中药不良反应概论-讲义

中药不良反响概论

邓毅

2006.5中药不良反响的概论有关中药不良反响，我国古代已有认识。神农氏以亲身试验“尝百草之滋味、水果之甘苦，令民知所辟就。当此之时，一日而遇七十毒。〞明，张景岳更有“无药无毒〞的说法。认为“即如家常茶饭，本皆养人之正味，其或过用、误用而能毒人。〞病之不当，服参、芪、鹿茸、枸杞都可以有不良反响，因此，中药不良反响不仅是在于药本身的毒性，也在于用药不当所造成，可以说但凡药品，就会有不良反响发生的可能性。我们的任务是要认识不良反响发生的条件、规律，尽量防止和减少它们的发生，一旦发生就要对其作出正确的判断，最大程度的减少它的影响。

第一讲中药不良反响的概念一、中药不良反响的定义中药临床上为治疗目的而发挥的作用称为治疗作用，而与治疗无关且不利于病人的作用称为不良反响。世界卫生组织〔WHO〕对药品不良反响的定义是：“为了预防、诊断或治疗人的疾病、改善人的生理功能，而给以正常剂量的药品所出现的任何有害且非预期的反响。在临床试验中，由于超剂量、药物滥用或药物依赖性、药物相互作用引起的损害被认为不良反响。〞我国?药品临床试验管理标准?〔试行〕的含义：“在按规定剂量正常应用药品的过程中产生有害而非所期望的且与药品应用有因果关系的反响。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时所有有害而非所期望的且与药品有因果关系的反响，也应视为药物不良反响〞。

二、中药不良反响的分类依据中药药性、不良反响发生时间、不良反响出现程度、病理机制及症候特点，可分为以下几种情况：(一)副作用在常规治疗剂量下，伴随中药的防治作用而发生的一些与防治目的无关的作用，称为副作用。

(二)毒性反响由于使用中药引起人体功能或器官组织的损害称为毒性反响。由于接近或超过极量用药而发生的即刻毒性反响称急性中毒反响。由于长时间用药蓄积后逐渐发生的毒性反响称慢性毒性反响。毒性反响的发生与中药本身的毒力、用量、用药时间、体质等因素有关。中华人民共和国药典〔1995版〕性味与归经项列出的具有小毒、有毒、大毒中药如下：小毒：雷公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、艾叶、北豆根、红大戟、吴茱萸、苦木、苦杏仁、南鹤虱、鹤虱、蛇床子、猪牙皂、草乌叶、鸦胆子、重楼、急性子、绵马贯众、蒺藜。有毒：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、制川乌、天南星、木鳖子、水蛭、蜈蚣、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、地枫皮、朱砂、全蝎虫、罂粟壳、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、蕲蛇、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、蓖麻子、蟾酥。大毒：川乌、马钱子、天仙子、巴豆、巴豆霜、闹羊花、草乌、斑蝥。

(三)过敏反响又称为变态反响，某些中药也会发生抗原抗体结合反响，造成组织损伤或生理功能紊乱，其病理变化及临床病症多种多样。常见的为皮肤荨麻疹、红斑、紫癜等，严重时也会发生疱性剥脱性皮炎危及生命，还可能引起呼吸困难、过敏性休克等。(四)致癌作用实验发现，槟榔〔槟榔碱、水解槟榔〕具有实验性致癌作用。另有些中药本身不致癌，但与某些致癌物质先后起作用那么具促癌作用，如巴豆油、甘遂中的大戟二帖醇类物质。(七)特异质反响少数人因遗传原因个体酶缺陷导致用药后发生与药物的药效、药理无关的病理反响，如有报告口服常规剂量板兰根糖浆而发生溶血认为是与红细胞内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷有关。也有服用小檗碱引起小儿溶血性黄疸的报告。(八)依赖性个体表现出对药物的一种强迫连续或定期使用该药的行为或其它反响，称为依赖性。某些中药如罂粟壳类长期应用，可产生依赖性，停药后会产生戒断病症。〔九〕后遗反响指停止用药后遗留下来的生物学效应。

三、中药不良反响的原因〔一〕有效成分引起的不良反响如马钱子中含有番木鳖碱，具有士的宁样作用，如用量过大即会产生士的宁中毒样反响。附子中的乌头碱、洋金花中的东莨菪碱等。(二)用量不当即使药典未标明有毒性的中药，超量用药也会发生不良反响，如肉桂过量会发生血尿，细辛过量发生眩晕等。

(三)药性偏胜药性偏胜又称偏性，指药物特有的性能如寒热温凉，其偏性为治疗作用的根底，“寒者热之，热者寒之〞。纠正机体病理之偏，但运用不当，寒者用寒药，雪上加霜那么易出现不良反响。(四)来源品种不同引起的不良反响中药不同产地、品种会有很大的差异，如云南腾冲附片的毒性比四川附片要大。桑寄生药典未列入有毒药中，而桑寄生如果用寄生在有毒植物株如夹竹桃上就会含有相应的有毒成分而引起中毒。

(五)药材未经炮制或炮制不当引起如生半夏有毒，而经炮制后的法半夏那么毒性大减或甚微。但炮制不当那么留毒可增加，其他如马钱子、附子、巴豆等均与炮制有关。(六)煎煮不当一般认为长时间煎煮可以减毒，如附子先煎一小时，那么毒性可以减少许多，但也有相反的情况，如山豆根煎煮时间越长，那么副作用相应愈强。(七)误服误用香加皮又称北五加皮，有的地区当五加皮〔南五加〕用而发生洋地黄样中毒。朱砂、木通用量过大可以造成尿血、肾功能损害。(八)中药污染中药保管不善引起的变质、霉变或种植采收中农药有机磷污染均可发生不良反响。(九)用药途径不当作为肌注用丹参注射剂用于静脉注射易发生不良反响，甚至有过敏性休克死亡的可能。(十)用药时间过长引起蓄积中毒如黄花夹竹桃长期使用会发生洋地黄样蓄积中毒反响。朱砂蓄积中毒损害肝肾功能。(十一)个体差异个体对中药耐受性差异很大，尤其在病理状态或疲劳、营养不良时更为明显。因此同一剂量各人可有不同的反响。

(十二)中药配伍不当某些中药相互间具有相恶、相反的作用，历代传统认为有十八反、十九畏。十八反：本草明言十八反，半蒌贝蔹及攻乌。藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦。十九畏：硫磺畏朴硝，水银畏砒霜，狼毒畏密陀僧。巴豆畏牵牛，丁香畏郁金，牙硝畏三棱。川乌草乌畏犀角，人参畏五灵脂，官桂畏赤石脂。乌头、贝母合用会降低乌头疗效，瓜蒌、白蔹、白芨有增加乌头碱毒性作用，甘草有水钠潴留作用与甘遂、大戟、海藻通水作用相抵触。藜芦有催吐作用且治疗量与中毒量接近，不宜与人参、党参、白芍等补益药合用而减效。实验说明川乌与姜半夏、甘草与海藻、甘草与芫花、甘草与甘遂、川乌与白蔹、川乌与白芨、藜芦与北沙参均有增毒作用。硫磺与朴硝使泻下强烈引起腹痛。巴豆与牵牛合用泻下更峻猛，甚那么出血。丁香与郁金、肉桂与石脂有拮抗作用，而降低疗效。

但十八反与十九畏也非绝对不能用，尚需作深入的研究与观察。四、中药不良反响分型(一〕A型不良反响是指与药物剂量有关的不良反响。如使用麻黄治疗哮喘时，可以出现与剂量相关的心率增加、血压升高等。这种不良反响的临床发生率高，由于早先预知，常采取了必要的对应措施，危害较轻。不良反响的发生与药物吸收、分布、代谢、排泄诸因素有关。有的药物与靶器官敏感性增强有关。

〔二〕B型不良反响指与药物剂量无关的不良反响。该型不良反响难于预测，发生率虽低，但后果严重。B型不良反响的发生与异常体质有关。涉及遗传、免疫等多方面因素，中药在体内代谢中的产物、制药过程中的添加剂、赋型剂、增溶剂、复方煎煮中产生的新化合物也可引起。(三)其他复方临床配伍不当引发不良反响如麻黄增加乌头对心脏的毒性、瓜蒌、白芨、白蔹使乌头碱毒性增加等。第二讲中药不良反响的临床表现

中药的毒副反响是中药临床应用中出现的不良反响的较重的一种，严重的毒副反响可导致死亡。毒副反响程度的大小是与同药物的毒性大小，用药剂量的大小密切相关。毒性反响临床表现常分以下几种类型：

一、神经系统为主的毒副反响主要病症：口唇、肢体或全身麻木，眩晕，头痛，瞳孔缩小或扩大，对光反射迟钝或消失，严重者可见烦躁不安，牙关紧闭、抽搐、惊厥，语言不清或障碍，嗜睡，意识模糊，昏迷等。引起这类反响的药物主要成分：强心甙、生物碱〔雷公藤碱，莨菪碱〕皂甙等。二、循环系统为主的毒副反响主要病症：心悸、怔忡、胸闷、发绀、面色苍白、四肢厥冷、心律不齐、心率过快或过慢、传导阻滞、心音低钝减弱、血压下降或升高、心电图改变。引起这类反响的药物主要成分：强心甙〔洋金花、万年青、夹竹桃〕、乌头生物碱、山豆根生物碱、黄酮、皂甙、蟾酥类毒等，引起心肌抑制或损伤。三、呼吸系统为主的毒副反响主要病症：呼吸急促、咳嗽咳血、哮喘、呼吸困难、紫绀、急性肺水肿、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭等。引起这类反响的药物主要成分：生物硷、氰甙、硫化砷等。四、消化系统为主的毒副反响主要病症：口干口苦、恶心呕吐、食欲不振、嗳气流涎、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、黑便、黄疸、肝区疼痛、肝肿大、肝功能损害、中毒性肝炎，甚至死亡。引起这类反响的药物主要成分：生物碱、强心甙、斑蝥素、益母草碱。

五、泌尿系统为主的毒副反响主要病症：尿量减少，甚至尿闭或尿频量多，腰痛、肾区叩击痛、浮肿、排尿困难或尿道灼痛，尿毒症、急性肾功能衰竭等，实验室检查，尿中红细胞、蛋白、管型，氮质血症或有代谢性酸中毒。引起这类反响的药物主要成分：生物碱、甙类、黄酮等。六、血液系统为主的毒副作用主要病症：白细胞减少，粒细胞缺乏，DIC，过敏性紫癜，再障，甚至死亡。引起这类反响的药物主要成分：强心甙、黄酮甙、斑蝥素、狼毒等。

七、其他包括眼损害、皮肤粘膜损害、内分泌系统紊乱等。我国?药品临床试验管理标准?〔试行〕对严重不良事件〔SerionsAdverseEvent〕定义为：临床试验中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。上述严重不良事件一旦被判定与药物具有肯定的因果关系，便可认为是药品严重不良反响。第三讲中药不良反响的因果判断

一、中药不良反响的因果判断由于中药不良反响的影响因素与发病机理十分复杂，因此临床上遇到可疑的中药不良反响，要进行因果判断与评价。才能提高平安用药的水平。(一)因果判断的有关指标1、开始用药时间与可疑不良反响出现时间有无合理的先后关系。2、可疑的不良反响是否符合该药品的不良反响类型。3、所疑心的不良反响是否可以用患者的病理状况、合并用药、并用疗法、曾用疗法来解释。4、停药或降低用量，可疑不良反响能否减轻与消失。5、再次接触同样药物后是否再次出现同样反响。〔二〕因果关系的判断依据上述五方面的因素，分析因果关系为肯定、很可能、可能、可疑和不可能5级。-中药不良反响因果判断*

判断结果一二三四五肯定++_++很可能++_+？可能++±±？可疑+_±±？不可能__+__

判断指标*卫生部药品不良反响检测中心制订的标准〔据高东宸等，?药物不良反响监察指南?，中国医药科技出版社，1996年〕在根据上述标准判断药物不良反响时，下述几个方面需加以注意：因为中药不良反响潜伏期有长有短，分析时应根据不同药物特点、不良反响情况作出分析。如果符合有助于确定因果关系。如果不符合也要考虑是否有新的不良反响发生。不良反响能否减轻与消失，有利于因果关系的判断，但要注意不良反响的消失也有一个过程。

再次接触同样药物后是否再次出现同样反响，包括采用皮肤贴斑试验、划痕试验或再次给药等方法，在进行这种试验时要有必要的抢救设施，防止重度的过敏反响或其它损害造成的危害，并要详询过敏病史与不良反响病史。在疑有不良反响时，再次使用同样药物往往存在医疗道德问题，必须慎重。有关因果判断对于临床疾病和用药复杂的情况，常需要作多学科专家的综合讨论与分析，作出判断。在某些情况下确实难以判断因果关系时，必要时可采用药物流行病学的原理和方法，在大人群中作回忆性或前瞻性调查研究，以排除各种可能的干扰因素，测算出用药人群与不用药人群的相对危险度，再经过不同时间、地点人群的反复验证，才能判断不良反响的因果关系。

二、中药不良反响的随访一旦疑为不良反响，应进行随访，随访时间应根据不良反响程度轻重不同而定。对轻度不良反响，要随访到不良反响的消失，对程度比较重的不良反响，除观察到不良反响消失时，并要继续观察随访，时间根据具体情况而定。重度不良反响那么应作较长时间的随访。随访方式可以是住院、门诊、家访、、通讯等多种形式。一般在可以预料到的不良反响〔从该药的药理、临床预试验或临床试验中可以预料的药物不良反响〕随访时间比较容易设定。而对不可预料的不良反响及迟发不良反响那么随访时间不易确定，就需要对受试者及其家属讲清不良反响监测的意义，并要求与研究者配合，一旦发现有异常情况及时报告与联系，可采用预留或不良反响监测用呼机。第四讲中药不良反响的监测与研究方法

中药引起的不良反响在性质上应属于流行病学范畴。因此应用药物流行病学的方法，研究中药使用中如何防控和减少不良反响的发生，采用药物不良反响的监测是目前行之有效的方法，药物不良反响的监测虽不能阻止不良反响的发生，但却能及早的检测出来，可以减少对人类的影响，为药品的平安性评价提供依据。为此，1987年卫生部公布了?卫生部药品不良反响监测试点工作方案?，在北京、上海的10所医院开展试点。1989年成立了卫生部药物不良反响监测中心。到1994年全国26个省市66个医疗单位参加监测，并在其他医疗单位实施自愿申报。临床常用的药物不良反响监测与研究方法有以下几种：

一、病例报告法这是中药不良反响监测最常用的方法，即将发生使用中药后发生不良反响的病例，作出分析、判断、确定其与使用中药的关系，然后报告卫生部药物不良反响监测中心，或在杂志上发表，以引起在同类药使用中的注意。

二、相同病种系列监测法对使用同一种中药的相同病种病人，发生不良反响的作系列观察与分析，也是临床上十分常用的方法，如中药新药临床研究〔I、II、III期〕的重要内容之一，即观察其不良反响。

三、队列监测又称队列研究〔CohortStudies〕，对自然人群中服用了该药和未服用该药者追踪观察一定时间，比较两组人群不良事件发生率的不同，作出判断。需要在完善设计的大样本条件下结果才有可信性。所需人力物力投入较多。

四、病例对照研究法在人群中患有拟研究的疾病患者〔病例组〕，同没有患那种疾病的人群〔对照组〕相比较。拟研究的疾病是指疑心药物引起的不良反响。如果病例组用药的接触率与对照组比较差异在统计学上有意义，说明相关成立。

五、自发报告监测不良反响对上市后的新药均列入被监测范围，不受药品上市时间长短的限制。要求医师、药品生产者对可疑的药物不良反响填写报告，向各级药品监管所呈报；或自愿在医学刊物上报道。六、中药不良反响的集中监测可以有方案的在一定时间〔如数月、数年〕、一定范围〔省、市、几个医院或一个医院〕内根据研究目的设定，观察范围内的中药不良反响发生情况，这种方法目前很常用，如新药临床试验中对不良反响的监测就属于这种方法。

七、中药不良反响的信息监测将研究人群的个人出生、婚姻、生育、住院、死亡、用药等各种信息集中分析与某种或数种药物的关系。亦可用公费医疗系统计算机管理资料、监测分析中药使用中的不良反响。第四讲中药的不良反响现状传统认为，中药源于天然因此平安无毒或不良反响很少，甚至认为中药是有病治病、无病健身而盲目选用或加大剂量，此现象在临床也是司空见惯。随着医药科学的开展，中药的不良反响不仅进入议事日程，而且已成为医务人员、患者和群众宣传媒体关注的焦点。迄今为止，世界卫生组织乌普萨那药物不良反响监测中心(UMC)已收到8986份疑为植物药品所致不良反响报告［1］，主要是阿片类生物碱(94例)、银杏制剂(43例)、晚报春花油(40例)、欧车前(30例)、薄荷油(25例)、槲寄生(16例)、石蚕(16例)等。不良反响以腹泻、心动过速、过敏、肝炎、支气管痉挛、惊厥、幻觉、高血压、循环衰竭、血小板减少为多见。1

不良反响的现状近期最突出的是，比利时Nortier于2000年发表的一篇“中草药(广防己)并发肾乳头癌〞而激起千层浪。有人将含广防己等中草药用于减肥(主含马兜铃酸，ArislolochiaAcid,AA)1年后诱发泌尿系癌和严重肾功能衰竭，故称之为中草药肾病。含有AA的中草药涉及木通属、木香属、木防己属、青金藤属、千藤属、铁线莲属、蝙蝠葛属以及细辛属等约70种中草药，其中以马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤及寻骨风为最严重。仅2000年就有27种共450例过敏反响报告，其中清开灵针181例高居首位，占全部反响的40.2%，其次是双黄连针142例，占31.6%，刺五加针27例，占6.0%，穿琥宁针24例，占5.3%，复方丹参针22例，占4.9%，脉络宁针7例，占1.6%，β七叶皂苷钠6例，占1.33%，葛根素针6例，占1.3%。发生过敏性休克者有18种药物共39例，占过敏反响的8.7%，尤以穿琥宁和复方丹参发生率最高。为此，转变观念，慎用中药是当务之急。

2

中药引起不良反响的原因分析2.1

中药的剂量过大

从所报告的致肾损害病例看，绝大多数是由于大剂量或超大剂量使用中药所致。例如?中药大辞典?载关木通煎剂内服量为1.5～4.5g，而临床报道关木通中毒病例用量多超过常用量的数倍甚至数十倍。例如一产妇为了通乳而自购2.2两与赤小豆煮汤喝，服后即致急性肾功能衰竭［2］。2.2

蓄积中毒

某些矿物药如朱砂、轻粉、铅丹、汞等，因其排泄缓慢，长期服用即使小剂量也容易蓄积而致慢性肾损害。如因心悸而服朱砂1～1.5g/次，2次/d，30天累计100g后出现剧烈的腹痛、呕、泻、无尿、消化道出血，死于肾功能衰竭［3］。2.3

对中药毒性认识缺乏，或误用有毒中草药

轻信游医、迷信单方，擅自使用中药，把有毒药误认为无毒药使用。例如：民间认为鱼胆可清肝明目，而吞服鱼胆中毒者屡见不鲜［4］。对中药真伪不辨，而误服或误用有毒中草药。如将相思子误作赤小豆、将天仙子误作菟丝子、将生南星当作制南星、生半夏当作制半夏用等。2.4

特异体质

少数过敏性体质及特异性遗传患者对药物的反响性与众不同，其出现毒性与药物的药理毒性及用法用量无关，完全由患者本身体质所致。例如胖大海本来无毒，却有患者因咽喉疼痛泡服胖大海后出现血尿，患者的母亲也有泡服胖大海后血尿史［5］。

2.5

药物污染

例如蜂蜜无毒，如果蜜蜂采集雷公藤、钩吻等有毒植物花粉所酿之蜜，那么有可能致肾损伤。曾报道某一地区发生多起食用蜂蜜导致急性肾功能衰竭，检验蜂蜜中的成分，那么含有与蜜源相同的成分［6］。3

中药不良反响的对策3.1

客观对待

以科学的态度认识中药的药效和毒性，消除“中药无毒〞的片面观点。有性和毒性是大多数药物同时具有的双重性质，趋利避害是药物研究和使用的主要内容。中医本来就是“聚毒药以供医事〞，俗话说“是药三分毒〞。即使是无毒之药，用量过大或滥用，也会对身体产生伤害［7］。要仔细地弄清问题，提高认识，做一些临床研究工作，更好地为患者效劳。3.2

加强中药毒性的研究3.2.1

广泛收集有关中药导致各种病症的临床资料

加强对临床所报道的损害药物的研究，首先证实其毒性，进一步搞清其毒性成分、毒性作用机制、用药剂量等，使临床医生做到心中有数。3.2.2

正本清源，搞清中药品种

同一种中药往往因基原不同，而品种繁多，使临床应用产生混乱；而其中某一个品种出现毒性反响，那么祸及无辜。3.2.3

寻找毒性药物的代用品

关木通具有确切的肾毒性［8］，白木通、三叶木通(八月札茎)没有肾毒性［9］，因此可用木通科白木通、三叶木通替代马兜铃科关木通。3.2.4

配伍及改变制剂方法

采用大鼠灌胃观察关木通配伍和改变制剂方法后肾毒性的变化情况，发现关木通水煮组的肾功能最差、肾脏的病理变化最大；醇提组的肾功能轻度异常，肾脏的病理变化较水煮组轻微；关木通配伍(生地、甘草)并醇提组的肾功能几乎都正常，肾脏的病理变化也轻微。结果提示关木通醇提、配伍并醇提可以减轻或抑制其肾毒性。3.3

预防中药的毒性3.3.1

加强中药的管理

增强执法的广度和力度，各地尽快成立或健全药监系统的不良反响检测中心，安检督查应具体细化和标准化。对毒性中药的种植、生产、加工炮制、经营、研究、使用等部门，均应按照法律法规及其他有关规定做好全过程的管理工作。值得注意的是应将毒副作用大、不良反响多的药品参照毒性药物管理方法进行监管。3.3.2

在中医理论的指导下坚持辨证论治，合理地使用中药

严格掌握药物的适应证。近年来人们往往无视中医理论，而是简单地按照西医西药的思维方式去使用中药；或者迷信单方秘方，不加分析盲目地使用中药或中成药，结果引起严重的不良反响。所以严格地按照中医药理论使用，才可能成为良药；而不按中医药理论使用，那么可能成为毒物。3.3.3

了解病情及体质慎用中药

特别是目前已有肾毒性定论的马兜铃科属中药应谨慎使用。如果必须使用时，也应当在药典规定的剂量下短期使用；对各种慢性泌尿系统疾病的患者最好防止使用，以免加重肾脏的损伤。因此，用药首先是要考虑平安问题，其次才是疗效(急救时可以例外)。

【参考文献】1

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陶凤武.鱼胆中毒致多脏器衰竭1例.中华内科杂志，1990，29(2)：119.5

贺达楚.沸水泡服胖大海致血尿1例.中国中药杂志，1990，15(11)：55.6

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李水福.有关中药毒性的讨论.现代中药研究与实践，2004，18(3)：62-64.8

马红梅.当归四逆加吴茱萸生姜汤和关木通的短期肾毒性实验研究.中药新药与临床药理，1999，10(3)：156.9

马红梅.当归四逆加吴茱萸汤和关木通、八月扎茎短期肾毒性实验研究.中草药，1999，30(10)：760.

中药饮片质量存在的问题及对策

由于各地炮制工艺不统一，相同药材有多种炮制方法，没有统一的质量标准，其主要成分或有效成分及其疗效存在着较大的差异，严重影响了临床疗效。

天花粉山药〔2〕药材在净选别离时，因加工人员素质太差，真假难辨，致使黄芪、黄芩中混有红大戟，小玉竹里混有生半夏等情况时有发生;〔3〕搀杂使假屡禁不止，如海马腹内注水泥，冬虫夏草打铁钉，海金沙混沙土，人参水提后再卖等;〔4〕利用市场供求关系的变化，对紧俏药品实行优价低质。上述现象严重