狼疮性肾炎减少蛋白尿治疗策略

狼疮性肾炎(LN)：

减少尿蛋白/延缓肾衰进展的战略

LN：减少尿蛋白/延缓肾衰进展的战略LN减少尿蛋白有何临床意义？蛋白尿是肾功能恶化的重要危险要素GFR降低与基线蛋白尿的关系大量蛋白尿加速肾功能恶化减少蛋白尿延缓GFR降低LN时尿蛋白治疗的目的值是什么？LN时减少尿蛋白的治疗战略有哪些？蛋白尿是CKD预后不良的标志蛋白尿与肾功能恶化亲密相关并添加心血管病变的危险性。NKF.AJDK.2002,39.S1微量白蛋白尿是内皮功能妨碍的标志和心血管病变的危险要素。SarafidisPA.NDT，2006；21：2366降低蛋白尿维护肾功能并减少心血管事件PantelisA,AJDK,2007;49:12蛋白尿对肾脏的损害蛋白尿对肾小管细胞的毒性作用在大多数进展性肾功能衰竭动物模型，可以察看到大量蛋白质在系膜区积聚，促进系膜细胞增生，添加细胞外基质〔ECM〕蛋白产生，加重肾小球硬化。肾小管液内过多的蛋白可以导致肾小管中产生有害物质〔氧自在基、补体C5b-9、趋化因子等〕，致肾小球和肾小管损伤，也可引起TGF-β分泌，引起肾小球系膜细胞增殖或间质成纤维细胞增殖。蛋白尿对近端肾小球上皮细胞的直接毒性作用过度蛋白尿超越肾小球重吸收才干，从而添加溶酶体的负荷，引起溶酶体肿胀、破裂，溶酶体中大量蛋白酶释放，引起近端肾小管上皮细胞损伤。蛋白尿可以改动肾小管细胞生物活性尿蛋白可以调理肾小球细胞功能，改动它们的生长特性和细胞因子及基质蛋白的表型。近端肾小管上皮MCP-1表达添加，内皮素-1合成及释放添加AmnInternMed1995;123:754蛋白尿是肾功能恶化的重要危险要素肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFR进展性减退的危险越大GFR降低与基线蛋白尿的关系：随着尿白蛋白程度的添加，终末期肾病的发生风险逐渐添加10年ESRD危险比65589名成人受试者，随访10.3年HallanSI,etal.JAmSocNephrol2021;20(5):1069-77.在不同eGFR程度的患者中，随着尿白蛋白程度的添加，

终末期肾病的发生危险均逐渐添加符**，男，46岁7年前肾活检为膜性肾病(小球及小管间质无慢性化病变〕，大量蛋白尿，用激素，CsA，ACEI治疗半年效果欠佳，去**中医学院长期中药治疗〔未延续〕，尿蛋白一直>2g/d。7年后开展到ESRD，血肌酐760umol/L。减少尿蛋白可延缓GFR降低MDRDStudy治疗蛋白尿〔降压和低蛋白饮食〕4个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少1.0ml/min/yREINStudyACEI治疗3个月时，尿蛋白每减少1.0g/d，随后GFR的降低减少2.0ml/min/y尽能够减少尿蛋白理想目的：使尿蛋白减至＜0.5g/天AnnInternMed2001；：73Lancet2001；357：1601LN时尿蛋白治疗的靶目的是什么？LN：减少蛋白尿/延缓肾衰进展的战略非免疫抑制治疗：控制血压ACEI、ARB、结合运用ACEI/ARB控制蛋白摄入抗凝免疫抑制治疗：血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲击、干细胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制剂在LN中的运用MMF、FK506、CsA、LEF多靶点治疗利妥昔单克隆抗体(rituximab)阿巴西普(Abatacept)抗蛋白尿治疗的引荐等级LevelA有1个以上大型高质量对照临床研讨的证据LevelB有对高质量临床研讨二次分析结果或随机对照研讨证据LevelC有察看性或实验性肾脏病研讨证据控制血压(A)血压控制的靶目的值:常规目的〔140/80mmHg〕低目的〔125/75mmHg〕〔MDRD、ABCD、AASK〕低目的使蛋白尿减少50%〔MDRD〕,常规目的蛋白尿添加2~3倍〔AASK，ABCD〕低目的组基线蛋白尿越多者，蛋白尿减少的幅度越大〔MDRD〕低目的血压可以很好耐受〔MDRD、ABCD、AASK〕引荐将坐位收缩期血压≤125mmHg作为目的值ACEI的运用〔A〕ACEI不仅具有肾脏维护作用，还有心脏维护作用ACEI具有明确的肾脏维护作用AIPRI,REIN雷米普利降低死亡、中风和心肌梗死的混合终点和上述单一事件终点〔n＞9,000〕HOPE大剂量ACEI的抗蛋白尿和肾维护作用优于常规剂量KI2002，NEJM2002，AJKD2002引荐患者运用可以耐受的最大剂量JAMA2003，NEJM2002，AJKD2002低剂量ACEI耐药时添加剂量可改善耐药JAmCollCardiol2002ACEI不能耐受的患者〔咳嗽、血管神经性水肿、过敏〕ARB往往可以耐受KI2001ARB升高血钾的作用较ACEI弱KI2000ARB对Ⅱ型糖尿病具有良好肾维护作用，而ACEI在这一组人群尚无大样本临床研讨证据DiabetesCare2002，KI2001，2000大剂量ARB的抗蛋白尿作用优于常规剂量JHypertens.2007，KI2002，NEJM2001大剂量较常规剂量ARB更有能够逆转左心室肥厚JHypertens2001ARB的运用〔A〕贝那普利使蛋白尿下降52%与抚慰剂比有显著差别〔P<0.001〕HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%012243620100-10-20-30-40-50-60-70-801组：贝那普利组2组：贝那普利亚组3组：抚慰剂亚组月蛋白尿程度变化〔%〕Vibertietal.Circulation2002;106:672–8LiPK,etal.AmJKidneyDis2006;47:751-60.缬沙坦显著降低尿白蛋白程度缬沙坦80-160mg氨氯地平5-10mg24周时UAER较基线的变化%44%8%n=146n=145p<0.001-50-40-30-20-1002型糖尿病合并微量白蛋白尿患者缬沙坦显著降低微量白蛋白尿P=0.03vs基线3.53.02.52.01.51.00.5012245276104抚慰剂组缬沙坦组尿蛋白程度(g/d)HKVIN研讨IgA肾病患者缬沙坦显著降低尿蛋白程度*p<0.05vs160mg;**p=0.021vs.160mgHollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216–25%–57%–66%*30周时BP<130/80mmHg患者的UAER较基线的中位变化(%)12%19%30周时UAER<20g/min的患者比例(%)24%**靶剂量缬沙坦更显著降低白蛋白尿缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg-70-60-50-40-30-20-100051015202530n=44n=32n=32n=131n=130n=130不同剂量ARB减少蛋白尿的疗效比较50mg100mg200mgΔ尿蛋白〔g/d〕73例CRI患者，服用氯沙坦00.20.40.60.81.0ROAD:最正确抗蛋白尿剂量贝那普利氯沙坦20mg61%100mg57%30mg16%150mg14%40mg4%200mg11%>40mg4%>200mg4%Noresponse6%Noresponse7%HouFF，JAmSocNephrol，2007；18：1889ACEI和ARB结合用药〔A〕ACEI/ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用KI2003，Lancet2003，BMJ2000ACEI/ARB时高血钾发生率与单用ACEI类似Lancet2003，KI2003缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg头痛6(3.9)7(6.0)11(9.2)头晕7(4.5)1(<1)10(8.3)背痛5(3.2)5(4.3)

7(5.8)上呼吸道感染8(5.2)8(6.8)

7(5.8)鼻咽炎5(3.2)6(5.1)

6(5.0)腹泻5(3.2)7(6.0)

6(5.0)低血糖2(1.3)2(1.7)

6(5.0)外周水肿4(2.6)9(7.7)

5(4.2)恶心4(2.6)5(4.3)

5(4.2)高血钾5(3.2)6(5.1)

3(2.3)靶剂量缬沙坦耐受性良好，不良反响无剂量依赖性缬沙坦640mg头痛、头晕稍有增多，高血钾没有剂量依赖性，无低血压报告HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:19216ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.指南引荐：降蛋白尿至尽量接近正常程度

采用靶剂量RASI用于肾脏维护2007ESH/ESC高血压指南防止肾功能不全的进展需求降低蛋白尿至尽量接近正常程度2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶剂量应尽能够采用剂量范围中的较大剂量;缬沙坦起始剂量80-160mg,靶剂量80-320mg控制蛋白质摄入量〔A〕蛋白质摄入量由正常程度〔1.0~1.5g/kgIBW/d〕减至0.7g/kgIBW/d可使蛋白尿减少50%KI2001使蛋白饮食适用于糖尿病和非糖尿病CKDKI2001，KI2002蛋白尿＜0.25/d时，低蛋白饮食不再使之降低，但能延缓其开展成大量蛋白尿KI2001用大豆蛋白取代动物蛋白有抗蛋白尿和抑制肾硬化的作用〔含抗氧化物和NO供体〕AJKD2001，KI2002检查饮食蛋白摄入量引荐测24h尿尿素KI2001抗凝治疗对出现小叶间动脉或毛细血管袢内较多血栓患者，抗凝治疗尤为重要。LN，入院查pro+++，cr308，HB72g/L,PLT64G/L,ACL-IgG阳性，ACL-IgM阴性肾活检：LNV+III〔特异之处为广泛的毛细血管袢伸展及较多小动脉血栓〕用强的松50mg/d，MMF1.0g/d，及氯吡格雷、尿激酶效果欠佳，逐渐出现无尿，血肌酐最高1100，血液透析治疗半年后才出现小便，目前曾经脱离血液透析半年,如今尿量1500ml/d左右，cr400左右。此期间患者不断服用强的松25mg/日，MMF1g/d，氯吡格雷50mg/日LN：减少蛋白尿/延缓肾衰进展的战略非免疫抑制治疗：控制血压ACEI、ARB、结合运用ACEI/ARB控制蛋白摄入抗凝免疫抑制治疗：血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲击、干细胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制剂在LN中的运用MMF、FK506、CsA、LEF多靶点治疗利妥昔单克隆抗体(rituximab)阿巴西普(Abatacept)一些免疫抑制剂作用机理选择规范:42名WHOIV型狼疮性肾炎尿蛋白>1g/24h血洁白蛋白<35g/l排除血清肌酐>3.4mg/dl和要挟生命的并发症治疗方案:疗程1年第1组MMF(1.0bid)+强的松0.8mg/kg/d，6个月时强的松10mg/d+MMF0.5bid第2组口服环磷酰胺2.5mg/kg/d+强的松0.8mg/kg/d，第6个月时强的松10mg/d+硫唑嘌呤1.5mg/kg/d吗替麦考酚酯治疗弥漫性狼疮性肾炎ChanTM,LiFK,TangCS,etal.NEnglJMed.2000Oct19;343(16):1156-62MMF与CTX研讨一ChanTM,etal.NEnglJMed2000;343:1156-62临床疗效比较MMF与CTX研讨一MMF与CTX研讨二:ALMS实验本研讨共有370例Ⅲ型～Ⅴ型LN患者入组患者被随机分入MMF组〔目的剂量为3g/d，n=185〕或静脉用环磷酰胺组〔每月冲击剂量0.5g～1.0g/m2，n=185〕两组患者均同时服用强的松〔最大剂量60mg/d〕,诱导治疗期为24周诱导期主要评价终点是治疗24周时的疗效反响即尿蛋白/肌酐比率＜3〔原基线值为尿蛋白/肌酐比率＞3〕或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%〔原基线值为尿蛋白/肌酐比率＜3〕和血清肌酐值程度稳定或者改善次要终点包括肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药物的平安性JAmSocNephrol.2021May;20(5):1103-12.Epub2021Apr15.MMF与CTX研讨二:ALMS实验本研讨共有370例Ⅲ型-Ⅴ型LN患者入组患者被随机分入MMF组〔目的剂量为3g/d，n=185〕或静脉用环磷酰胺组〔每月冲击剂量0.5g-1.0g/m2，n=185〕两组患者均同时服用强的松〔最大剂量60mg/d〕,诱导治疗期为24周诱导期主要评价终点是治疗24周时的疗效反响即尿蛋白/肌酐比率＜3〔原基线值为尿蛋白/肌酐比率＞3〕或尿蛋白/肌酐比率降低≥50%〔原基线值为尿蛋白/肌酐比率＜3〕和血清肌酐值程度稳定或者改善次要终点包括肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药物的平安性JAmSocNephrol.2021May;20(5):1103-12.Epub2021Apr15.研讨的主要目的——MMF诱导缓解治疗LN患者的疗效显著优于环磷酰胺MMF与CTX研讨三:ALMS实验结果MMF与CTX研讨三:ALMS实验结果ALMS实验的诱导期初步结果JAmSocNephrol.2021May;20(5):1103-12.Epub2021Apr15.ALMS实验诱导期的初步结果该研讨结论以为：虽然两组大部分患者均有显著的临床改善但本实验没有到达研讨的主要目的——MMF诱导缓解治疗LN患者的疗效显著优于环磷酰胺黎磊石等.中华内科杂志，2002；41：476-479FK506对弥漫增殖型狼疮肾炎的治疗作用2021年EULAR推存

InductiontherapyConsensusInductionisaperiodofintensivetherapywiththeaimofachievingaclinicallymeaningfulandsustainedresponseinapatientwithactivedisease.Inductiontherapywouldnormallyinvolvetheuseofintravenousand/orcorticosteroidsandeitherintravenousCYCororalMMFforpatientsforpatientswithclassIIIandIVLNWheresignificantproteinuriaispresent.TheaddictionofanACEinhibitororARBshouldalwaysbeconsideredtoreduceurineproteinexcretionandprotectrenalfunctionKidneyInternational,Vol.68(2005),pp.813–817.Tacrolimusforinductiontherapyofdiffuseproliferativelupusnephritis:Anopen-labeled