临床科研设计及临床流行病学

临床流行病学PAGEPAGE20临床科研设计方法科学研究运用科学的方法、产生新知识的具有创造性或创新性的活动研究课题的选择和确立科研选题，是整个科学研究带有方向性的关键决策。爱因斯坦就认为：在科学研究方面“提出一个问题往往比解决一个问题更重要。因为解决一个问题也许仅是一个数字或实验上的技能而已。而提出一个新的问题、新的可能性，从新的角度去看旧的问题，却需要有创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步。”因此，选题能集中体现作者的学科信息、科学思维、学术水平和实验能力。科研选题，不仅决定了预期成果的水平，更关系到科研的成败。国内外由于选题的失误，导致整个课题失败的例子很多，而同水平或低水平重复性研究的例子就更多了，造成了时间、财力和人力的巨大浪费。因此，科研工作者必须严肃、认真地进行科研选题。一选题的范围当前，由于疾病谱的变化，医学模式和医疗目的的改变，人类对于生活质量和健康水平追求更加强烈。人类对疾病和环境的认识，疾病发生发展的病理过程，治疗思路和方法都正在发生着剧烈的变革，顺应这种潮流，选择在医药卫生保健事业中有重要意义或迫切需要解决的关键问题。二 选题的种类从研究的不同发展阶段可分为：1基础研究：以增强科学技术知识，解决未知领域的理论问题为目的，探索医学领域中，带有全局性的一般规律的科学研究。有纯基础研究和应用基础研究。这类研究特点一般不以具体应用为目的，探索性强，自由度大，风险高。由于未知因素多，在课题设计上要求比较原则，对研究手段要求高。他们的重要成果常常对整个医学领域甚至生命科学产生深刻的影响。2应用研究：以应用为目的，针对医学实践中的某一具体的问题进行研究并提出解决问题的方案、方法或药物。如临床各科疾病的预防、诊疗、康复研究。这类研究特点是采用基础研究提供的理论和成果，解决具体的问题，因此实用性强，理论和方法比较成熟，风险较小，在课题设计上要求技术路线清晰，方法具体可行。目前这类研究是招标的主体，也是重点资助的领域。有应用技术研究和产品研制。3开发研究：以物化研究为目的，运用基础和应用研究的成果，研制出产品性物质，或对生产环节进行技术工艺改进的创造性研究。如中药新药开发研究，中医诊疗仪器研制及中药制药仪器和设备的研究等。这类研究是采用较成熟的理论和技术进行新产品研究，未知因素较少，风险低，成功率高，具有投资大，经济效益高的特点。这类研究多与企业合作进行，也是今后大力提倡和鼓励的方向。有试生产研究和推广应用研究。从研究的时点可分为：前瞻性研究，回顾性研究。依研究课题的来源可分为：有关部门下达的、自选的和协作的课题。根据医学科研的种类及不同特点，可分为：1调查研究性的：2实验观察性的：3资料分析性的：4经验体会性的：5新技术、新材料、新方法的开发应用：课题来源根据我国国情及资金来源，医学科研选题大致分为以下几个：1指令性课题各级政府主管部门考虑全局或本地区医药卫生事业中迫切需要解决的问题，指导有关单位或个人必须在某一时段完成某一针对性很强的科研任务。这类课题具有行政命令性质。因此称为指令性项目。2指导性课题指导性课题又称招标性课题。国家有关部门根据医药卫生科学发展的需要，制定若干科研项目。指导性课题主要有以下渠道：2.1国家自然科学基金①面上项目：②重点项目：③重大项目：④新医药基础性研究基金：2.2政府管理部门科研基金国家、省市及地方科技、教育、卫生行政部门设置医药科学专用研究基金。2.3单位科研基金3委托课题4自选课题三选题的原则1需要性原则选题的方向必须从国家经济建设和社会发展的需要出发，尽量选择在医药卫生保健事业中有重要意义或迫切需要解决的关键问题。2创新性原则创新是科研的生命线。缺乏创新性，就会失去科研立题的前提。若为理论课题，要求有新观点、新发现，得出新结论。若为应用课题，则要求发明新技术、新材料、新工艺、新产品，或是把原有技术应用于新领域。创新性是科研的灵魂。3科学性原则选题的科学性就是指选题的依据与设计理论是科学的。4可行性原则可行性即指具备完成和实施课题的条件。5效益性原则由于我国经济力量有限，目前只能资助具有效益性的项目。四选题的程序选定科研课题，需要经过一个提出问题—查阅文献—形成假说—确定方案—立出课题的过程。1提出问题2文献检索3建立假说4确定方案5确定选题名称选题名称的确定应充分考虑以下几点：（1）简明（2）具体（3）新颖（4）醒目6选题报告选题报告包括如下内容：课题的意义、立题依据、国内外有关进展、完成课题的技术路线与关键、方法与指标选择、预试情况、预期成果、安排与进度存在的问题与解决方法。开题报告写作要点是选题的需求性和可能性。需求性包括该项研究对经济建设和社会进步的价值，是否具有较高的学术价值和应用价值，在研究方法上有无创新。可行性强调是否具备了科研工作的基本条件，是否具备了足够数量的、符合标准的研究对象，研究方法是否能够为患者所接受等。五如何选题1从临床实际中选择课题2从学术争论中选择课题3从项目指南中选择课题4从文献的空白点选题5从已有课题延伸中选题6从改变研究要素组合中选题7从学科交叉的边缘区和空白区选择课题8学会借鉴移植，建立自己的课题六选题的注意事项1必须联系实际：即研究人员的自身素质及单位的实验条件和观察手段是否具备，该课题是否有实用价值。条件好的研究单位可选择前瞻性的理论性的课题。2必须考虑可行性和现实性：经全面的文献调查，证明自己课题的主要技术要求是有一定的理论基础和可行性。科研经验不多的可先选单科的课题。3必须是亲自参与的：结合自身的专业，本人在实践中接触最多、深思熟虑、兴趣最浓的课题，往往也就是最有希望成功的课题。初学者最好选择应用推广性的课题。-实验设计原理实验的目的是能够确切地得到处理因素（T）的实验效应（e），即实验效应必须是处理因素所引起的。处理因素与实验效应的因果关系可以用下式表示：T——→e然而，在实验中不可能是单纯的处理因素在起作用，其他因素如操作技术、实验环境、受试者年龄及临床偏性等非处理因素（S），也必然会在实验中对实验效应起增强或减弱的干扰作用。空白对照设计：试验组：T+S1——→e+s1对照组：0+S2——→o+s2试验组有处理因素（T）和非处理因素（S），试验后得到T作用的e和S1作用的s1，对照组缺少T，只有S2，所以试验后只得到一个s2。如果S1=S2，试验后得到s1和s2也必然是相同的，即s1=s2。效应e必然是T作用的结果。相互对照设计试药A组：T1+S1——→e1+s1试药B组：T2+S2——→e2+s2多组比较设计T1+S1——→e1+s1T2+S2——→e2+s2T3+S3——→e3+s3┆┆┆┆如果T1≠T2≠T3……，而S1=S2=S3……时，所得结果交叉设计：四种情况的比较：试验中两组比较时，T和S可能出现以下4种情况，下面将对四种类型作一分析。第一种类型T1+S1——→e1+s1‖‖‖‖T2+S2——→e2+s2第二种类型T1+S1——→e1+s1‖‖‖‖T2+S2——→e2+s2第三种类型T1+S1——→e1+s1‖‖‖‖T2+S2——→e2+s2第四种类型T1+S1——→e1+s1‖‖‖‖T2+S2——→e2+s2对照原则一对照的意义对照（control）的意义首先在于，通过对照鉴别处理因素与非处理因素的差异。对照有多种形式，可根据实验研究的目的及内容加以选择。1空白对照：对照组不加任何处理因素。2实验对照：对照组施加部分实验因素，但不是所研究的处理因素。3标准对照：不设立对照组，而是用标准值或正常值做对照。4自身对照：对照与实验在同一受试对象进行。5相互对照：不设立对照组，而是几个实验组相互对照。二不完善对照有些实验设计虽然设立了对照组，但是由于对照的不合理也不能使非处理因素在实验中得到控制。不完善对照最常出现的有以下几种情况。1历史对照：历史对照也称文献对照或回顾对照。2对照重叠：3多余对照：4对照不足：5缺少基础对照物：均衡原则一均衡的意义在实验中只设立对照组还是不能完全消除非处理因素所带来的影响，还必须使实验组中的非处理因素（S1）和对照组中的非处理因素（S2）均衡。若两组是两种处理（T1和T2）相比较，两组中的S1和S2也必须是均衡一致的。二均衡化的方法均衡的方法最常用的，也就是最有效的有以下两种方法。1交叉均衡：2分层均衡：随机原则一随机化的意义二随机化的方法三随机数表的使用方法重复原则：重复化的意义观察性研究的设计类型观察性研究的设计可以分为基本设计、杂交设计和不完全设计3类。为方便起见，对每种设计用一个流程图表示。设计中将研究因素和疾病都作为叉生变量。图6-1观察性研究设计流程图注：观察性研究的各种设计流程图中常用的略语及图标在此注释。N：靶人群；C：现患病例数；D：新发病例数或死亡数；C或D：非病例或存活数；E：对象中有研究因素（暴露）的人数；E：对象中无研究因素（未暴露）的人数；F：对象中有另一研究因素的人数；F：对象中无另一研究因素的人数一基本设计基本设计有3种主要的研究形式：队列研究、横断面研究和病例对照研究。后两者的目的是为了描述病因，队列研究通常是研究病因。三者均以个体作为分析单位。队列研究：亦称随访研究、发病率研究、前瞻性研究或定群研究。开始时已经掌握各研究对象中某研究因素的情况，随访他们一定时期，在此期间或之后，通过检查或检测，了解疾病或死亡的发生情况。因此，开始时所有的人都无病，但有可能成为病例或死亡。队列研究设计的流程图如图6-2队列研究可以是完全前瞻性、回顾性（利用二级资料）或双瞻性的。前瞻性队列是观察性研究中最类似实验研究的，一般用以推断病因。回顾性队列对研究少见病或长潜伏期的病较为方便。回顾性队列主要依赖于有无可利用的已经在进行随访检测新病例或残疾的某人群以往的资料。各类队列调查，尤其有长期随访及新病例的队列，一个潜在问题是由于迁移、不参加及死亡等丢失对象，它可能使结果受歪曲，且不易在分析中纠正。队列调查可以是固定人群，亦可是动态人群。用以作比较的暴露与非暴露组可以选自不同人群。而作因果分析时，则要求两组除暴露情况外，其他均相仿。队列设计的主要优点是研究对象的研究因素是在开始随访时就明确的，这种情况存在于疾病发生之前。其主要缺点是在研究中不太可能再提出新的病因假设。此外，统计学对罕见病研究的效率不高，必须要收集大量对象的资料。2横断面调查：亦称患病率调查。包括不定向性设计或选自靶人群的一个研究人群的回顾设计，它只能获得患病而不能获得发病资料。通常在动态人群中作随机抽样确定对象后，检查或询问他们的疾病状态、目前及以往研究因素的水平和其他有关变量（图6-3）。有时横断面调查不采用随机抽样，因为这样描述人群疾病的频率或其他特征就受到了限制。患病率调查的结果常被管理者在规划保健机构卫生服务和作计划时参考。横断面调查常用以提出新的关于研究因素与疾病的病因假设，但对研究罕见病和病程短的疾病不太合适。3病例对照研究：亦称病例历史或回顾性研究。可采用回溯或不定向性设计，比较一组病例与一组或多组非病例的目前或以往的研究因素的水平。观察者从不同人群中选择病例和非病例，因而与横断面调查不同。横断面调查只从一个靶人群中选择对象。病例对照研究也可用新病例，即病例和非病例可以陆续确定，疾病的产生不限于一个人群。要作病因假设，观察者必须假定对照亦可以代表产生新发病例的群体Na，即Na与Nb是相当的，病例对照研究也可用Nb中的现患病例（图6-4）。病例对照研究中常用配对方法。配对不仅可控制其他危险因素及提高统计的效能，而且较为方便，选择对象的成本较低。病例对照研究可用于研究罕见病，可节省研究时间，花费也较少。病例对照研究中有关研究因素的资料是疾病发生以后收集的，病例与非病例组来自不同人群，因而难以确保研究对象中病例与非病例的其他危险因素和其他可能使结果歪曲的因素具有可比性。此外，它的资料都是回忆或从记录中收集的，可能有误差。当患者感到该研究因素可能与疾病有联系时，亦可能出现回忆偏倚。二杂交设计杂交设计包括结合两种基本设计、重复使用一种基本设计或将基本设计与非观察性设计相结合等多种形式。研究人员往往只注意到其中的一种设计，而称之为队列研究、横断面调查或病例对照研究。1双向研究（ambidirectionalstudy）：亦称巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy），是杂交设计中最重要的类型，结合了队列研究和病例对照研究（图6-5）。开始规定一个备选人群（N），当时不考虑研究因素的情况。随访一段时期，检出了所有的新病例（D）。比较新病例与同人群的非病例组以往及目前研究因素的水平。非病例组或由人群中随机抽样或按新病例情况配对。备选人群可以是固定的，犹如队列研究，亦可以是动态的。当用动态人群作备选人群时，观察者不必查问每个人的随访时间，可以假定此人群是稳定的而估计疾病的频率。有时一个队列研究（以固定队列为典型代表）或因在开始随访后发生了一个病因假说，或因要测量研究人群中每个人的暴露水平花费太大，而仅对一部分非病例收集有关暴露的信息。与病例对照研究相比较，双向设计的主要优点在于病例对照均从已明确的备选人群中产生，因而选择偏倚的机会减少了。双向设计较队列设计的优点是便于研究罕见病，因为有关研究因素的信息仅在备选人群的一小部分非病例中收集。它的潜在缺点是必须在事后区分研究因素是否发生在疾病之前。2随访患病率研究（follow-upprevalencestudy）：此种研究结合了队列设计和横断面设计，但两者的基本设计均未全部保留。开始时如前瞻性队列，对一固定队列取得有关研究因素的资料，然后随访。但疾病发病情况需得下次检查时才知道。因此分析的是现患病例，且只限于继续参加研究的该队列成员。这种设计往往用于设计时起先未被观察者考虑到、可能由研究因素所致的疾病（图6-6）。3选择性患病率研究（selectiveprevalencestudy）：此研究也结合了队列设计和横断面设计（图6-7）。随访一个固定的或动态队列（N），观察以后发生的事件（Ne：例如活产或去健康门诊）。从有这种事件的人群中观察病例，然后进行横断面调查。因为Ne不代表原先的人群，故只能估计患病率而不是发病率。这种设计对研究某些疾病如出生缺陷的病因是最好的设计。4后溯性患病率研究（backwardprevalencestudy）：是结合队列设计和横断面调查的另一种形式，主要是横断面研究回顾确定以往一段时期里的病例。没有随访期，一般用于急性疾病。因为只了解存活者中的疾病，所得的是患病率。这种设计较省钱（图6-8）。5重复调查（repeatedsurvey）：指在同一动态人群中，间隔数年重复进行两个或更多的横断面调查。每次获得个体的研究因素水平及现患疾病情况，但只随访人群，而不是随访个人。重复调查往往用于了解健康状况的变化，明确这些变动趋势与各研究因素的关系（图6-9）。6调查随访研究（surveyfollow-upstudy）：此研究结合了横断面设计和队列设计。横断面研究系靶人群的随机样本，接着为仍有风险者作队列研究。因而观察者可估计同一靶人群的患病率及发病率（图6-10）。7重复随访研究（repeatedfollow-upstudy）：亦称重复测量研究（repeatedmeasurestudy）。为有两个或更多连续随访期的前向设计，这种设计以队列研究为主。其总随访期可分成二三亚期。一般研究中有3次或3次以上的检查或访问，间隔数月至数年，收集全体参加者有关研究因素和疾病的资料，因而可估计不同暴露组在二三亚期的发病率。这对研究因素改变与疾病关系的研究特别有用，可探索病因和呈现长短不一的疾病自然史，并可观察两种疾病的关系（图6-11）。8干预随访研究（interventionfollow-upstudy）：将一个队列设计与一个非观察性设计的全部或部分相结合，每种都有一个不同结局（图6-12）。开始为一固定队列，可以随机亦可非随机地给予研究因素或措施，并随访两个相继的时期。一般第一个随访时期较短（几分钟至几天），以估计急性生物学副作用或行为副作用；第二个随访期较长，以估计长期或慢性影响。该类研究可以检测急性反应与慢性健康影响的关系，还能检测引起短期生物学副作用或行为副作用的机制，是否能起到干预研究因素及与疾病有关的干预变量的作用。三不完全设计不完全设计指缺少一个或几个有关因素信息的研究。可以说所有的探索性研究都是不完全设计，因为不可能知道是否所有可能使结果歪曲的因素都受到了限制。这里提出以下4种类型。1生态研究（ecologystudy）：亦称集聚研究或描述研究。这里的分析单位是组，常按地域区分。生态研究包括发病、患病或死亡资料，但死亡资料用得最多。分析开始时不知道各研究因素与各组中疾病的关系，仅知各组中暴露人数与病例数，但不知道暴露者中的病例数。（1）生态比较研究（ecologycomparisonstudy）：单纯比较各组（k，一般k≥10）在某一时点暴露与疾病的频率（图6-13）。例如，1951年EmilDurkleim曾收集了西欧若干相邻教区的宗教信仰组成，以及各教区的自杀率。他发现新教徒较多的教区自杀率较高，天主教徒占多数的教区自杀率较低。因而他认为新教徒较天主教徒容易发生自杀。这个结论也许是真实的，但在推论因果关系的逻辑上不准确；亦可能推论是错误的，也许在新教徒较多的教区中自杀的却是天主教徒。如果真实情况属后者，这种逻辑推理上的错误称为“生态学谬误（ecologyfallacy）”。生态学谬误指群体中两个生态学上变量的相关与该人群中这两个变量的关系显著不同。造成此谬误的原因是，将个人的现象或过程（例如自杀）当作了观察人群的情况得出因果推论；加之各组内研究因素（宗教信仰）并不是均匀分布的，例如每教区中均有相当数量的新教徒和天主教徒。（2）生态趋势研究（ecologytrendstudy）：估计各组暴露及疾病的变化趋势。当各组暴露情况的变动不同，比较他们疾病频率的时间趋势，可以帮助证实病因，在评价干预措施对靶人群健康状况的影响上，生态学研究是有用的（图6-14）。例如，如果发现不论原先各教区的宗教信仰如何，而仅在新教徒有净移入的教区自杀率有上升趋势，或仅在新教徒有净移出的教区自杀率有下降，则较少发生生态学谬误，可认为新教徒较天主教徒自杀的概率较高。2比例研究（proportionalorproportionatestudy）：此研究只有对病例的观察，没有暴露人群的信息。设计包括新病例的发病率比或死亡率比（图6-15）。随访已知人群（N），获得病例或死亡资料，而非病例的有关研究因素情况不明。比例研究可看作是横断面调查的一种特殊类型，收集某人群中死亡病例或某研究因素的资料，比较总死亡中死于此疾病者的此研究因素的水平。或作为病例对照研究中的一种特殊类型，比较不同疾病的此研究因素的水平。3空间/时间簇研究（space/timeclusterstudy）：这种设计中研究因素的水平不是直接观察的，有时观察者并不清楚什么是疾病的危险因素。观察k个（k≥2）非随机的疾病簇，它们发生在不同地点、不同时间或不同时间地点（图6-16）。空间簇为病例在地区上的不均匀分布，往往认为提示了环境病因。例如国际间比较冠心病患病率、发病率和死亡率，显示差别很大，美国较日本高数倍，可以启发进一步的研究。时间簇为病例在不同时间的不均匀分布。时间簇的研究可以证实疾病在人群中的长期变化，证实和观察疾病的局部流行，证实周期性、不完全的时间趋势。该研究是缺乏研究因素信息的粗的生态学分析。4家庭簇研究（familyclusterstudies）：不直接观察研究因素，而在家庭中检查疾病发生情况的设计，目的是定量阐明遗传因素在病理过程中的作用。没有一个疾病是完全由遗传或完全由环境造成的，家庭簇研究不是将疾病分成遗传及非遗传的两类，而是证实导致疾病在人群中呈特殊分布的某基因和环境的交互作用。（1）家庭聚集性研究（familialaggregationstudy）：是一种特殊类型的队列或横断面设计（图6-17），不需收集研究因素的信息。在选择对象及分析资料时，将对象以家庭分为k个（k≥10）单位。这种研究可获取发病率或患病率的资料，其目的是了解疾病在家庭中以及不同家庭间的变化。不同家庭间的变异愈大，表示家庭聚集性愈大。家庭聚集可以因遗传，亦可因共同环境。例如精神分裂症在家庭中有聚集的趋势，它不一定都反映一种遗传机制，疾病也可能起源于家庭结构所造成的环境病因。（2）双胞胎研究（twinstudy）：更能证实遗传病因的作用。将所有双胎（Np）分成同卵双胎（Nmp）和异卵双胎（Ndp），并了解他们疾病的一致性或不一致性。同卵双胎较异卵双胎疾病的一致率高，提示病因中有遗传的成分。但两类双胎的一致率差别有统计学意义并不能完全排除环境因素的影响（图6-18）（3）家系研究（pedigreestudy）：在一个或多个（至少包括三代）大家庭中研究疾病。其目的是证实某些疾病的遗传机制，并将他们每个人的表型分类。家系研究提供较多的遗传信息，对定量特征（如血压）的研究或表型易受环境影响者，如某些肿瘤和精神障碍尤为有用。先随机选择k个（k≥1）先证者，建立他们的家系图，尽可能地收集他们亲属的资料，再将每个人按疾病状态或表型分类，不仅可估计某表型在人群中的遗传性，还可描述其遗传方式。但收集家系中每个成员的资料并不容易（图6-19）。观察性研究的设计比较一常用设计表1-3若干疾病的常用设计研究目的和疾病的性质常用设计产生决定某病环境因素的新的病因假设病例对照，双向，生态学的比例和空间/时间簇研究产生某研究因素对健康影响的新的病因假设，合并两个或更多的大量资料获得有关研究因素及疾病两方面的资料，以检测或产生病因假设回顾性队列，生态学研究证实观察不到的暴露人群中疾病的危险因素选择性患病率和比例生态学研究研究某病的遗传病因家庭簇研究决定某病是否有传染性空间/时间簇研究证实时多时少发生的疾病的环境决定因素或研究两个疾病的关系重复研究研究特殊因素对健康的慢性影响及与急性反应的关系干预随访证实有长潜隐期的某罕见病的环境决定因素回顾性队列，病例对照，双向研究证实常被漏诊或漏报的有长病程的少见病的决定因素横断面，队列研究研究可能因发生疾病而改变的某研究因素对健康的作用，或某病的检出可能受到某研究因素的前瞻性研究，重复随访影响及此研究因素对疾病的作用评价某种干预对靶人群健康状况的影响重复调查，生态学研究评价靶人群对卫生服务与卫生设施的需求横断面调查随访，重复调查，生态学研究论文撰写我国著名的数学家华罗庚教授说过：“……不会说话，不会写文章，行之不远，存之不久。”我国著名的化学家卢嘉锡教授说：“一个只会创造，不会表达的人，不能算是一个真正合格的科学工作者。”可见对科研成果的表述能力，应当是每个研究者必须具备的基本功。每篇论文首先要有自己的论点，即提出的假说及其包含的分属观点，而论点的成立又必须有确凿的论据的支持。为了能充分陈述论文的论点和论据，需要有一个合适的表达形式。医学论文虽然有一个较通用的格式，但还没有一个规范化的格式。无论任何形式的论文，都应当是数据可靠，观点明确，逻辑性强，文字通顺，语言精练，简明清晰，深入浅出。材料的组织一材料的取舍实验结果与原提出的假说和实验设计会出现以下几种情况：（１）实验结果获得了预期结果和完备的数据；（２）实验结果基本上完成原实验设计的项目和指标，但不够完整、不够充分；（３）实验结果基本上未完成原实验设计，有些还出现未预料到的结果。前两种情况比较容易处理。第三种情况又有两种情况：一种是出现一些未预测到的现象，这时可以使假说转移，成为重建性假说，有可能出现创新性成果。另一个是实验失败，严重缺项或不能解释的结果，这时重新设计，重新实验，或作补充实验。二材料的深化材料的深化主要取决于研究思路和处理方法。三材料的层次实验观察和调查的结果及数据，应当有层次地安排在论文的各部分，而各部分应当保持内在的联系。材料的表现方法医学研究论文中的表现方法是多种多样的，常用的有统计图表、照片和其他一些图象。统计表和图示法在一般统计书籍中有系统的、详细的介绍，这里仅选择一些较好的、有代表性的图表作一些解说和评论。一统计表此表有三条长横线，一条分三节的短横线，没有对角线和竖线，主次分明，显得十分明快。作表时要遵守下列基本要求：⑴表号与表题：应在表的左上方标出表号，如表１、表２、……等，如只有一张表，则应标写“附表”字样。表的题目应确切地概括表的内容，但要简明。必要时可写出地点和时间。⑵标目：表明各栏的内容和指标，有单位的应注明单位，如毫克％，１／１０万，克／只等。⑶线条：要简练，不宜使用对角线，竖线也可省略。⑷数字：表内数字一律使用阿拉伯数字，同一指标的小数位数应一致，位次对齐。表内不留空格。缺项用“…”表示，无数字用“—”表示。数字为零时，则填写“０”。⑸备注：一般不宜列入表内，可用“＊”号标在需要说明处。再在表的下面注明。二统计图统计图有多种，常用的有条图、百分条图、线图、半对数图、直方图、散点图等。三模式图模式图是说明事物过程、结构和相互关系等的一种图示法。它常常能起到非常好的效果，其作用有时是用文字所不能代替的。四照片照片对表现形态和实景具有很大的说服力和真实感，因此照片也是科研论文常用的一种表现方法。照片在一篇论文中不可过多，只能选用几幅，所以要精选那些用文字、图表所不能表示出来的。照片大小要合适，一般２～４寸，可根据内容的需要而定，应给照片俯上标尺，必要时用指针或记号指出照片内要突出说明的问题。论文题目的确定题目应反映研究成果的深度和广度。题目应当体现提出的假说。题目应当包含实验的基本要素。题目应当用限定词指示出研究性质。题目常用的限定词有研究、实验、调查、报告、观察、分析、探讨等。全文撰写论文书写的形式并非完全相同，但基本上还是有一个常用的规范。多数论文是由前言（或引言）、材料、方法、结果、分析、讨论、小结、参考文献等部分所组成。根据文章的具体情况，可以将上述两部分或三部分结合在一起书写。一前言前言或引言部分主要是表明研究目的、意义，以及本文所要解决的问题。二材料材料这部分包括病例、动物、受检者、样品、检测材料以及搜集到的资料。１材料的标准化：２资料的可靠性：３材料的均衡性：三方法方法部分包含的内容是测量仪器、测定方法、标本的处理、计算方法等。四结果结果部分是示出处理后的实验效应，包括各项指标的数据和图象。在分析部分有两点值得注意：第一，分析应当在结果数据的基础上进行，这样就会不夸大不缩小，实事求是；第二，结果和分析要密切结合，不能与本文联系过远或过多。六讨论讨论是对文章的伸延，由于讨论部分无规范可循，所以比较难写。注意讨论的问题不能离题太远，分量也不宜太多。这部分大致包括以下一些内容：（１）以本研究结果与国内外文献进行对比，找出异同点，并对其原因进行探讨；（２）对本研究成果作进一步发挥和论述，以表述作者对研究问题的见解；（３）对本研究成果的意义、价值和应用作出估计，以表明本研究具有的水平；（４）提出尚存在的问题，对今后待解决的课题进行展望。七参考文献参考文献应引用最主要者，一般不超过10条。文献序号放在引用处的右上角。文献排列应按引用的顺序列出。目前，国内多数医学杂志，如中华医学会的各种杂志均采用国际上惯用的温哥华格式。格式如下：［期刊］作者、题目、刊名、年；卷（期）：起页数。关于署名问题署名不只是一种荣誉，而且也是一种负责的表现。科技论文必须署真实姓名和工作单位。作者应是论文学术内容至少是部分内容的创意者；要对科研论著或病例报告的研究提出创始构思；或对综述、述评提出撰写计划。作者应是论著中数据（包括临床观察资料）的采集者，并对论文中的信息给予解释。作者应是参与论文的撰写或校订其学术内容的人。作者应能在科学界为其负有责任的论文的学术内容进行答辩。至于对论文的某些工作曾给予一定的帮助，但又不合于上述四条的人，可以酌情在致谢中有所表示，或在文中加以说明、注释。２“执笔”两字，多用在集体创作或受委托综合多篇论文稿的实际撰写人。３署名作者的人数，没有限制，只要符合条件就应该写。反之，不符合条件，则不应写，或作其他适当的处理。第一章绪论一.临床流行病学的定义临床流行病学是20世纪70年代后期在临床医学领域里发展起来的新兴学科，是采用近代流行病学、生物统计学、临床经济学及医学社会学的原理和方法，研究临床医学问题（病因、诊断、治疗、预后等）的一门方法学。二.临床流行病学的学科发展和现状1.国际临床流行病学网络的建立和发展1938年美国耶鲁大学JohnPaul教授临床流行病学70年代末－80年代初现代临床流行病学1982年国际临床流行病学网络(internationalclinicalepidemiologynetwork,INCLEN)–培养高级临床流行病学人才INCLEN的第一期项目：在美国、加拿大和澳大利亚建立了5个国际临床流行病学资源和培训中心（clinicalepidemiologyresourceandtrainingcenter,CERTC);在22个国家建立了临床流行病学单位(clinicalepidemiologyunit,CUT);出版发行<<临床流行病学杂志>>;每年召开一次国际学术会议.INCLEN的第二期项目：(90年代初至今)宗旨:在最可靠的临床依据和有效使用卫生资源的基础上,促进临床医学实践,从而改善人民健康.2.我国临床流行病学的建立和发展1980年,在Rockefeller基金会资助下,有4位专家在英国接受了临床流行病学培训;1983年,13所部属院校接受世界银行贷款项目,即临床研究的设计、测量与评价（Design,Measurementandevaluationonclinicalresearch,DME)培训项目在上海医科大学、华西医科大学和广州中医学院建立了3个国家级DME培训中心1989年，首届临床流行病学/DME学术会议，中国临床流行病学网（Chinaclinicalepidemiologynetwork,CHINACLEN)1993年，中华医学会临床流行病学学会成立1997年，协和医科大学、湖南医科大学、第四军医大学和浙江医科大学成为INCLENphaseII的CEU2006年6月，第九次全国临床流行病学学术会议（上海）2008年6月，第十次全国临床流行病学学术会议（北京）2010年7月，第十一次全国临床流行病学学术会议（烟台）2012年11月，第十二次全国临床流行病学学术会议（北京）2006年6月，第九次全国临床流行病学学术会议（上海）2008年6月，第十次全国临床流行病学学术会议（北京）2010年7月，第十一次全国临床流行病学学术会议（烟台）2012年11月，第十二次全国临床流行病学学术会议（北京）三.临床流行病学的特点1.多学科相结合的特点2.研究对象群体的特点3.方法学的特点流行病学与临床医学、基础医学的关系临床流行病学和临床医学的关系—是临床医学的基础课临床流行病学和传统流行病学的关系—流行病学的分支临床流行病学和医学研究的关系—研究临床医学的方法学四.临床流行病学的研究内容探讨病因及危险因素;疾病诊断研究与评价;疗效分析与评价;疾病预后的研究与评价;临床决策分析;临床经济学评价;生命质量评价;循证医学.五.临床流行病学的核心内容设计、测量与评价（DME）（一）设计（Design）包括的内容：确定科研目的和假设;确定研究设计方案;确定研究因素;确定研究对象;确定效应指标;确定资料分析方法;研究预期结果;经费预算;质量控制.（二）测量（Measurement）用定量的方法来衡量和比较各种临床现象包括:测量指标的选择测量方法的选择测量数据的质量控制（三）评价(Evaluation)评价内容包括：1有效性研究结果的真实性（validity)、可靠性(reliability)、实用性(applicability)2经济学效率（economicefficiency）评价方法：不同的研究内容按照不同的评价标准进行六.临床流行病学的研究方法1观察法:(1)描述流行病学现况调查;监测;生态学研究(2)分析流行病学病例对照研究;队列研究2实验法实验流行病学现场试验;临床试验3数理法理论流行病学数学模型;方法论七.临床流行病学的任务研究危害人民健康的重要的疾病培训高质量的医学人才促进循证医学发展，提高临床医疗质量第二章临床流行病学研究设计第一节临床科研选题与立题的原则和方法一.如何确定临床研究的重点1.明确研究目的，成立研究重点设定的专家小组临床科研是以临床病人为研究对象的医学科学研究,其目的是为了提高诊断水平和治疗效果,改善预后和探讨疾病病因的宏观研究.国家863/973计划,“十五”攻关，“十一五科技支撑”课题2.分析健康状况疾病别死因分析疾病负担分析对卫生服务系统的分析对医学研究系统状况的分析3.确定重点研究领域二.选择与确定临床科研课题1.选择科研课题前要清楚回答的问题:研究什么?为什么要进行这项研究?前人做的如何?有什么成果或问题?(国内外)你打算怎样进行研究?创新性与可行性?能否达到预期假设的目的?研究结果的价值有多大?成果推广的范围和程度?2.选题和立题的步骤:第一步:对拟研究的重点疾病的有关病因与发病因素是否清楚?第二步:对拟研究的疾病有关早期的正确诊断是否满意?第三步:是否有有效的预防和治疗措施?第四步:预后及其影响因素是否清楚?三.立题研究的重要条件1.充分地掌握研究课题的最新、最佳信息2.研究的问题要明确具体3.研究的设计方案和方法要科学可行4.干预措施应有科学性和创新性5.要考虑研究对象的来源和数量要求6.研究的可行性报告7.要预测研究的效果和效益8.伦理问题9.经济支持四.立题研究的评价标准1.研究的课题是否属于国家或地区确定的影响人群健康的重要问题?2.研究课题要解决的重点问题是否确切?3.是否掌握了研究课题所涉及的最新研究信息?4.研究课题是否具有创新性?5.研究课题执行时的可行性如何?6.预期效果的估价7.医德如何?课题的来源:1.国家级课题国家医学科技攻关项目高科技研究发展计划国家自然科学基金国家教委博士点基金2.部、省级科研课题基金卫生部医学科研基金青年科学基金省科委、卫生厅科研课题基金3.委托课题4.自选课题第二节临床科研设计的原则和方法随机化原则对照原则盲法原则重复原则一、随机化原则随机化(randomization)是临床科研的重要方法和基本原则之一,能最有效地控制误差.1.随机化的形式:随机抽样(randomsampling);随机分组(randomallocation)2.随机化方法:简单随机、系统随机、分层随机、整群随机二.对照原则1.设立对照组的意义:通过对照去鉴别处理因素与非处理因素的差异消除或减少实验误差科学地评价药物疗效或措施效果确定治疗的毒副反应的正确方法2.对照的类型按照对照的选择方法分:同期随机对照(concurrentrandomizedcontrol)非随机同期对照(non-randomizedconcurrentcontrol)(2)按照对照的性质分:有效对照(标准对照)(standardcontrol)安慰剂对照(placebocontrol)空白对照(blankcontrol)(3)按照研究设计类型分:自身对照(selfcontrol)历史性对照(historicalcontrol)交叉设计对照(cross-overdesigncontrol)三.盲法原则研究对象、试验执行者和资料分析者中的一个、两个或三个都不知晓实验分组和接受处理措施情况。单盲(singleblind)双盲(doubleblind)三盲(tripleblind)四.重复原则重复(replication)是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察,提高试验的可靠性广义的重复包括:整个试验的重复用多个试验单位进行重复同一试验单位的重复观察第三节医学科研中的伦理道德规范一.医学伦理道德的基本原则行善原则(beneficence)尊重原则(respect)医生应尊重患者的自主权(autonomy),知情同意权(informedconsent)保密和隐私原则(confidentialityandprivacy)公正原则(justice)团结互助原则(solidarity)二.医学科研伦理道德的基本原则自愿参加原则对参加者无害的原则匿名和保密原则普遍性道德行为准则特殊道德行为准则三、几个重要的伦理管理文件•赫尔辛基宣言•人类遗传资源管理暂行办法•药物临床试验质量管理规范•涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）<<卫生部涉及人体的生物医学研究伦理审查办法>>(1998年)共10篇30款.其中有4项与伦理道德有关的禁止项目:禁止与人体无性繁殖有关的实验研究禁止利用人胚胎及流产胎儿的研究禁止与国外交换流产胎儿及其脏器禁止买卖人体细胞第三章临床流行病学测量指标一.测量指标的类型：主观指标客观指标定量指标定性指标二.描述测量指标的术语：定量指标：均数、中位数、标准差、变异系数等定性指标：率、构成比、相对比三.常用的几个测量指标1.发病率（incidencerate）指一定时期内，特定人群中发生某病新病例的频率。某病发病率＝某年(期)某人群中发生某病新病例数/同年(期)暴露人口数**计算发病率应注意：观察时间、发病时间、暴露人口数、单位暴露人口必须符合两个条件：①必须是观察时间内观察地区内的人群；②必须有患所要观察的疾病的可能。正在患病或因曾经患病或接受了预防接种而在观察期内肯定不会再患该病的人不能算作暴露人口。在研究女性疾病时，暴露人口只限于女性。若可能患某病的人群不易明确界定（如高血压等），则以全人群作为暴露人群。发病密度（incidencedensity,ID）ID＝观察期间内新发病例数/该期间观察人年数人年数：1人观察1年＝1人×1年＝1人年2.患病率（prevalencerate）指某特定时间内总人口中某病新旧病例所占的比例。患病率＝某时间内某病新旧病例数/该人群同期平均人口数3.死亡率（mortalityrate）死亡率＝某人群某年总死亡人数/该人群同年平均人口数是测量人群死亡危险最常用的指标，也是国际间比较常用的指标。4.病死率(fatalityrate)病死率＝一定时间内因某病死亡人/同期确诊的某病病例数反映疾病的严重程度，也可反映医疗水平和诊断能力5.生存率(survivalrate)指观察开始至少到某时点仍处于存活状态的概率生存率＝随访满n年尚存活的病例数/随访满n年的病例数常用1年和5年生存率来反映疾病严重性和预后指标6.罹患率(attackrate)罹患率与发病率一样是测量新发病例频率的指标，与发病率比较，其区别在于罹患率常用来衡量人群中在较短时间内新发病例的频率。观察时间可以日、周、旬、月为单位，使用比较灵活，常用于疾病的流行或爆发时病因的调查。罹患率＝观察期间新病例数/同期暴露人口数7.相对危险度（relativerisk,RR）优势比(比值比)（oddsratio,OR）RR=暴露组发病率/非暴露组发病率OR=病例组中暴露人数/非暴露人数//对照组中暴露人数/非暴露人数AR＝暴露组发病率－非暴露组发病率效应的估计--队列研究

病例非病例合计暴露组ABA+B=n1非暴露组CDC+D=n0合计A+C=m1B+D=m0A+B+C+D相对危险度（RR）,也叫率比（ratesratio）暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。病例对照研究

暴露非暴露合计病例组ABA+B对照组CDC+D合计A+CB+DA+B+C+DOR=A/B//C/D=AD/BC第五、六、七章临床流行病学的研究设计类型(临床流行病学研究方法)观察性研究个案报道和病例分析描述性研究现况调查;纵向研究;生态学研究分析性研究病例－对照研究;队列研究实验性研究随机对照试验交叉设计序贯试验第一节概述一.误差(error)和偏倚(bias)误差(error)是指研究的测得值和真实值之间的偏离，包括随机误差和系统误差两类。随机误差（randomerror）是由抽样而产生的误差，可影响研究的精确性，一般可通过统计学方法予以估计或评价。系统误差（systematicerror），又称偏倚（bias），发生在研究的设计、实施、分析、推断等各阶段，可影响研究的有效性。偏倚指的是研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实联系。偏倚是一种系统误差，它与随机误差不同，即使样本增加至无穷大，系统误差仍维持原样（图1）。偏倚的种类选择偏倚（selectionbias）信息偏倚（informationbias）混杂偏倚（confoundingbias）由混杂因素引起的。混杂因素：既与所研究疾病有关又与研究的暴露因素有关的因素二.样本含量估计四个重要参数:1.检验水准(α):第一类错误概率(即拒绝了实际上成立的H0)α越小,需要的样本量越大,双侧检验比单侧检验需要的多2.检验效能(1-b):b为第二类错误概率(即不拒绝实际上不成立的H0),b值常是不知道的,但我们可以规定1-b值.常取值1-b=0.91-b的意义:当H1为真时,假设检验能按α水准发现它的能力,也叫把握度.1-b越大需要样本量越大3.实验的精度,即允许误差(d):d值可根据预实验或前人的研究结果确定d=m1-m2或d=p1-p2d越小,需要的样本量越多4.观察指标的总变异度,即变量的标准差(s)指标的变异度越大,抽样误差越大,需要的样本量越多.α,1-b和d需要根据专业要求,研究者自己规定;s或p可根据资料或预实验用样本标准差或率来估计.三.调查表设计调查表的设计:是调查目的的具体体现,是调查研究工作中最关键的也是最难的一环.1.调查表的内容:(1)说明部分:主要说明调查的目的、意义、调查结果的利用、调查内容的保密及对调查对象的感谢.(2)调查项目：a.基本信息b.人口学特征c.研究项目(3)核查项目:与调查目的无关,是用于调查质量控制的(4)填写指导:2.问题的形式(1)封闭式问题:对每一个问题给出备选答案,让被调查者按所给答案选择.优点:易于回答,资料汇总简单,可以定量分析.(2)开放式问题:对问题答案不加任何限制,被调查者自由回答.适用于事先难以确定回答范围或答案很多的,及预调查等.例1.吸毒者生存质量测定量表各位朋友:首先对您深受吸毒之苦表示深深地同情,同时对您戒毒的决心表示钦佩.作为医生,我们愿意尽最大努力使您解除痛苦,当然这也需要您的积极配合.下面的生存质量测定就是为了从整体上了解您的身体状况,从而方便医生采取适宜的治疗和戒断措施.生存质量测定是目前国际上最流行的新方法,就象护士用体温计不断地测量您的体温一样,医生通过量表不断地测量您的生存质量即可了解您的总体健康状况,希望您支持与配合!请先填您的一些基本情况,然后仔细阅读每一条目,根据最近一星期内您的实际情况或感觉(有无及轻重程度),在5个方格中选择一格.姓名(或编号)性别填表日期填表次数1.您感觉到自己精力下降,活动减慢吗?1没有2很轻3中等4较重5严重2.您食欲怎么样?1很差2差3不好也不差4好5很好3.您睡眠怎么样?1很差2差3不好也不差4好5很好谢谢您的支持与配合!例2吸毒者吸毒情况及社会影响因素调查表填表指导:本调查是为了配合您的生存质量测定,进一步了解您吸毒的情况而设立的.不记名,请填写真实情况.一．一般情况1.性别:男女2.文化程度①文盲②小学③中学④高中⑤大专以上二.吸毒情况7.您第一次吸毒是何时?年月9.主要用药方式①静脉注射②鼻吸③香烟吸④烟枪吸⑤口服⑥其它三.家庭因素30.家庭教育方式①说服教育②责骂③打骂④放任自流⑤其它3.调查表中问题设计的一般原则(1)避免专业术语(2)避免语义模糊、笼统:您经常锻炼身体吗？(3)避免复合性或双重问题:您吸烟喝酒吗?(4)避免诱导性问题(5)问题要适合全部调查对象(6)问题的安排顺序要先一般后特殊,先易后难,敏感问题放最后(7)伦理问题:知情同意(informedconsent)隐私(privacy)第二节描述性研究现况调查（crosssectionalstudy）也称横断面调查、现患调查1.目的和用途描述疾病或健康状态的分布，提供病因线索考核防治措施的效果了解人群健康水平用于疾病监测2.特点一种患病率的调查，一般不能反映发病情况提供的是病因线索3.类型普查；抽样调查；随机化抽样方法简单随机抽样系统抽样分层抽样整群抽样分级抽样4.样本含量估计决定现况研究(抽样调查)的样本大小的因素,主要包括:预期现患率(P)调查精确性,即允许误差(δ)显著性水准(一类错误概率α)n=PQ/S2=t2PQ/d2(S=d/t)当d=0.1Pn=400*Q/P当d=0.15Pn=178*Q/P此公式适用于二项分布，阳性率在5%以上，最好在20%以下，超过此范围不适用，如果阳性率太低，则用poisson分布期望值可信限表单纯随机抽样和系统抽样的样本含量估计对均数做抽样调查：N=(uασ/δ)2对率做抽样调查：N=(uα2pq)/δ2P=(p1+p2)/25.常见偏倚及控制无应答偏倚回忆偏倚和报告偏倚测量偏倚调查员偏倚观察者偏倚第三节分析性研究病例-对照研究Case-controlstudy实例美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医师Herbst注意到1966-1969年,共发现7例15-22岁的病人患有阴道腺癌。1966年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有2%的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的5-10%，且很少发生于50岁以下的妇女。想到的因素的调查：阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。性生活史：１人结婚，其他人否认性交史。服药：均否认服过避孕药。一.基本原理选择患有特定疾病的人群作为病例组，以不患有该病但具有可比性的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。调查方向：收集回顾性资料--病例对照＋暴露疾病-人数比较acdba/(a+c)b/(b+d)＋病例组：患有所研究疾病的人群对照组：未患有所研究疾病的人群暴露：指曾经接触过某种研究因素或具备某种特征。（如吸烟、接触粉尘、肥胖）二.病例对照研究的基本特点1属于观察法，不施加干预2设立对照3疾病与暴露的因果顺序是由果到因4只能判断暴露与疾病是否有关联及关联程度，不能作因果关系的最终结论三.病例对照研究的用途1.

探索疾病的可疑危险因素在疾病病因不明时，可以广泛地筛选机体内外环境因素中的可疑危险因素。2.检验病因假说经过描述性研究或探索性病例对照研究，初步产生了病因假说后，可以应用设计精良的病例对照研究加以检验。3.

提供进一步研究的线索四.病例对照研究的类型按照研究目的划分：探索性病例对照研究（用途1）检验性病例对照研究（用途2）按照匹配设计划分：1.配比（matching）:对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同，目的是进行两组比较时排除匹配因素的干扰，是一种限制手段。如匹配年龄、性别等。2.非配比：在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的对象。对照数量≥病例组。五.病例对照研究的实施1.明确目的广泛探索危险因素还是检验某个病因假设2.病例的来源和选择来源一个人群中的某病的全部病例一个人群中的某病病例的一个随机样本一个或多个医院的某病病例选择诊断明确，诊断标准要标准、统一新发病例现患病例3.对照的来源和选择来源一个人群中未患病的全部个体从一个人群中未患病个体中随机抽取从住院病人中随机选取从病例的邻居中按照一定规则选取选择未患所研究疾病及相关疾病按照事先规定条件选取4.样本含量估计需要参数：人群中暴露于该研究因素的比例，即对照组的暴露率（P0)估计与该研究因素有关的相对危险度(RR)或暴露比值比(OR)第一类错误概率（a）第二类错误概率（b）(1)成组设计：P1=(OR*P0/(1-P0+OR*P0)(2)1:1配比设计①求出病例与对照暴露状态不一致的对子数（m）P=OR/(1+OR)②再求调查所需总对子数（M）M=m/PePe=P0(1-P1)+P1(1-P0)5.暴露的测量因素的选定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混杂因素。因素的规定：调查前有明确的规定（定量、分级）因素的收集：病例组与对照组的调查项目相同。最好有记录或材料作依据。客观指标更好。6.资料收集方法（1）询问:包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。（2）查阅记录:包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。（3）测量:包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。（4）现场观察:根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。7.资料的分析表表表病例对照研究资料整理表表病表表病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表(1)成组资料分析卡方检验:计算比值比(OddsRatio):OR值的95％可信区间＝OR的含义：暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。OR>1：暴露因素的存在使疾病危险度增加，为正关联；OR<1：暴露因素的存在使疾病危险度减少，为负关联；OR=1：无关联。例：c2=7.7095%CI:1.26~3.84配比资料(1:1)资料的分析配比资料(1:1)资料的分析卡方检验:比值比(oddsratio): OR=c/bOR值的95％可信区间＝六.病例对照研究中的偏倚及其防止选择偏倚入院率偏倚；现患偏倚信息偏倚回忆偏倚；调查偏倚混杂偏倚选择偏倚的控制从多个医院或人群中选择病例；选择新发病例信息偏倚的控制采用病人作为对照；调查员培训混杂偏倚的控制分层分析；多因素分析七.病例对照研究方法的优缺点优点适用于罕见病的研究；对于慢性病可以较快地评估危险因素；省时、省力、省人力；既可检验较明确的病因假设，又可探索不明确的因素局限性：不适用于暴露比例很低的因素，因为需要样本量太大；难以避免选择偏性；难以避免回忆偏性；混杂的影响较难控制；暴露与疾病的时间先后，有时难以判断八.实例Vincent1966-1969年,该院发现7个15-20岁的病人患有阴道腺癌。1966年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有2%的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的5-10%，且很少发生于50岁以下的妇女。想到的因素的调查：阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。性生活史：１人结婚，其他人否认性交史。服药：均否认服过避孕药。采用病例对照研究的方法：病例组：病人（7+1）及其母亲对照组：按1:4匹配的对照者及其母亲匹配要求：同病房出生，时间≤５天，离病人出生时间最近。统一调查员、调查表，资料用x２和配对t检验分析。结果:在比较的诸多因素中有三个因素有显著性差别,母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗与发病的关联非常显著(P<0.00001),其它两个因素是母亲以前流产史和此次怀孕阴道出血史.队列研究Cohortstudy一.原理队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。二.特点属于观察法，不施加干预设立对照由因到果；前瞻性确证暴露与疾病的因果关系，能计算发病率三.研究类型前瞻性队列研究历史性队列研究双向性队列研究时间顺序过去现在时间顺序过去现在将来历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料四.选择队列研究方法的指征1.有明确的研究目的和检验假设；2.所研究疾病的发病率或死亡率一般不应低于5‰；3.要有把握获得观察人群的暴露资料；4.要有确定发病或死亡等结局的简便而可靠的手段；5.要有足够数量的观察人群；6.要有足够的人力、物力和财力。1.确定研究因素研究因素在队列研究中常称为暴露因子或暴露变量，在研究中要考虑如何选择、规定和测量。一般应对暴露因素进行定量，除了暴露水平以外，还应考虑暴露的时间，以估计累积暴露剂量。同时还要考虑暴露方式。2.确定研究结局结局变量（outcomevariable）是指随访观察中将出现的预期结果事件，也即指研究者预期的结果事件。也叫结果变量，简称为结局。常用的有：1）发病；2）死亡；3）化验指标。3.确定研究人群研究对象必须是未患某研究结局疾病的人群暴露人群的选择职业人群特殊暴露人群一般人群有组织的人群团体对照人群的选择内对照外对照总人口对照多重对照4.确定样本大小影响样本含量的几个因素1.一般人群中所研究疾病的发病率p02.暴露组与对照组人群发病率之差3.要求的α值4.效力（power）又称把握度（1-β）样本含量的计算式中p1与p0分别代表暴露组与对照组的预期发病率，为两个发病率的平均值，q=1-p，Zα和Zβ为标准正态分布下的面积，可查表求得。5.资料的收集—追踪或随访收集三方面的资料：暴露、结局、混杂因素(1)获取基线信息（baselineinformation）查阅记录或档案、访问、体格检查、环境调查与检测。(2)

随访的对象和内容暴露组和对照组同等、同时地随访，直至观察终止期。(3)观察终点（endpoint）和观察终止时间指观察对象出现了预期的结果，到期此就不再继续观察该对象了。常为规定的疾病的发生或死亡。6.统计分析常用的指标率：累积发病率（CI）、发病密度（ID）、标化率及标化死亡比（SMR）暴露与疾病关联强度指标：相对危险度（RR）、归因危险度（AR）、人群归因危险度效应的估计

病例非病例合计暴露组ABA+B=n1非暴露组CDC+D=n0合计A+C=m1B+D=m0A+B+C+D相对危险度（RR）,也叫率比（ratesratio）暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。归因危险度（AR）又叫率差（ratedifference,RD）是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。AR=Ie-I0=I0（RR-1）归因危险度百分比（AR%）是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。AR%=（Ie—I0）/Ie´100%7.队列研究中的偏倚及其防止常见的偏倚1）选择性偏倚（selectionbias）2）失访偏倚（losttofollow-up）3）信息偏倚（informationbias）4）混杂偏倚（confoundingbias）8.队列研究的优缺点优点(1)可以直接获得暴露组与非暴露组的发病率或死亡率，因而可以直接估计相对危险度(2)由于原因发生在前，结局发生在后，故检验病因假说的能力较强，可证实病因联系。“因-果”(3)有助于了解疾病的自然史并且可以获得一种暴露与多种疾病结局的关系。“一因-多果”(4)所收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚。缺点/局限性(1)不适用于发病率很低的疾病的研究，因为需要的对象数量太大；(2)容易有失访偏性；(3)费时、费力、费钱，后勤工作艰巨；(4)相对来说，研究的设计要求更严密，资料的收集和分析也增加了一定的难度。吸烟与肺癌的研究DOLL和HILL研究对象是全英国所有注册医生对照为不吸烟的注册医生研究因素是吸烟研究内容包括吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等研究的终点指标是肺癌死亡方法是随访观察获得资料的方式是信访研究的概况研究从1951年10月开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了59600位医生，得到满意应答的40701名，其中男性34494人，女性6207人。此研究持续至1976年，共20余年，观察期中于1954、1956、1964和1976年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了多方面的分析。分析资料主要是看吸烟与不吸烟组，或依不同水平分组后，各组人群的肺癌发病率及其差异，计算发病率时，分母以各组的暴露人年计算。研究的结果这项研究的结果以1956年第二次小结为例，男性35岁及以上吸烟者的肺癌死亡率为0.9‰，不吸烟者肺癌死亡率为0.07‰，其相对危险度为0.9/0.07=12.86若按吸烟量来看，每日平均吸烟1-14克者，死亡率为0.47‰，15-24克者为0.86‰，25克及以上者为1.66‰，其相对危险度分别为6.71、12.28和23.71。每年每1000名35岁及以上男性标准死亡率与最近吸烟量的关系戒烟可降低肺癌的危险性，随着戒烟时间的延长，肺癌的死亡率也随之下降的剂量反应关系，即队列研究也观察到了一项自然预防试验的结果。又观察到吸烟方式与肺癌的关系，吸纸烟者死亡率最高（1.25‰），吸烟斗者最低(0.38‰)。城市吸烟者多，吸烟量也大，城市肺癌死亡率也高于农村吸烟时烟吸入肺部的深度与肺癌发生多少也有关系，吸入愈深，发生肺癌的危险性愈大等等。死因死因死亡数死亡率总不吸烟者吸烟者吸烟者平均每日吸烟量1-15-25-肺癌840.810.070.900.470.861.66其他癌2202.022.042.022.011.562.63其他呼吸道病1261.100.811.131.001.111.41冠状动脉栓塞5084.784.224.874.644.605.99其他原因7796.766.116.896.826.387.19总死因171715.4813.2515.7814.9214.4918.84第四节实验性研究流行病学实验研究是将合适的研究对象，按随机分配原则，分为两组，人为地给一组以某种因素、措施、新药或新的治疗方法作为实验组，另一组不给某种因素、措施或给予安慰剂作为对照组。然后随访观察一定时间，并比较两组的发病率或死亡率（或病死率、治愈率），据此评价干预因素对疾病的影响。现场试验(Fieldtrial):研究对象(未患病者)随机分组试验组对照组(干预组)有效无效有效无效随访随访临床试验(Clinicaltrial):一.实验设计的基本原则对照：安慰剂、空白、标准、相互对照等随机：随机抽样、随机分组盲法：单盲、双盲、三盲重复：一个实验多次重复均衡：组间可比性随机分组应符合的原则：1）医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组