重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南课件

重症患者侵袭性真菌感染

诊断与治疗指南(2007)中华内科杂志。2007;46(11):960-966。ICU患者侵袭性真菌感染的发病率及病死率均较高，其中念珠菌是最主要的致病真菌通过高危因素、临床特征、微生物学及组织病学等方法可有效判断重症患者侵袭性真菌感染ICU患者侵袭性真菌感染病情复杂，目前多提倡分层治疗分层治疗是针对不同人群分别给予不同的治疗策略分层治疗包括预防性治疗、经验性治疗、抢先性治疗及目标性治疗针对透析患者，应根据患者特点及药物特点合理选择并适当调整目录ICU患者侵袭性真菌感染概述发病率重要致病菌ICU患者IFI病死率ICU患者的发病率占医院获得性感染的8%-15%ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%-60%)ICU患者IFI的病死率仅次于血液系统肿瘤患者，侵袭性念珠菌感染的病死率达30%-60%，而念珠菌血症的粗计病死率高达40%-75%IFI系指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。对于重症患者IFI的定义目前尚无统一定论，危险(宿主)因素、临床特征、微生物检查构成了此定义的基础ICU患者侵袭性真菌感染的流行病学ICU患者侵袭性真菌感染发病机制解剖生理屏障完整性的破坏ICU患者常带有多种体腔和血管内插管ICU患者消化道难以正常利用ICU患者具有更多的皮肤、黏膜等解剖生理屏障损害上述因素导致正常定植于体表皮肤和体腔黏膜表面的条件致病真菌以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织与血液，引起ICU患者发生侵袭性真菌感染ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素病情危重且复杂侵入性监测与治疗应用广谱抗菌药物合并基础疾病糖皮质激素与免疫抑制剂的广泛应用器官移植免疫功能低下入住ICU及重症患者生存时间延长重症患者侵袭性真菌感染的诊断侵袭性真菌感染的分级诊断标准确诊危险因素临床特征微生物学组织病理学临床诊断拟诊诊断的金标准诊断侵袭性真菌感染的参照标准

——危险因素无免疫功能抑制的患者，经抗生素治疗72-96h仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的为高危人群存在免疫功能抑制的患者，当出现体温>38℃或<36℃，满足下述条件之一的为高危人群患者因素：老年(年龄>65岁)、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等存在念珠菌定植，尤其是多部位定植(指同时在2个或2个以上部位分离出真菌，即使菌株不同)或某一部位持续定植(指每周至少有2次非连续部位的培养呈阳性)治疗相关性因素：各种侵入性操作药物治疗高危腹部外科手术存在免疫功能抑制的证据：中性粒细胞缺乏且持续10天以上之前60天内出现过中性粒细胞缺乏并超过10天之前30天内接受过或正在接受免疫抑制治疗或放疗(口服免疫抑制剂>2周或静脉化疗>2个疗程)长期应用糖皮质激素(静脉或口服相当于泼尼松0.5mg·kg体重/天以上>2周高危的实体器官移植受者满足上述无免疫功能抑制的患者中所述的任意一条危险因素诊断侵袭性真菌感染的参照标准

——临床特征主要特征次要特征存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据满足呼吸系统、腹腔、泌尿系统、中枢神经系统和血源性可疑感染部位的相应症状、体征、至少1项支持感染的实验室证据(常规或生化检查)3项中的2项诊断侵袭性真菌感染的参照标准

——微生物学检查血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外其他真菌(镜检发现隐球菌可确诊)未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性(尿念珠菌>10CFU/ml)更换尿管前后的2份尿样培养呈酵母菌阳性(尿念珠菌>10CFU/ml)气道分泌物[包括经口、气管插管、支气管肺泡灌洗、保护性标本刷(PSB)等手段获取的标本]直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性血液标本半乳甘露聚糖抗原(GM)或B-1，3-D葡聚糖(G试验)检测连续2次阳性侵袭性真菌感染的确诊需从肺组织同时获得病理学和微生物学的证据，待确诊后再开始治疗势必造成多数患者失去早期治疗的机会ICU患者侵袭性真菌感染病情复杂，目前多提倡分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗ICU患者侵袭性真菌感染的预防ICU患者侵袭性真菌感染的预防

——一般预防推荐意见一：预防侵袭性真菌感染首先要治疗原发病，尽可能保护并早期恢复解剖生理屏障(推荐级别为E级)推荐意见二：预防侵袭性真菌感染需加强对ICU环境的监控(推荐级别为E级)ICU患者侵袭性真菌感染的预防

——靶向预防(1)推荐意见在ICU中，对存在免疫功能抑制的患者(有高危因素的粒细胞缺乏患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝移植与胰腺移植患者；高危的HIV感染患者)需进行预防治疗预防治疗应持续到完全的免疫抑制治疗结束，或持续到免疫抑制已出现缓解对免疫功能抑制的重症患者应进行抗真菌药物的预防治疗(推荐级别为A级)ICU患者侵袭性真菌感染的预防

——靶向预防(2)推荐意见ICU部分患者，如机械通气时间超过48h，预期在ICU内停留时间超过72h；吻合口漏；感染性休克患者等，均为IFI的高危人群有研究显示，靶向预防治疗能降低真菌感染的发生率近期的Meta分析显示，预防性用药虽降低了真菌感染的发生率，但未能改善预后，且同时存在耐药、花费增加的问题由于实施预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出现耐药的危险，故尚需进行更大规模的试验来明确预防用药的获益人群对ICU内无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物的预防治疗(推荐级别为C级)预防性抗真菌药物种类的选择(1)抗真菌药物氟康唑伊曲康唑预防性应用氟康唑对预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用通常口服氟康唑400mg/d部分研究建议首剂量加倍(800mg)；当肌酐清除率低于25ml/min时，剂量要降至200mg/d氟康唑静脉使用剂量成人为200-400mg/d抗菌谱广，可扩展至曲霉与非白念珠菌预防治疗通常用伊曲康唑口服液400mg/d或静脉注射液200mg/d为减少口服液的胃肠不良反应，可在初始几天联合使用伊曲康唑胶囊和口服液，或短期用静脉注射液后改口服制剂预防性抗真菌药物种类的选择(2)抗真菌药物伏立康唑棘白菌素类两性霉素B脂质制剂氟胞嘧啶预防性应用预防性应用伏立康唑可减少肺移植患者和异基因骨髓干细胞移植等患者曲霉感染的发生但一级预防与二级预防的研究尚在进行中如卡泊芬净与米卡芬净，用于IFI的预防有效而安全通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为50mg/d两性霉素B脱氧胆酸盐因其输注相关反应与肾毒性，一般不用于预防治疗有研究显示，小剂量的两性霉素B(0.2mg·kg体重/d)用于IFI的预防是有益的抗菌谱相对窄，有明显的毒副作用，单药使用易出现耐药，故不推荐其作为预防药物使用ICU患者侵袭性真菌感染的治疗抗真菌治疗的基本原则经验性治疗抢先性治疗目标性治疗针对拟诊患者应进行经验性抗真菌治疗(推荐级别为E级)药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素针对ICU内临床诊断IFI患者建议行抢先治疗，同时进一步寻找病原学证据(推荐级别为E级)对ICU内IFI高危患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗(推荐级别为C级)针对确诊IFI的患者；针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当依据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整用药药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定ICU患者是IFI的高危人群，且往往均存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎均有肝肾毒性及其他毒副作用在抗真菌治疗过程中，如何正确选择与合理使用抗真菌药物，尽可能避免或减少器官损害，是ICU医生必须面对的难题如何正确选择抗真菌药物？常用抗真菌药物对器官功能的影响常用抗真菌药推荐意见抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能状态以及药物对肝肾功能的影响(推荐级别为E级)两性霉素B脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广泛，但毒副作用多。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等毒性反应两性霉素B含脂制剂注射相关并发症少，肾毒性明显降低，肝毒性无明显差异两性霉素B含脂制剂注射相关并发症少，肾毒性明显降低，肝毒性无明显差异几乎所有的唑类抗真菌药均有肝脏毒性，但目前尚缺乏ICU患者使用唑类药物发生肝功能损害的大规模临床调查。氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前临床最常用的抗真菌药棘白菌素类药物主要在肝脏代谢，可引起肝功能异常肝肾功能损害时抗真菌药物的选择肝功能不全患者抗真菌药物的选择与剂量调整：应用唑类药物应密切监测肝功能转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药转氨酶升高达正常5倍以上并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并密切监测肝功能肾功能不全患者抗真菌药物的选择与剂量调整：氟康唑80%由原型经肾脏排出，肌酐清除率>50ml/min时无需调整用药剂量，肌酐清除率<50ml/min时剂量减半透析患者抗真菌药物的选择血液透析与血液滤过对药代动力学的影响血液透析与血液滤过对药代动力学的影响因素复杂多样，主要影响因素有药物分子量、分布容积、血浆蛋白结合率、筛过系数、室间转运速率常数、药物代谢途径(经肾脏清除的比例)、超滤率等药物分子量越小、血浆蛋白结合率越低，则血液透析与血液滤过时清除越多；若药物筛过系数低，则血液透析与血液滤过时清除较少血液透析与血液滤过时抗真菌药物

剂量的调整药物名称CVVHCVVHD或CVVHDFIHD氟康唑200-400mg，每日1次400-800mg，每日1次于每次血液透析后给药1次伏立康唑4mg/kg，口服，q12h4mg/kg，口服，q12h伊曲康唑————血液透析前给药卡泊芬净无需调整剂量两性霉素B两性霉素B脱氧胆酸盐0.4-1mg/kg，q12h0.4-1mg/kg，q12h两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg，每日1次3-5mg/kg，每日1次两性霉素B脂质体3-5mg/kg，每日1次3-5mg/kg，每日1次CVVH：连续静脉-静脉血液滤过；CVVHD：连续静脉-静脉血液透析；CVVHDF：连续静脉-静脉血液透析滤过；IHD：间歇性血液透析；CVVH、CVVHD或CVVHDF时，置换液、透析液均为1L/h。血液透析与血液滤过时的调整推荐意见：接受血液净化的