非小细胞肺癌新辅助化疗的基本共识

非小细胞肺癌新辅助化疗的基本共识新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy,NCT)又称诱导化疗或术前化疗，指恶性肿瘤在局部治疗(手术或放疗)前给予全身化疗。非小细胞肺癌的治疗问题是一个多学科综合治疗的问题。肺癌是个全身性疾病，即使在I期肺癌仍存在微转移灶的可能。手术时因挤压出血可促使癌细胞在局部种植或经血循环、淋巴循环转移，而手术后患者抵抗力下降，又可促进癌的转移，因而如何设计和合理安排手术前后的综合治疗，减少肿瘤的复发和转移成为了其中的一个重要议题。由此出现了一系列的有关术前化疗或放疗的研究。本文旨在对目前非小细胞肺癌新辅助化疗的基本共识做一扼要叙述，希望对临床起一定的指导作用。一、新辅助化疗的意义新辅助化疗的优点1、 通过术前化疗，可以缩小肿瘤，减轻肿瘤负荷，增加手术全切除的机会，尽量把不能手术的肺癌转变为可切除的肺癌，延长患者生存期［1-2］。2、 术前化疗由于肺癌血供保持完整，因而药物可以更多的运送到癌变部位，且可使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血。3、 术前化疗可以被看作是药物的敏感试验，从切除的标本了解化疗敏感性，更能客观的评价肿瘤对药物的反应情况，从而为以后的化疗确定更有效的方案。4、 有证据表明原发肿瘤可产生血管形成抑制物，在有效的化疗前切除原发肿瘤，会促使肿瘤新血管形成，而导致微小转移灶的生长，早期的化疗可以消灭微小转移灶，利于减少术后的复发和转移。5、 术前化疗可以消灭大多数对化疗敏感的癌细胞，剩下的耐药细胞可以通过之后的手术治疗消灭，减少抗药性的产生。6、 对因各种因素如高血压、心肌梗死等而致手术延迟的患者可起到控制肿瘤、治疗肿瘤的作用，为择期手术和综合治疗创造条件。新辅助化疗存在的问题1、 在行新辅助化疗的一些NSCLC患者中，有一小部分仅可通过手术即可治愈，若术前化疗无效而肿瘤进展,会延误治疗,增加手术难度。2、 其次，术前化疗可改变肿瘤界限或使组织学上阳性结节变为阴性结节而使肿瘤病理分期模糊不清，而模糊的临床分期会使医生难以确定治疗方案，且对化疗结果的判定造成麻烦。3、 术前放化疗增加了手术风险性，术中和术后并发症的发生率较高［3］。但以上的研究是针对术前放化疗，很多研究小组都对这一研究结果提出疑问，他们的单中心研究显示诱导治疗后的肺切除是安全的。Gaisset等⑷回顾了183例接受全肺切除的肺癌患者，其中接受新辅助放化疗的有46例，137例只接受手术治疗。接受新辅助放化疗后手术的病死率为4.3%(2/46)，只接受手术治疗的病死率为6.6%(9/137)，两者之间无统计学差异(P=0.73)。Evans等［5回顾了5376接受手术治疗(包括肺叶切除和全肺切除)的肺癌患者，其中接受新辅助治疗的患者有525例，发现接受新辅助治疗的患者与单纯手术治疗的患者在病死率，住院日延长及主要并发症方面都无明显差异。国内也有许多相关报道，周清华等［6］报道的303例新辅助化疗后施行各式肺切除或扩大切除患者的手术死亡率和手术并发症，与未行术前新辅助化疗的310例患者比较，除切口感染率高于对照组外，肺部感染、肺水肿、呼吸衰竭、心律紊乱等并发症，两组间比较均无显著性差异(P>0.05),手术失血量、手术死亡率比较亦无显著性差异（P>0.05）。该研究结果表明术前新辅助化疗不会增加外科手术并发症和手术死亡率。二、新辅助化疗的适应症（一）IIIA期NSCLC对IIIA期NSCLC可选择术前新辅助化疗。2003年ASCO会议中,Dr.Giaccone提出新辅助治疗已成为欧美对IIIA期NSCLC的标准治疗。新辅助化疗的理论认识主要来源于IIIA期的治疗实践。大量的研究资料显示，IIA期NSCLC患者的手术疗效取决于手术切除情况,能手术切除尤其是完全切除者的预后通常比未完全切除的要好2］oIIIA期NSCLC患者单独手术治疗失败的主要原因是局部肿瘤复发和转移，因而有必要行有效的全身化疗。可手术治疗的IIIA期NSCLC新辅助化疗的临床试验研究始于1979年（Takita）,而Burkes于1992年、Martini于1993年分别报道了临床II期试验初步结果，入组患者术前接受2个周期MVP方案（丝裂霉素+长春新殓+顺铂），术后继续2个周期以上的辅助化疗，其有效率为64%-77%,手术切除率46%-65%，中位生存期分别是22.1、18.6、及19个月，证实了IIIA期NSCLC术前化疗的可行性。1994年Roth等⑺在术前用3个疗程的CEP（CTX、VP-16、DDP），术后不做放疗，结果术前化疗组的3年、5年生存率分别为43%和36%，而单独手术组则只有19%和15%。Rosell等⑻的研究结论与Roth相似，术前3个疗程的MIP（MMC、IFO、DDP）化疗，术后接受放疗治疗，新辅助组中位生存时间22个月，3年、5年生存率分别是20%和17%，单独手术组中位生存时间是10个月，3年生存率5%。上述两项随机研究的临床结果是目前新辅助化疗能够提高IIIA期NSCLC术后长期生存率的最权威资料，尤其在经过对这两个研究的综合Pooled分析后，结果仍是有利于新辅助化疗⑼，从而确定了术前新辅助化疗在IA期NSCLC多学科综合治疗中的重要地位。然而，有些研究却有不同的结果。日本临床肿瘤组的一项前瞻性随机研究，比较了术前新辅助化疗和单纯手术对初次治疗且有可能切除的111期（N2）NSCLC患者的疗效，有62例病理证实N2的NSCLC患者随机入组，新辅助化疗和单纯手术组各31例，新辅助化疗组术前用3个疗程的顺铂加长春花硷，结果新辅助化疗组的中位生存时间18个月，3年、5年生存率为24%、8%，而单纯手术组为16个月，25%、25%。两组之间的生存率无统计学差异。另外，两组出现复发的时间也无统计学差异。这是首项认为新辅助化疗对N2IIIA期NSCLC在生存时间上没有益处的随机研究。（二）较早期NSCLC这里的“较早期肺癌”暂且定义为包括IB期、II期以及有纵隔淋巴结微小转移的“偶然性N2”的IIIA期肺癌（IA期T1N0M0除外）。许多学者对其新辅助化疗进行了临床研究，法国DePierre等［10］进行的一项有355例患者入选的随机研究显示：术前化疗组与单纯手术组比较，无病生存时间DFS分别为27个月和13个月（P=0.033），4年生存率分别为43.9%和35.3%。术前化疗组对肺癌患者的生存期有利，优于单独手术组，尤其是对没有纵隔淋巴结转移的N0-1患者。荷兰的Splinter等［11］选了经纵隔镜检查排除N2的IB和II期的肺癌患者进行研究，也得到了类似的结论。2005年Pisters等［12］报道了西南癌症组（southwestoncologyGroup）进行的III期随机对照研究（s9900）的研究结果。该研究的人组对象为IB-IIIA期的NSCLC患者，随机分为单纯手术组和术前给予紫杉醇+卡铂化疗组。共有354例患者入组，其中IB、IIA期占70%,化疗反应率为41%，术前化疗组和单纯手术组无进展生存期（PFS）分别为33个月和21个月，P=0.07，统计学差异不明显，但仍显示了有利于术前化疗的趋势。但两组的总生存无显著差异，P=0.19。同样，Nicolson等［⑶进行的LU22试验也提示了新辅助化疗组与单纯手术组相比，新辅助化疗并不能增加NSCLC患者总生存率和无进展生存时间。根据目前的资料．超过90%的接受术前化疗的患者可按计划行手术治疗，显示了术前化疗这一方法的可操作行，但新辅助化疗的优越性在早期NSCLC仍然是一个悬而未决的问题。需要更多的随机对照研究进一步证实。（三）IIIB期NSCLCIIIB期NSCLC的新辅助治疗也是目前研究的热点，国外研究较多采用术前同步化放疗，研究结果显示了新辅助治疗的潜在益处，较高的手术完全切除率、病理学缓解率及生存率［14］。三、 新辅助化疗方案的选择（一） 化疗方案的选择既往常用的方案包括：CAP（环磷酰胺500mg/m2dl、8+多柔比星40mg/m2dl+顺铂80mg/m2dl-3,每3-4周1次），CIE（卡铂400mg/m2d1+异环磷酰胺5g/m2（24小时d1）+美司钠（异环磷酰胺的60%，分三次于异环磷酰胺使用后的0、4、8小时静脉注射）+依托泊苷100mg/m2,dl-3，每3-4周1次），MVP（丝裂霉素10mg/次，d1+长春地辛3mg/m2dl、8+顺铂30mg/m2d2-3,每3周1次），自从第三代化疗药物用于临床后，常用的方案是以铂类为基础的两药联合方案如：TP（紫杉醇175mg/m2d1+顺铂75mg/m2dl，每3周1次），PC（紫杉醇175mg/m2d1+卡铂AUC=5-6每3周1次），Texotere+P（多西紫杉醇75mg/m2d1+顺铂75mg/m2dl,每3周1次），GP（吉西他滨1g/m2dl、8+顺铂75mg/m2dl,每3周1次），NP（长春瑞滨25mg/m2dl、8+顺铂75mg/m2dl,每3周1次）。解救方案，其它方案耐药时用：GEM+T（吉西他滨800-1000mg/m2d1、8、15+紫杉醇60-90mg/m2d1、8、15，每4周1次），MNP（丝裂霉素8mg/m2d1+长春瑞滨25mg/m2dl、8+顺铂80mg/m2dl,每3周1次）。（二） 化疗的周期及手术的时机1、 化疗的周期根据国内外众多研究机构报道的NSCLC术前新辅助化疗的临床研究资料和新辅助化疗专题研讨会的总结得出：NSCLC术前新辅助化疗以2-3个周期为宜•既可达到术前新辅助化疗的目的，又可不过度影响患者的体质和免疫力，从而达到最大限度减少化疗后手术并发症的发生。同样的道理，术前新辅助化疗期间应重视对症支持治疗和辅助治疗，最大限度地减少和消除化疗的毒副作用，确保患者的生活质量，加强围手术期的管理.减少各种手术并发症的发生。2、 手术的时机新辅助化疗后手术前需进行全面复查，判断化疗疗效（化疗药物敏感性），并重新进行肺癌的TNM分期和临床分期。化疗后3-4周，如无开胸手术禁忌症，择期行开胸手术。过早手术，患者一般状况及免疫功能未能恢复正常，且组织充血水肿明显，术中渗血多，术后恢复慢；过迟手术，则组织粘连重，分离肺血管困难，且血管脆性大，术中易致大出血。术中应注意观察肿瘤组织周围有无坏死.观察手术过程中出血现象，注意观察化疗后的血管改变。术后根据病理报告和化疗后病理形态学改变以及pTNM分期确定术前新辅助化疗的有效率以指导并修订手术后辅助化疗方案.继续完成手术后序贯化疗和放疔，有助于提咼肺癌患者手术后的中位生存率和5年生存率。四、 评析与进展（一）可以从新辅助化疗中获益的患者换句话说，哪些因素可以预测患者接受新辅助化疗后有生存获益呢。预测的因素包括是否能够降期（特别是能降到N0）、是否能获得病理CR、是否能完全切除、手术切除的方式、年龄、性别（女性优于男性）一般状态评分和血红蛋白水平［15-16］。而新辅助化疗的方案、是否联合放疗并不影响生存。但术前联合放疗能提高病理缓解率。Martin等［15］发现新辅助化疗后病理分期为N0/N1的患者中位生存时间是27.8个月，N2期患者中位生存时间是15.6个月，PvO.OOl。N0/N1的患者的3年生存率为43.3%,N2期患者的3年生存率是25.5%。SWOG8805W］的研究也提示N0/N1患者的生存明显优于N2期患者的生存。是否能完全切除对生存有很大的影响，R0切除的患者比R2切除或未切除的患者生存明显延长。全肺切除术相对于其他术式（如肺叶切除术），死亡的危险升高，生存期缩短（P=0.005）,其中的原因不太清楚，建议诱导化疗后肺叶切除能够达到R0切除的患者尽量避免全肺切除。而对于那些需要全肺切除的病人建议最终放化疗。以上的预测因素包括是否能降期、是否能完全切除都是需要新辅助化疗后再行手术治疗才知道的，而在临床治疗中，能够在新辅助化疗前就能预测是否能降期更加有指导意义。Rosell等[18]对67例IIB-IIIB期NSCLC病人研究发现，接受新辅助化疗病人中，核糖核苷酸还原酶M1(RRM1)低表达者较高表达者手术完全切除率明显提高，生存率也明显提高。发现更多的有助于预测新辅助化疗疗效的指标将有利于指导新辅助化疗的临床实施。(二)异质性的IIIAN2期NSCLCIIIAN2期的NSCLC具有明显的异质性，因N2状态的不同，生存及预后具有很大的差异。Andre等[19]对702例非小细胞细胞肺癌患者的连续手术结果显示，仅镜下单站转移的N2,术后5年生存率达34%(244例)；镜下多站转移的N2,术后5年生存率为11%(78例)；临床单站转移的N2,术后5年生存率为8%(118例);临床多站转移的N2，术后5年生存率仅3%(122例)。对于肿瘤负荷相对较小的IIIAN2患者。术前的诱导化疗可以帮助提高手术的完全切除率，但是对于肿瘤负荷大的IIIAN2患者(纵隔淋巴结多个且＞3cm)，靠单一的术前诱导化疗是不够的，若这部分患者选择手术治疗，同步放化疗可能可以作为术前诱导手段。2011年的NCCN指南提出，对于肿瘤负荷大的IIIAN2患者，推荐放化疗而不是手术治疗，因为手术在这类患者中没有显示出生存优势[3][20]。主要参考文献BunnJrPA,MaultJ,KellyK.Adjuvantandneoadjuvantchemotherapyfornon-smallcelllungcancer.Chest,2000,117(Supl4):119.StraussGM.RoleofchemotherapyinstageItoIIInon-smallcelllungcancer,Chest,1999,116(Suppl6):509.AlbainK,SwannRS,Ruschetal.RadiotherapypluschemotherapywithorwithoutsurgicalresectionforstageIIInon-small-celllungcancer:aphaseIIIrandomizedcontrolledtrial.Lancet2009;374:376-86.GaissertHA,KeumDY,WrightCD,etal.POINT:Operativeriskofpneumonectomy—Influenceofpreoperativeinductiontherapy.JThoracCardiovascSurg2009;138:289-294.EvansNR3rd,LiS,WrightCD,AllenMS,GaissertHA.Theimpactofinductiontherapyonmorbidityandoperativemortalityafterresectionofprimarylungcancer.JThoracCardiovascSurg2010;139:991-996.周清华，刘伦旭，李潞，等.术前新辅助化疗加外科手术治疗III期非小细胞肺癌的随机对照临床研究.中国肺癌杂志，2001．4(4)：25l-256．RothIA,AtkinsonEN,FosellaF,etal.Long-termfollow-upofpatientsenrolledinarandomizedtrialcomparingperioperativechemotherapyandsurgerywithsurgeryalonginrespectablestageIanon-smallcelllungcancer.LungCancer,1998,21(1):1-6.RosellR,Gomez-CodinaJ,CampsC,etal.PreresectionalchemotherapyinstageIAnon-smallcelllungcancer:a7-yearassessmentofarandomizedcontrolledtrial.Lungcancer,1999,26(1):7-14.DePierreA,Overviewoftheroleforneoadjuvanttherapyforearly-stagenon-smallcelllungcancer.Lungcancer,2000,29(Suppl2):124-125.DepierreA,MilleronB,Moro-SibilotD,etal.PreoperativechemotherapyfollowedbysurgerycomparedwithprimarysurgeryinresectablestageI(exceptT1N0),II,andIIIanon-small-celllungcancer.2002,1;20(1):247-53.SplinterT,GroenH,SmitE,etal.RandomizedmulticenterphaseIIstudyofchemotherapyfollowedbysurgeryversussurgeryalonginstageIandIInon-smallcelllungcancer(NSCLC).Lungcancer,2000,29(Suppll):90.PistersK,VallieresE,BunnP,etal.S9900:Aphasellltrialofsurgeryaloneorsurgerypluspreoperative(preop)paclitaxel/carboplatin(PC)chemotherapyinearlystagenon-smallcelllungcancer(NSCLC):Preliminaryresults.JClinOncol2005,23:61s:7012.NicolsonM，GilliganD，SmithI，etal.Preoperativechemotherapyinpatientswithresectahlenon-smallcelllungcancer(NSCLC)：FirstresultsoftheMRCLU22／NVALT／EORTC08012multi-centrerandonmisedtrial.JournalofClinicalOneolngy[J]．2007ASCOAnnualMeetingProceedingsPartI，2007，25：18S．AlbainKS,PaseHI.Inductiontherapybeforesurgeryfornon-smallcelllungcancer.LungCancer,2000,29(Suppl2):168-171.MartinJ,GinsbergRJ,VenkatramanES,etal.Long-termresultsofcombined-modalitytherapyinresectablenon-smallcelllungcancer.JClinOncol,2002,20:1989-1995.SocinskiMA,ZhangC,HerndonJE2nd,CombinedmodalitytrialsofthecancerandLeukemiagroupBinstagenon-smallcelllungcancer:analysisoffactorsinfluencingsurvivalandtoxicity.AnnO