚至是肾病综合征，小管间质损伤为主的患者较少出现上述表现。pSS伴大量蛋白尿时，需警惕存在肾小球膜性病变可能。除此之外，发生肾小球病变的患者血清冷球蛋白水平明显高于发生TIN的患者。pSS病程后期出现伴有冷球蛋白血症的GN提示存在单克隆或多克隆的B细胞活化，需警惕B细胞淋巴瘤的发生。而且，与TIN相比，GN有着更多的上皮炎症外的表现，也常与冷球蛋白血症和低补体C4血症相关，往往出现在pSS病程后期，并且有着更高的致死率。实验室检查自身抗体

ANA抗Ro/SSA抗体

抗La/SSB抗体抗a-胞衬蛋白抗体抗毒蕈碱受体M3抗体类风湿因子抗中性粒细胞胞浆抗体

抗线粒体抗体

阳性率%60-8050-7030-6065-9510060-8010-2513

其他辅助检查实验室

血沉免疫球蛋白蛋白电泳抗平滑肌抗体抗唾液腺导管抗体抗甲状腺抗体抗胃壁抗体专科检查口腔科

唇腺活检唾液流率测定腮腺造影腮腺扫描

阳性率%

82-9080763020-4010-505-30

眼科Shirmer试验泪膜破裂时间角膜荧光染色Schirmer’s试验用一片5mmX35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部分的长度，少于10mm为阳性。腮腺造影在以腮腺导管病变诊断SS时,末梢导管扩张是理想的筛选诊断标准,而分支导管和主导管边缘毛糙则是对SS的确诊标准。腮腺病理有病变者可见成簇的淋巴细胞、浆细胞浸润。细胞数在50个以上记为一个病灶，若在4mm2内能见到1个以上病灶即为阳性。概述发病机制临床表现诊断治疗诊断中的问题：症状隐匿，就诊不及时缺乏特异症状(疲劳，低热，肌肉关节痛等)I.口干：3项中超过1项1.口干>3月；2.成年后反复或持续腮腺肿大；3.咽干食需水帮助II.眼干：3项中超过1项1.眼干持续3月以上;2.时常眼睛发涩;3.每天至少用三次人工眼泪III.眼干体征：以下检查超过1项阳性1.Schirmer试验阳性;2.孟加拉红角膜染色阳性IV.唇腺活检：>1个淋巴细胞浸润灶V.唾液腺检查：以下检查超过1项阳性1.唾液流率＋；2.腮腺造影＋；3.唾液腺同位素扫描＋VI.自身抗体：抗SSA和/或SSB抗体阳性*1.pSS：有下述两项中任1项：

a.I-VI中4项以上(IV或VI必备)；b.III-VI中3项阳性

2.sSS：CTD＋I、II中任1项＋III-V中任2项3.除外：放疗史，丙肝等。—AnnRheumDis2002;61:554-558干燥综合征Euro-US分类标准(2002年)概述发病机制临床表现诊断治疗治疗对症治疗

（1）口干的治疗：—避免吸烟、饮酒及服用抗胆碱类药物等—保持口腔清洁，减少龋齿的可能—M3受体激动剂毛果芸香碱、茴三硫对口干、眼干症状有效