非小细胞肺癌

我国非小细胞肺癌外科治疗现状、进展与展望【摘要】肺癌是对人类健康危害最大的恶性肿瘤之一,其死亡率居恶性肿瘤死亡率之首，近年来绝大多数国家对于肺癌的控制以及治疗投入巨大的财力物力,但是其发病率及死亡率仍然在不断上升。我国普通胸外科起步于20世纪30〜40年代，肺癌的外科治疗已有70余年历史,手术技术日臻成熟,已出现了以视频辅助胸腔镜为代表的微创胸外科技术,但肺癌外科治疗疗效并无明显提高。单纯的外科治疗无法有效地进一步提高生存率,以外科为主的综合治疗成为主要治疗模式。近年来,随机对照临床研究证实,辅助疗法可显著延长肺癌手术后生存期，遵循循证医学证据,根据大规模临床试验制订治疗方案逐步成为各个临床机构治疗的选择。【关键词】非小细胞肺癌胸外科手术微创外科手术辅助治疗进展展望肺癌是当今对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一,随着我国工业化速度的加快和吸烟率的增加,肺癌的发病率在我国城镇中正迅猛增长,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡的第一位原因。自1933年GrahamEA［l］为1例肺癌患者成功实施全肺切除后,开始了外科治疗肺癌的时代。对肺癌认识的不断提高使治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代,肺癌的异质性要求治疗应力争达到个体化,但外科手术仍是非小细胞肺癌(non2smallcelllungcancer,NSCLC)治疗的首选方案，辅助和新辅助化学疗法、放射疗法以及靶向治疗改善了肺癌外科治疗的结果,并扩大了肺癌外科治疗的适应证范围。随着科学技术以及医药卫生事业的发展,我国普通胸外科已经进入一个全新的发展阶段［2］。外科治疗现状和进展术前临床分期术前准确的TNM分期是选择治疗模式的科学依据，可以避免过度治疗,准确评估和提高生存率,有利于开展肺癌临床研究,评价手术和药物疗效。目前公认I,II,Illa肿瘤低容量适合手术治疗，Illa肿瘤高容量，Illb期肿瘤需要经辅助治疗降期后才可以手术治疗，所用手术方式中:应该选择解剖性肺叶切除加系统肺门纵隔淋巴结清扫［3］。对于已确诊或高度怀疑肺癌的患者,应常规行胸部及上腹部(包括肝脏和双侧肾上腺)增强CT扫描、头颅MRI及全身骨显像检查,以除外肺外远处转移。对于没有远处转移的肺癌,明确有无纵隔淋巴结转移是决定外科治疗的关键因素，肺癌纵隔淋巴结N分期的方法也分为无创分期和微创分期。术前通过影像学诊断资料评估纵隔淋巴结转移方法通常认为:PET联合CT优于单用PET或单靠CT检查。肺癌外科治疗NSCLC的I期II期及部分IIIA期均是外科治疗的适应证［4］。手术治疗可达到三个目的:一是相对彻底清除全部癌组织,在远处无转移情况下达到临床治愈；二是清除绝大部分癌组织,为放疗、化疗、免疫治疗等术后综合治疗创造条件；三是减轻继发和并发症状,减少患者痛苦,延长其寿命。肺癌患者行外科手术应遵循LUNG原则:①L:指局限性病变；②U:指不伴有严重并发症；③N:指NSCLC是手术治疗的主要对象；④G:指规范性手术操作，即清扫相关的胸内淋巴结及肿大淋巴结；最大限度地切除肿瘤、保留健康肺组织,提高患者的术后生活质量；遵循依次结扎肺静脉、肺动脉及支气管的手术顺序，最大限度地减少医源性癌细胞播散。手术方法外科手术大体分两类,即传统开胸手术和微创手术［包括电视胸腔镜手术(VATS)和微创开胸手术］。目前，肺叶或全肺切除加肺门、纵隔淋巴结清扫术是肺癌外科手术治疗的首选方式［5］。淋巴结清除范围切除区域淋巴结是肺癌手术不可或缺的步骤［5］。但肺癌手术中纵隔淋巴结最佳切除方式仍存在争议。为了使肺癌手术进一步规范，欧洲胸外科医师协会［6］制定了肺癌淋巴结清除方式的定义、手术操作规范及切除淋巴结病理检查标准指南。将淋巴结清除方式分为5类:选择性淋巴结活检(selectedlymphnodebiop2sy):仅仅切取几个可疑淋巴结进行病理检查以确定N分期，用于肿瘤不能被切除的开胸探查手术。采样(sampling)和系统采样(systematicsam2pling):采样指基于手术前影像学或手术中发现，切取几个有代表性的淋巴结;系统采样指根据原发肿瘤特点切除预先选定的几站区域淋巴结。系统性淋巴结切除(systematicnodaldissec2tion):系统清除明确解剖标志内包含淋巴结在内的所有纵隔组织。肺叶特异性系统淋巴结清除(lobe2specificsys2tematicnodedissection):根据原发肿瘤所在肺叶的不同，清除特定区域内包含淋巴结在内的纵隔组织。扩大淋巴结切除(extendedlymphnodedissec2tion):通过胸骨正中切口及颈部切口清除双侧纵隔及颈部淋巴结。国际肺癌研究协会(InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,IASLC)分期委员会制定的肺癌完全切除(R0)标准［7］包括系统性淋巴结切除或肺叶特异性系统淋巴结切除。最少切除6枚淋巴结，3枚肺门、叶间或叶内淋巴结，3枚纵隔淋巴结，其中必须包含1枚隆突下淋巴结。资料［8］显示，对于NSCLC手术中清除淋巴结的数量是肺癌预后预测因素，多于4枚者生存率明显好于少于4枚者。开胸手术传统的开胸手术包括：肺叶切除术、双肺叶切除术、全肺切除术、袖式肺叶切除术、肺段切除术、楔形切除术。可根据相应的手术指征进行开胸手术治疗，可取得一定的良好效果，但对机体有一定的损伤，对预后有影响。微创胸外科技术科学技术的发展不断推动外科技术的创新，20世纪90年代初视频辅助胸腔镜手术(video2assistedtho2racoscopicsurgery,VATS)诞生以来,微创外科技术在肺癌外科治疗中的应用日趋广泛，使肺癌外科治疗技术发生了巨大的改变。目前，肺癌微创外科技术主要有2种手术方式，即VATS包括机器人辅助胸腔镜手术(robot2assistedthoracoscopicsurgery,RATS)和保护胸壁肌肉的小切口开胸手术(muscle2sparingmini2thoracotomy,MSMT)。视频辅助胸腔镜手术：KirbyTJ［9］在20世纪90年代初期最早报告VATS肺叶切除术，之后此技术在全世界范围内逐渐普及，但直到今天无论在西方或是中国，仍有部分胸外科医师不能接受胸腔镜肺叶切除术治疗肺癌。主要的担心为VATS是否符合肿瘤外科原则以及是否有足够的安全性。2006年McKennaRJr［10］报告了1100例VATS肺叶切除术的临床结果，84.7%的患者无手术后合并症发生，中转开胸的比例为2.5%,4.1%的患者需要输血，中位住院时间为3d,切口复发率为0.57%。此结果显示出了较好的手术安全性。目前，中国多家胸外科中心已开展VATS肺癌切除术，在2008年第8次全国胸心血管外科学术会议上,华西医院刘伦旭介绍了更具有操作性、更加规范的“单向式胸腔镜肺叶切除术”，标志着中国VATS肺癌切除术的成熟。Waller［4］认为,电视胸腔镜下行亚肺叶切除、肺段切除术将是此类手术治疗的发展方向。机器人辅助胸腔镜手术:近年,机器人已被引入外科手术中。因胸腔的解剖特点非常适合置入器械进行手术操作,故机器人在胸外科领域的应用领先于其他外科专业。机器人品牌主要有宙斯(ZeusTM)和达•芬奇(DaVinciTM)2种。华盛顿大学医学中心［11］自2004年4月至2007年9月完成早期肺癌RATS肺叶切除术加完全性纵隔淋巴结清扫61例。围手术期死亡3例〔2例低肺功能,第1秒用力呼气容积(FEV1)<0.8L,术后分别死于呼吸衰竭、肝衰竭和心跳骤停〕。22%的患者发生术后合并症，包括心律失常、肺不张、肺漏气和胸腔积液。中位住院时间为4d。需强调的是术后病理分期上调10例(16.4%),术后中位随访时间28个月，所有患者均存活，发生远处转移4例，无1例发生局部复发。上述结果似乎显示出较单纯VATS肺叶切除术能更彻底地切除肺癌及转移淋巴结。保护胸壁肌肉的小切口开胸手术(MSMT):MSMT手术时沿前锯肌肌纤维方向分开，保留背阔肌的完整性，不切断肌肉和胸背、胸长神经神经，开胸和关胸时间明显缩短。患者术后疼痛轻微，上肢及肩关节活动无明显受限。早期活动及有效的咳嗽明显降低了围手术期合并症发生率和死亡率，住院时间亦显著缩短［12］。由于手术操作与传统开胸手术相似，便于学习和推广，因此受到越来越多的胸外科医师的青睐。随着器械外科技术的进步和小切口下手术操作技巧的提高，经MSMT可方便地施行与传统开胸手术相同的解剖性肺切除和系统淋巴结清扫，已能对绝大多数具备手术适应证的肺癌实施根治性切除，获得与传统后外侧切口肺癌切除术相同的治疗结果。1.3局部晚期肺癌的扩大手术治疗对于T4(局部晚期)N022期患者可以扩大切除手术，包括胸壁(T3),心包，气管，心房，大血管等。目前我国国内已经有20多家机构开展扩大切除，手术患者超过1000例。其中手术死亡率<11%，手术并发症率15.2%〜29.4%,5年生存率20.8%〜33.1%。周清华等［13］报道的隆突合并心脏大血管切除重建手术治疗局部晚期中央型非小细胞肺癌(non2smallcelllungcancer,NSCLC)术后1、3、5和10年生存率分别为81.34%、59.47%、31.73%和24.06%。气管隆突及下段气管的手术技术可行但是达到切缘阴性困难。Chadeyras等［14］报道侵犯脊柱肺癌32例(肺叶切除或者全肺切除联合部分或者全部椎体切除)，5年总生存率为24%。椎体侵犯的扩大切除手术不易完全切除，而且由于手术复杂难度大，创伤大，合并症多。探索综合治疗模式手术后辅助化疗1995年,NSCLC协作组［15］发表了一篇包括52个应用化疗随机对照研究的Meta分析,在其中14个包含4357例患者的辅助治疗研究中，有8个研究使用以顺铂为主的化疗方案。结果显示，与不用化疗者相比，使用了包含顺铂方案辅助化疗的患者，其死亡风险降低了13%,而5年生存率提高了5%(P=0.08)。关于IA期NSCLC完全切除后辅助化疗的资料较少，NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析347例IA期NSCLC资料显示，手术后辅助化疗没有益处［16］。近期的多个临床试验未能证实IB期NSCLC完全切除后辅助化疗能带来有统计学意义的生存率的改善［8-9］。一家单中心的随机对照研究显示，术后辅助化疗能显著提高IB期NSCLC完全切除后长期生存，但结果与多项临床研究相左°NSCLC术后顺铂辅助化疗的荟萃分析了1371例IB期NSCLC资料，结果显示与单纯手术相比，手术后以顺铂为基础的辅助化疗能减少8%的死亡风险，但差异无统计学意义。CALGB9633研究结果显示，原发肿瘤直径大于4cm的NSCLC能从手术后以紫杉醇和卡铂为方案的辅助化疗中受益。其中TNM分期为Ia期，肺泡细胞癌，全肺切除，PS22,以及有术后并发症致术后恢复慢和不适于使用铂类药物等的患者不宜行术后辅助化疗［3］。手术前新辅助化疗广泛的N2及IIIB宜行术前化疗或加用放疗，再考虑手术治疗，局部治疗(手术或放疗)之前行化疗称之为新辅助化疗，被看作为一种细胞减量治疗，即通过术前化疗，缩小肿瘤体积，减轻肿瘤负荷，从而提高手术完全性切除率，延长患者生存期［17］。早期的2个小样本前瞻性随机对照研究显示，IIIA期NSCLC手术前新辅助化疗能显著提高手术后远期生存率，但之后进行的大规模临床研究得出了相互矛盾的结果。法国DepierreA等［18］报道了迄今最大的1项多中心随机研究,也是第1个有早期NSCLC入组的III期随机对照研究。总共有373例I期(T1N0除外)、II期及可手术的IIIA期患者入组,对其中355例患者进行最终分析的结果显示，有167例患者(47%)为11山期。患者被随机分为单纯手术组和术前化疗组，化疗方案为2个疗程的MIP方案，化疗有反应者术后再给予2个疗程，如果病理结果为T3或N2或不完全切除者同时给予术后放射治疗。结果显示，新辅助化疗组的完全病理缓解率为11%，部分缓解率为53%。单纯手术组与术前化疗组的中位生存期为37个月vs26个月(P=0.15),3年生存率为52%vs41%(P<0.05),术前化疗组无瘤生存期显著长于单纯手术组，差异有统计学意义(P=0.033),而远处转移率则低于单纯手术组，差异有统计学意义(P=0.01)。虽然在中位生存率、3年、4年生存率上差异没有统计学意义，但亚组分析提示对没有纵隔淋巴结转移的N021患者，术前化疗的优势更明显。在2008年ASCO年会上，ScagliottiGV［19］报道了CHEST研究的中期结果。该研究共入组270例Ib〜IIIA期NSCLC患者，术前化疗组129例，化疗方案为吉西他滨和顺铂，每3周为一周期，共接受3周期化疗。单纯手术组141例,全组按Ib/IIa和Ilb/IIIa分层。结果显示，3年生存率术前化疗组为53%，单纯手术组为48%(P=0.109)，3年总生存率分别为67%和60%(P=0.053)。2组间3年PFS和总生存率差异均无统计学意义。但亚组分析发现lib和Illa期术前化疗组和单纯手术组患者的中位PFS分别为4.0年和1.1年，中位生存期分别为5.7年和2.1年，差异均具有统计学意义。靶向治疗分子靶向药物是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体抑制血管生成阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。近年来，肺癌的分子靶向治疗取得了较大进展。在2008年ASCO年会上,西班牙的PirkerR［20］报道了FLEX研究 西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC的多中心、随机对照III期临床研究。1125例初治的IIIB、W期表皮生长因子受体(EGFR)表达阳性的NSCLC患者被随机分为单纯化疗组和西妥昔单抗联合化疗组，结果显示西妥昔单抗联合化疗组的中位总生存期较单纯化疗组显著延长。正是因为利用药物作用差异，使分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，因此毒副作用小，是今后肿瘤治疗的新趋势［21］。伴随着我国经济的发展和工业化过程的推进，我国肺癌的发病率逐年升高。应该看到,外科手术只是局部治疗措施,仅对于临床早期未发生远处转移的患者是有效的根治方式。因此,肺癌的早期诊断和早期治疗是降低肺癌死亡率的最有效途径，而对于中晚期肺癌,应高度强调进行多学科综合治疗。如何将外科手术进一步规范化,微创化,更好地与放疗、化疗以及分子靶向等手段相结合,延长患者的生存期,提高患者手术后生活质量,仍是今后的主要研究方向。展望尽管以肺癌外科为主的综合治疗取得了长足进步,但是仍然存在一些亟待解决的问题。由于缺乏针对我国国情的大规模临床试验证据,目前依然无法制定适合我国人群的临床指南。由于针对我国人群特有的肺癌分子标志物的研究尚处于起步阶段,早期诊断的病例只占到20%。治疗效果与国外发达国家仍有较大差距。基于上述问题,笔者认为应该继续开展相关工作,进一步提高外科在肺癌治疗中的作用。2.1开发更加有效的早期诊断手段开发适合我国国情的早期筛查制度,特别是对于高危人群的筛查，例如痰检,低剂量CT等。另外开发应用较为敏感的分子生物学检查方法作为早期筛查手段的一种选择。研究我国人群具有的肺癌分子表达的特性,研究我国人群肺癌的生物学行为的特性,这些特性对于治疗和诊断具有重要指导意义。2.2外科手术仍然是早期肺癌的主要治疗方法遵循新的AJCC2007临床分期［22］以及《2007中国肺癌临床指南》制定的新的手术思路。同时努力扩大以腔镜外科为主的微创治疗在早期肺癌中的应用。提高和改进外科治疗技术,进一步提高肺癌的切除率。如根据新的AJCC2007临床分期:将同一叶卫星结节的T4肿瘤定义为T3;将同一侧不同肺叶卫星结节的Ml肿瘤定义为T4。这种分期的改变将给一部分患者手术的机会从而有可能获得进一步提高生存的机会。《2007中国肺癌临床指南》强调了手术性质,将手术明确定义并且分为完全切除、不完全切除和不确定切除。特别强调了孤立性转移应作为W期肺癌的一个亚型进行处理，给予更积极的治疗处理［23］。对于肺癌孤立性转移瘤应与相应外科合作,如神经外科、腹部外科、骨科等。目前我国胸腔镜外科治疗肺癌水平有了较大的提高,许多大的临床机构都已开展胸腔镜在早期肺癌中的应用的工作,上海市登山计划资助的胸腔镜治疗早期肺癌的研究项目目前正在进行。杨健等［24］报道的截至2004年进行的121例电视胸腔镜下完成的早期肺癌治疗,其治疗效果已取得较满意的疗效。另外进一步提高外科手术的技术,提高局部晚期患者的切除率,可争取更好的治疗效果。加快新技术如光动刀、冷冻治疗、热疗(射频消融)、放射性粒子治疗、肿瘤质子治疗等在胸外科的进一步应用,以及新型的吻合器械,技术以及材料的应用。2.3开展较大规模合理设计的前瞻性临床研究该方面的工作将为制定适合我国人群的外科治疗临床指南提供充足的循证医学证据。目前我国的外科治疗临床指导参考的多数为基于西方人群为临床研究对象的临床证据,由于人种以及疾病发病规律的差异等,并不一定完全适合我国人群以及国情。但这些指南对于肺癌的辅助治疗具有重要的指导意义。例如辅助化疗方案的选择,根据分子标志物选择化疗方案将是今后个体化治疗的一个方向［25］,靶向治疗在辅助治疗方面的应用也有同样重要的意义。如有研究发现02tubulin高表达会出现紫杉醇和长春瑞滨耐药。核糖核苷酸还原酶(RRM1)表达与吉西他滨疗效负相关。核苷酸切除修复交叉互补集团1(ERCC1)高表达出现铂类出现耐药等［26］。建国以来,我国肺外科经过了几十年的发展。在与国际先进诊疗手段逐步接轨的过程中,整合了自身的特点,已经形成一套诊疗常规。这是全国所有普通胸外科、肿瘤科、放疗科、影像科等学科共同努力,共同发展的结果。展望未来,我国的肺外科对于肺癌的诊疗必将迈上一个新的台阶。参考文献：[1]GrahamEA,SingerJJ.Successfulremovalofanentirelungforcarcinomaofthebronchus[J].JAMA,1933,101:1371-1374.⑵王天佑.我国胸外科现状及发展趋势[J].继续医学教育,2006,20(10):75-78.⑶丁嘉安，范江.我国非小细胞肺癌外科治疗现状与展望[J]肿瘤.2008.28(3)195-197.[4]WallerDA.Srgeryfornon-smallcelllungcancernewtrends[J].LungCancer,2001,34(Suppl2)S133-136.⑸臧琦,朱强.非小细胞肺癌的外科手术治疗进展[J].山东医药.2010,50(21):106-107.[6]LardinoisD,LeynD,SchilP,etal.ESTSguidelinesforintraoperativelymphnodestaginginnon2smallcelllungcancer[J].EurJCardiothoracSurg,2006,30:787-792.[7]Rami2PortaR,WittekindbC,GoldstrawP.Completere2'KirbyTJ,RiceTW.Thoracoscopiclobectomy[J].AnnThoracSurg,1993,56:784-786.McKennaRJr,HouckW,FullerCB.Video2assistedtho2racicsurgerylobectomy:experiencewith1100cases[J].AnnThoracSurg,2006,81:421-426.GharagozlooF,MargolisM,TempestaB.Robot2assistedthoracoscopiclobectomyforearly2stagelungcancer[J].AnnThoracSurg,2008,85:1880-1886.LandreneauRJ,PigulaF,LuketichJD,etal.Acuteandchronicmorbiditydifferencesbetweenmuscle2sparingandstandardlateralthoracotomies[J].JThoracCardiovascSurg,1996,112:1346-1350.周清华,刘斌,杨俊杰.隆凸合并心脏大血管切除重建术治疗局部晚期中心型支气管肺癌[J].中国肺癌杂志,2006,9(1):228.CHADEYRASJB,MAZELC,GRUNENWALDD.Vertebralenblocresectionforlungcancer:twelveyears'experience[J].Ann6C,h1i3r1,(102)0:0616-622.Non2smallCellLungCancerGroup.Chemotherapyinnon2smallcelllungcancer:ameta2analysisusingupdateddataonindividualpatientsfrom52randomisedclinicaltrials[J].BMJ,1995,311:899-909.支修益,陈东红.非小细胞肺癌外科治疗现状和进展[J].JournalofCapitalMedicalUniversity.2009.30(3)：298-304.MehtaM,ScrimgerR,MackieR,etal.Anewapproachdoseescalationinnon-small-celllungcancer[J].IntJRadiatOncolboilPhys,2001,51(49):23-33.DepierreA,MilleronB,Moro2SibilotD,etal.Preopera2tivechemotherapyfollowedbysurgerycomparedwithprimarysurgeryinresectablestageI(EeceptT1N0),II,andlllanon2small2celllungcancer[J].JClin0ncol,2002,20:247-253.ScagliottiGV,PastorinoU,VansteenkisteJF,etal.AphaseIll