药物流行病学概论

药物流行病学研究

在药品不良反响监测中的应用复旦大学附属华山医院时颖华王大猷2005-4-231.内容一、药物流行病学的由来与形成二、药物流行病学的开展及现状三、药物流行病学研究方法2005-4-232.1、什么是药物流行病学？

Pharmacoepidemiology一词，1984年首次出现

一门研究药物在人群中的应用及效应的学科

将流行病学的理论、方法与知识应用于研究药物的应用与效应的学科。药物流行病学的精髓在于临床药理学与临床流行病学二条道路的交会。2005-4-233.什么是药物流行病学？研究ADR的最早做法------收集可能与用药有关的不良反响的报告

报告中的药物与不良反响之间因果关系的判断，由于有多种因素混杂，有一定难度。为了能科学地判断志愿报告中的药物和不良反响之间的因果关系，学术研究部门、制药公司、药政机构乃至司法部门不得不向流行病学学科求助。

2005-4-234.什么是药物流行病学？于是，研究的主要方向从对ADR药理学方面的研究逐步变成了对ADR事件的研究；对药物与发生的不良事件之间的因果关系，也从临床的总体判断，逐步开展为运用流行病学比较对照的方法来鉴别。临床药理学和流行病学渐渐靠拢、结合，最终产生了一门新的学科――药物流行病学2005-4-235.什么是药物流行病学？

药物流行病学是临床药理学和流行病学两学科相互渗透开展的一门交叉学科，是用于指导科学地进行药品上市后监测，尤其是药品不良反响监测的应用性学科。目标是向医药界及医药管理部门提供人群药物利用信息和药品平安性、有效性信息，为药品上市后的再评价和临床合理用药提供决策依据。工作重点之一是进行药物上市后不良反响监测。2005-4-236.2、药物流行病学的形成过程药物流行病学的开展可追朔到60年代初，它很大程度上是在药政管理机构和制药企业，希望能更科学、更正确地处理药物可疑的平安问题的要求推动下，形成和开展起来的2005-4-237.药物流行病学的形成过程

近百年来，作用强的药物不断涌现，病人得到了更有效的治疗，但也更多遭受了药物带来的危害。

美国住院病人中：后果严重的ADR的发生率为6.7％，致死的ADR发生率为0.32％估计〔1994年〕共有：2216000例住院病人发生严重的ADR106000例因ADR致死居美国主要死因的第4至第6位2005-4-238.药物流行病学的形成过程药物流行病学学科形成和开展的直接起因是药物对人类的危害。2005-4-239.药物流行病学的形成过程药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史药政法规的建立和变动——对发生的ADR事件作出的反响2005-4-2310.

药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史1906年：美国市场上食品和药品中掺假、贴假标签的现象十分猖厥→“纯化食品、药品法案〞1937年：氨苯磺胺酏剂事件→1938年美国通过了“食品、药品和化装品法〞要求药物在上临床前做毒理试验，并要求有关厂商收集药物平安性方面的数据，在药物上市前报告给食品与药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)2005-4-2311.

药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史50年代初：氯霉素致再生障碍性贫血→ADR开始为人瞩目1952年：第一部ADR教科书在荷兰出版1960年：美国FDA开始收集ADR报告，并主持了以医院为基地的药物监测方案。1961年：沙利度胺事件→各国对药政法规作了重大调整2005-4-2312.

药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史1962年：美国通过Kefauver-Harris修正法要求对1938年至1962年间上市的所有药物逐一再评价，淘汰不平安、无效的药物与制剂——对新药临床试验在得出平安性数据方面的局限性有了觉察英、德、瑞典等国建立ADR志愿报告监测体系(Spontaneousreportingsystem，SRS)、国家药物平安监测中心或药物平安委员会世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)设立专门部门，收集、鉴定来自各国药物监测部门的资料2005-4-2313.药物流行病学的形成过程

60年代中期：英、美、瑞典等国出现了一系列药物应用研究(DrugUtilizationStudies)的文章提供了临床用药的信息。随后，医药界开始了对不合理处方的机率及引起因素的调查研究2005-4-2314.药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史70年代发现：氯碘喹啉可以引起严重的亚急性脊髓视神经病(Sub-acutemyeloopticneuropathy,SMON)孕妇使用己烯雌酚，可引起其女性后代在一、二十年后，出现子宫颈或阴道的细胞腺癌及畸型普拉洛尔可引起眼—粘膜—皮肤综合征保泰松和恶性血液疾病有联系2005-4-2315.

药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史

80年代发现：非甾体抗炎药替尼酸和苯恶洛芬可引起致死性的肝脏疾患；非甾体抗炎药佐美酸钠和过敏性样反响有相关性；吲哚美辛的一种缓释制剂可引起小肠穿孔；舒洛芬可引起急性胁腹痛及可逆性的急性肾衰；异维A酸可引起出生缺陷；2005-4-2316.

药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史

90年代发现：二氢埃托啡可致严重的依赖性；替马沙星可引起致死性的严重不良反响2005-4-2317.药政管理的历史——人类与ADR斗争的历史2000年苯丙醇胺可增加出血性脑中风的危险2001年西立伐他汀可致横纹肌溶解症和肾衰等2004年罗非西布可增加心血管危险性2005-4-2318.药物流行病学的形成过程

一系列在药物投入市场后才发现的ADR，促使医药界有识之士进一步认识到：新药临床试验有局限性，必须系统地建立新的、在人群中研究药物反响的方式。经过各国药学界、医学界与流行病学界的多年努力，一门研究药物在大样本人群中的应用及效应的新学科——药物流行病学逐渐形成。2005-4-2319.3、药物流行病学学科迅速开展的促成因素〔一〕新药临床试验即使设计得再好、规模再大，也无法预先发现药物上市后出现的罕见或偶发的反响。2005-4-2320.药物流行病学学科迅速开展的促成因素据统计，由于新药临床试验的局限性，英、美和西班牙三国在1974到1993年的20年里，上市后因发现平安性问题，不得不从市场上撤消的药品，约占该期间上市药品的3%-4%。新药临床试验的局限性，正是药物流行病学学科得以存在和开展的根本原因。2005-4-2321.药物流行病学学科迅速开展的促成因素〔二〕药物品种和应用的持续不断的增加，以及医疗保险都要求研究的数据不仅是疾病流行病学的和药物应用方面的，还应包括对药品在人群中应用的效应作量的分析所需的分子、分母，以及可用于测定病人的疾病、合用其他药物等混杂因素和危险因子的数据的研究。2005-4-2322.药物流行病学学科迅速开展的促成因素〔三〕从社会大样本人群得出的数据的分析方法有了突破性的开展，对从社会大样本人群中得出的数据的价值有了更深的认识。这些都为学科的迅速开展创造了客观条件。〔四〕由于各种流行病学研究经常得出相悖的结论，近年来认识到对各种问题都有必要在不同的人群中作2、3次以上的流行病学研究，为用药出现的危险性的假设提供充足的依据。2005-4-2323.4、开展药物流行病学研究的意义〔一〕可积累比新药临床试验大得多的病人数据，可更确切地估测药物治疗的效应和不良反响的发生率。〔二〕使那些滞后很长时间的药物反响的研究成为可能。如孕妇暴露于己烯雌酚，使女性子代一、二十年后发生子宫颈癌或阴道细胞腺癌的相关性研究只有在上市后的研究中才能发现。2005-4-2324.开展药物流行病学研究的意义〔三〕可观察药物对老人、儿童、孕妇等人群的效应。〔四〕可探寻其他疾病、其他药物等因素对药物效应的影响。〔五〕可研究医生处方的方式、病人用药的方式及其影响因素。2005-4-2325.开展药物流行病学研究的意义〔六〕可观察到严重超量用药时药物对人体的效应。〔七〕可严密的研究和药物使用有关的经济问题。2005-4-2326.二、药物流行病学学科的开展现状

北美、大多数欧洲国家以及许多亚洲国家的药政管理机构都通过各种方式积极学习和掌握这一新学科。美、英、法、荷、瑞典等一些国家的药政机构中，已专门有部门或人员对该学科作研究。许多世界著名的制药公司也已建立了药物上市后监测的功能，并进行药物流行病学专业人员的培训。2005-4-2327.药物流行病学学科的开展现状欧美许多大学的医学院、药学院与公共卫生学院也都开设了药物流行病学的课程，进行药物流行病学的研究。国际药物流行病学年会，从1985年起开始举行1989年正式组建了国际药物流行病学学会〔InternationalSocietyofPharmacoepidemiology)学术专刊、专著、专业组织国际组织、国际会议、国际网络、国际数据库2005-4-2328.药物流行病学学科的开展现状国外有关刊登药物流行病学稿件的杂志有:?临床药理学与治疗学杂志?〔JournalofClinicalPharmacology&Therapeutics〕?临床研究与药物开展杂志?(易名为?临床研究与药物流行病学杂志?〕〔JournalofClinicalResearchandDrugDevelopment，JournalClinicalResearchandPharmacoepidemiology〕?药物流行病学杂志?〔JournalofPharmacoepidemiology〕?药物流行病学与平安用药?〔PharmacoepidemiologyandDrugSafty〕?临床流行病学杂志?〔JouranlofClinicalEpidemiology〕2005-4-2329.药物流行病学学科的开展现状

学科在我国上海医科大学临床药理委员会发起的多家医院对心血管病房、精神科病房、儿科病房、老年科病房等进行的ADR集中监测〔80年代中期〕；卫生部药政局ADR监测试点〔1988年，北京3家、上海7家医院〕；卫生部ADR监察中心成立〔1989年11月〕；第二次ADR志愿报告监测试点〔1990年，上海、北京、湖北、广东、黑龙江等省市和解放军总医院〕；2005-4-2330.“药物流行病学杂志〞〔1992年9月，武汉〕药物流行病学学术会议〔1995年4月，武汉〕“咪唑类驱虫药和迟发性脑病相关性的药物流行病学研究〞〔温州医学院郑荣远等〕——学科在我国开展的标志之一药物流行病学学科的开展现状

学科在我国2005-4-2331.三、药物流行病学研究方法1、药物流行病学研究程序2、药物流行病学研究方法3、方法的分类与比较4、方法的选择2005-4-2332.1、药物流行病学的研究程序

流行病学研究的三个步骤：〔一〕研究代表研究对象的一个样本。〔二〕把从研究样本中得出的资料推论至整个人群，观察是否因时机所致，即由随机变异所引起。评价其可能性，进行统计检验，即对两组结果间的差异是否由时机引起的概率作定量测定。〔三〕把第二步得出的结论抽象至科学的理论，即因果性的结论。需要把这一联系在研究的人群之外的人群中(包括不代表研究样本的人群)验证。2005-4-2333.图药物流行病学研究程序

样本│↓缺乏统计学联系──→可疑因素与疾病无关│有↓有偏倚──→人为的联系│无↓有混杂──→间接的联系│无↓不符合因果联系标准──→非因果关系│符↓合因果联系2005-4-2334.2、药物流行病学的研究方法〔1〕个例报道(CaseReports)〔2〕病例组报告(CaseSeries)〔3〕长期趋向分析(AnalysesofSecularTrends)〔4〕病例对照研究(Case-ControlStudies)〔5〕队列研究(CohortStudies)〔6〕随机临床研究(RandomizedClinicalTrials)2005-4-2335.〔1〕个例报道(CaseReports)

即对个别病例的简单报道。在药物流行病学研究中，个例报道描述的是个别病例暴露于药物，然后发生了往往是不良的结果。个例报道的用处是提出有关药物效应方面的假设，供较严格设计的研究作检验。2005-4-2336.〔2〕病例组报告(CaseSeries)对一系列单一暴露的病人，描述和评价其临床结果，也可是对一系列相同临床结果的病人，研究其以往的暴露。病例组报告的病例通常是来自同一家医院或医疗单位。2005-4-2337.病例组报告〔1〕可用来对不良反响的发生率作定量评估；例如:美国对哌唑嗪的上市后的监测就是为了对其首剂反响的发生率作定量评估；〔2〕可用来确定某种不良反响在比临床试验大的人群中是否出现。例如:对西咪替丁的上市后监测就是为了发现可能在大样本人群使用中出现的问题。〔3〕提供暴露病人的疾病描述；〔4〕不能确定问题的因果性质。2005-4-2338.〔3〕长期趋向分析

(AnalysesofSecularTrends)

也称为生态研究(EcologicalStudies)，测定假设为原因的暴露趋向和假设为效应的疾病趋向，研究二个趋向是否一致。2005-4-2339.长期趋向分析1〕可用来为假设快速提供证据或作出否认。2〕缺乏来自个例的数据，研究的是一组病例，不能控制混杂变量。对于那些趋向与结果的趋向相符合的暴露，长期趋向分析的方法不能用来区分何种因素更象真正的原因。例如近年来美国妇女的肺癌死亡率一直在增长，这一情况确实也和观察到的美国妇女吸烟率的增长相符合，似乎支持吸烟与肺癌有联系的假设。但是美国职业妇女的比率也一直在增长，不能排除有些职业和发生肺癌有联系。2005-4-2340.〔4〕病例对照研究

(Case-ControlStudies)把患某种疾病的病人组与不患有该疾病的对照组相比较，寻找在既往暴露上的差异。2005-4-2341.病例对照研究〔1〕在研究引起某一疾病的多种可能原因时特别有用。可以应用相同的病例组和对照组研究任何可能是危险因素的暴露。〔2〕对于研究那些较为罕见的病例也特别有用，因为能保证得到充分数目的病例。例如经典的己烯雌酚与阴道腺癌的研究，只研究了8个病例和32个对照。〔3〕一般是回忆性地获取暴露信息。受到回忆性地收集的资料是否可靠的限制。〔4〕对照组选择不当可导致选择偏倚，造成错误结论。2005-4-2342.〔5〕队列研究

(CohortStudies)又称为群组研究。在某特定人群中确定两组，一组暴露于某一可疑的致病因素或者具有某种被疑心与所研究的疾病的发生有关的特征，另一组那么不暴露于该可疑因素或不具有该特征。两组除暴露有差异外，其余方面应根本相似。所有这两组的对象都被同样地观察一段时间，然后寻找两组结果的差异。一般把暴露病人与不暴露病人相比较，也可把一种暴露与另一种暴露比较。2005-4-2343.队列研究的特点〔1〕不存在病例对照研究选择对照组的困难。不存在回忆性收集资料所存在的可靠性问题。因此，比病例对照研究论证的结果的因果性更强。〔2〕在研究一种暴露〔尤其是较少见的暴露〕引出多种结果时，尤为有用。〔3〕进行那些结果较为少见的研究时，需要极大的样本。〔4〕研究潜伏期较长的药物效应，需要花费较长的时间。2005-4-2344.队列研究和病例对照研究的出发点不同病例对照研究选择病人的出发点是是否有某种疾病，然后研究其既往的暴露。队列研究选择病人的出发点是是否有某种暴露，然后研究其以后的疾病过程。2005-4-2345.病例对照研究和队列研究的分析比较及差异

1．相对危险度(RelativeRisk，RR)暴露组中疾病的发生率与非暴露组中疾病的发生率的比值。2005-4-2346.1〕相对危险度不是频率，不意味着疾病的发生率。如某暴露的相对危险度是10，仅说明有该暴露的发病的概率比无该暴露的发病的概率大10倍。假设该疾病是罕见病，暴露者疾病的发生率仍然可以很小。2〕相对危险度大于1.0，就说明研究中的暴露对象比不暴露的对象患病的危险性大，或是说明暴露可能是疾病的原因。相对危险度小于1.0，那么说明暴露对象比不暴露对象患病的危险性小，或是说明暴露可能可以防止疾病。相对危险度为1.0，那么意味着暴露与非暴露对象患病的危险相同，或是说明暴露可能与疾病无关。2005-4-2347.2．比值比(OddsRatio，OR)比值(odds)的含意是:假设某事件发生的概率为Pr，不发生的概率为1－Pr，那么发生与不发生的概率之比Pr／(1－Pr)称为该事件发生的比值。在病例对照研究中可用比值比，作为相对危险度的一种近似估计。2005-4-2348.如图，病例组中暴露的比值为A／C，对照组中暴露的比值为B／D，那么病例组暴露的比值与对照组暴露的比值之比OR＝(A／C)／(B／D)＝AD／BC。队列研究因素有（暴露组）无（非暴露组）病例对照研究疾病有（病例组）无（对照组）ABCD2005-4-2349.3、特异危险度(excessrisk)也称危险差异(riskdifference)或归因危险度(attributablerisk，AR)。是二组发生率之差，代表了暴露引起的疾病发生率的增加。2005-4-2350.特异危险度的大小不仅与两个率的差异有关，还与两个率的绝对值大小有关。例如，两个率分别为120‰和110‰时，特异危险度为10‰；假设两个率分别为11‰和1‰时，特异危险度也为10‰。显然，11‰与1‰的差异要比120‰与110‰的差异大得多。在研究问题的因果性质时，相对危险度更为重要，而研究暴露对发生率的影响时，特异危险度更常考虑。2005-4-2351.〔6〕随机临床研究实验性的研究，是研究人员对每一受试者所受的治疗均予干预的研究方式。即研究人员把受试者随机分组进行临床研究。例如，理论上可把已婚生殖期妇女随机分成使用和不使用口服孕药二组，然后观察在静脉栓塞发生率上二组的差异。2005-4-2352.随机临床研究的特点：1〕使可能带有不明的或不能测定的混杂因素的研究组间进行比较的唯一方法。2〕所论证的因果联系比之其他任何方法所论证的都更有说服力。3〕从伦理道德上讲难以着手。4〕有人为因素。5〕开销较大。6〕在药物流行病学研究中，这一方法主要用于药物效应的补充研究。2005-4-2353.3、药物流行病学研究方法的分