斜视遗传学课件

斜视遗传学斜视遗传学遗传性斜弱视疾病多以家族性发病发病率较低预后较差先天性脑神经异常支配眼病先天性脑神经异常支配眼病（congenitalcranialdysinnervationdisorders,CCDDs）先天性、非进行性的颅神经肌肉疾病病因：一条或多条颅神经发育异常或完全缺如，从而引起肌肉的异常支配这类疾病包括先天性眼外肌纤维化、Duane眼球后退综合征、Mobius综合征、水平注视性麻痹伴进行性脊柱侧弯等患者常表现为垂直眼球运动异常、水平眼球运动异常或面肌麻痹许多CCDD是遗传性的，分子遗传学研究已经发现了多个遗传位点和致病基因先天性脑神经异常支配眼病先天性眼外肌纤维化（congenitalfibrosisoftheextraocularmuscles,CFEOM）是一种双眼或单眼全部眼外肌的先天性肌肉筋膜分化异常，眼外肌肉组织被纤维组织所代替临床分型先天性眼外肌广泛纤维化：双眼眼外肌+提上睑肌，常显多见先天性单眼眼外肌纤维化：单眼眼外肌+提上睑肌，无家族史先天性下直肌纤维化：单、双眼的下直肌，可能有遗传史固定性斜视：水平肌（内直肌）常累及垂直后退综合征：上直肌受累先天性脑神经异常支配眼病先天性眼外肌纤维化（CFEOM）遗传分类CFEOM1型CFEOM2型CFEOM3型Tukel综合征遗传类型的临床特征先天性非进行性眼肌麻痹，可伴有上睑下垂累及第III、IV脑神经、神经核及所支配的肌肉眼球垂直运动严重受限，水平运动限制存在个体差异先天性脑神经异常支配眼病先天性眼外肌纤维化（CFEOM）遗传类型类型第一眼位眼球运动上睑下垂双眼视弱视遗传位点遗传型式垂直水平垂直水平CFEOM1下斜多样上转不过中线多样双侧通常无常见FEOM1ADCFEOM2下斜过中线固定外斜严重受限严重受限双侧无常见FEOM2ARCFEOM3多样多样轻度受限正常或受限多样轻度可存在不常见FEOM1、3、4ADTukel多样多样轻度受限正常或受限多样轻度可存在不常见TUKLSAD先天性脑神经异常支配眼病先天性眼外肌纤维化（CFEOM）遗传背景和致病基因1、位点和基因遗传位点染色体区致病基因突变外显子疾病表型外显率FEOM112q12KIF21A2,8,20,2197%CFEOM1,13%CFEOM3100%FEOM211q13.3-q13.4PHOX2A多个100%CFEOM2100%FEOM316q24.3未知——CFEOM390%FEOM413q27.3未知——CFEOM3未知Tukel21qter未知——TUKLSsyndrome未知先天性脑神经异常支配眼病先天性眼外肌纤维化（CFEOM）遗传背景和致病基因2、临床筛查①KIF21A基因：97%CFEOM1,13%CFEOM3，直接测序②PHOX2A基因：100%CFEOM2，实验室研究3、突变基因功能①KIF21A蛋白属于微管驱动蛋白，参与神经元细胞在轴索及树突中的胞浆物质传递②KIF21A蛋白突变影响III、IV脑神经的胞浆运输引起CFEOM症状先天性脑神经异常支配眼病单纯型Duane眼球后退综合征Duane眼球后退综合征（DRS）1、一种先天性非进行性眼肌麻痹，以眼球内转或企图内转时睑裂缩小、外转时睑裂开大为主要特征2、单纯性DRS：仅有眼部病变，无其他遗传异常（70%）3、水平方向运动受限为常见体征，单眼多见4、临床分型①I型：外转受限，可伴有垂直运动异常，临床多见（75-80%）②II型：内转受限，可伴有垂直运动异常（5-10%）③III型：内、外转均受限，可伴有垂直运动异常（10-20%）5、累及VI脑神经、神经核及所支配的肌肉（外直肌）先天性脑神经异常支配眼病单纯型Duane眼球后退综合征遗传背景和致病基因1、在正常人群中的发病率1/1000，占斜视患者1-5%2、多散发，少部分有家族遗传性（家族遗传性单纯DRS）3、致病基因：DHN1基因①DHN1基因杂合突变：引起散发和家族遗传性单纯DRS（不完全外显率的AD）②眼球垂直运动异常与DHN1基因突变有关③DHN1基因突变引起的DRS外显率较低先天性脑神经异常支配眼病Mobius综合征先天性展神经和面神经麻痹综合征临床表现特点1、男性多见2、双侧面瘫、外直肌瘫痪3、合并蹼指、指骨少节4、胸、颈、臂、唇和舌部肌肉萎缩或发育不全5、智力发育迟缓先天性脑神经异常支配眼病Mobius综合征遗传特征1、多散发、少有家族遗传2、遗传形式多样：AD、AR、伴XR3、外显率：2%先天性脑神经异常支配眼病水平注视性麻痹伴进行性脊柱侧弯（HGPPS）出生时存在水平注视性麻痹（全显性遗传），集合、调节、先天性眼球震颤、垂直光滑追视缺陷儿童时期发生进行性脊柱侧弯发病机理：特定脑干神经系统神经交叉缺陷相关综合征（脑桥、小脑脚发育缺陷，伴有脑桥、髓质前后正中裂）遗传特征1、AR2、突变位点：11号染色体的ROBO3基因先天性眼球震颤先天性眼球震颤（CN）性连锁的先天性特发性眼球震颤（CIN）1、7-30%的先天性特发性眼球震颤患者具有遗传性2、具有不完全外显率的XD时最常见的遗传方式3、2006年首次发现FRMD7基因：目前已知的唯一的CIN相关致病基因常染色体显性遗传的CIN（adCIN）目前研究，adCIN至少有3个不同的遗传位点，但精细定位尚未完成先天性眼球震颤