阿帕替尼的安全性及管理策略

阿帕替尼的平安性及管理战略主要内容主要内容常用抗肿瘤药物类别化疗药物分子靶向药物化疗药物作用机制拓扑异构酶抑制剂烷化剂类紫杉类长春碱类抗代谢药化疗药物主要的不良反响胃肠反响：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等肾毒性及膀胱毒性：肾本质损伤和泌尿道刺激反响等肝毒性：肝细胞功能妨碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等肺毒性：间质性肺炎和肺纤维化等神经系统毒性：觉得异常、觉得妨碍、躁动、抑郁、嗜睡等过敏反响：皮疹、瘙痒、血管性水肿,支气管痉挛,低血压等其他毒性：皮肤毒性反响如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎化疗药物不良反响的处置.中国医刊.2021年第43卷第4期.Evaluationandanalysisofdrug-useinhospitalsofChina2007Vol.7No1靶向药的作用机制分子靶向抗肿瘤药物的不良反响及其处置对策.肿瘤药学2021年2月第4卷第1期.靶向药物的主要不良反响SAE发生率低于化疗抗VEGF药物的主要不良反响高血压蛋白尿出血倾向血液学毒性手足综合症甲状腺功能减退肝毒性神经系统毒性主要与VEGF-VEGFR2信号通路有关主要与VEGF-VEGFR1信号通路有关主要与FGFR信号通路有关推测不良反响发生率应与药物剂量、作用靶点、靶点抑制强度IC50等有关。抗VEGFR药物不良反响发活力制伤口愈合不良高血压动脉血栓心衰蛋白尿VEGF-VEGFR2信号通路抑制剂1.抑制内皮细胞产生NO、PGI22.抑制内皮细胞增殖；3.抑制内皮细胞迁移；4.降低血管通透性。主要内容阿帕替尼高度选择性竞争细胞内

VEGFR-2的ATP结合位点CatherineDelbaldo,etal.TherAdvMedOncol.2021January;4(1):9-18.阿帕替尼阿帕替尼作用机制表示图1.Lietal.BMCCancer2021,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2021,51(15),4632-4640.阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度阿帕替尼不良反响-III期临床实验不良事件不良事件汇总常见的不良事件3-4级不良事件特别关注的工程药物暴露与剂量调整不良事件组间差别没有统计学意义Dataonfile阿帕替尼与抚慰剂对照组的不良事件发生率的差别没有统计学意义，平安性高。

1-4级不良事件发生率

ASCO2021.Abstract#40033/4级不良事件发生率ASCO2021.Abstract#4003在肿瘤治疗中，重点关注的3，4级不良事件有统计学差别的不良事件，仅有手足综合症特别关注不良事件出血发生率与对照组的差别，无统计学意义。AE名称（I-IV级）ApatinibPhⅢ(GC)Sunitinib

PhIII(GIST)Pazopanib

PhIII(RCC)Sorafenib

PhIII(GIST)Axitinib

PhIII(RCC)Regorafenib

PhIII(mCRC)n=176n=202n=290n=355n=359n=500骨髓抑制中性粒细胞减少37.5%53%36%--3%血小板减少25.0%38%35%14.9%15.0%41%贫血25.0%26%55%51.6%34.7%79%心脏毒性急性心梗0.6%-3%--0.6%LVEF下降-10%----肠梗阻1.1%-----蛋白尿47.7%-10%7.3%10.9%60%肝脏毒性转氨酶升高27.8%39%67%24.8%21.8%65%总胆红素升高24.4%16%37%--45%高血压35.2%15%40%29.0%40.4%30%手足综合症27.8%14%5%28.7%27.3%45%III期临床结论平安性与同类药相当高血压与出血的发生率与同类相当发生率药物暴露及剂量调整阿帕替尼不良事件和剂量调整多发生在第2，3周期阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)平均用药周期数/月2.9(2.70个月)1.9(1.77个月)因不良事件调整剂量剂量调整(n)373平均用药强度(%)86.286.5Dataonfile平安性小结阿帕替尼组药物暴露时间〔11.6周〕明显长于抚慰剂组〔7.6周〕阿帕替尼与同类靶向药物平安性相当多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制、可逆转主要内容高血压发活力制机制抗VEGFR治疗抑制VEGFR本身的血管扩张效应减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成、呵斥血管收缩由于抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力添加，从而引起高血压高危要素年龄大于65岁生活方式〔如抽烟、饮酒、肥胖、盐分摄入〕家族史糖尿病高血压处置预防与监测：亲密监测患者高血压开展与恶化的情况高血压患者在开场阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不引荐运用预防性降压治疗。高血压处置：1，2级积极采用降压治疗，继续服用阿帕替尼3级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上高血压，那么下调一个剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼不良反响的新发现-高血压与疗效存在一定正相关的不良反响：高血压

AE例数CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P高血压有620229313.2350.00860.91212550.0037无1140340712.6337.7277142实验组中出现高血压者与未出现高血压者的mOS分别为255天与142天，二者相差113天，且差别具有统计学意义〔P=0.0037〕P=0.0037高血压的出现与疗效有着明确的关联，出现高血压的患者疗效能够更好。但是高血压要及时、恰当的对症处置。蛋白尿发活力制机制有研讨以为VEGF-VEGFR信号传导通路调理肾小球血管通透性抑制VEGF能够导致肾小球内皮细胞和上皮细胞〔足细胞〕的破坏，产生蛋白尿。肾小球损伤能够会添加VEGF抑制剂的蛋白尿发生率。普通为无病症蛋白尿，3级以上较少见高危要素有潜在的肾功能疾病行肾切除术后不可控制的高血压糖尿病免疫抑制患者蛋白尿处置预防与监测：亲密监测尿蛋白除非已进展24小时尿液搜集评价，否那么应经过尿试纸评价蛋白尿的情况。蛋白尿处置：出现蛋白尿的病人接受ACEI〔血管紧张素转化酶抑制剂〕治疗能够获益24h尿蛋白定量>1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg〔1mmHg=0.133kPa〕以下1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上蛋白尿，那么下调一个剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼手足综合症处置预防与监测：减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不适宜的鞋或手套，过度运动和劳动等治疗早期，常规察看能否有手足综合征的病症预防性运用维生素B6和COX⁃2抑制剂或可减轻手足综合征手足综合症处置：减轻疼痛、预防感染的支持治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂部分或全身运用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物〔短期运用〕1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼不良反响的新发现-手足综合征与疗效存在一定正相关的不良反响：手足综合症

AE例数CRPRSDPDCR+PR（%）CR+PR+SD（%）中位PFS（天）P中位OS（天）P手足综合症有490329176.1259.181120.03063040.0003无1270240851.5731.5060142手足综合征的出现与疗效有着明确的关联，出现手足综合征的患者疗效能够更好。但是手足综合征要及时、恰当的对症处置。实验组中出现手足综合症者与未出现手足综合症者的mOS分别为304天与142天，二者相差162天，且差别具有统计学意义〔P=0.0003〕P=0.0003腹泻的处置预防与监测：应评价能否合并了其他危险要素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因亲密监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改动腹泻处置：轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需求剂量调整1，2级对症治疗，继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反响及防治措施.ChineseJournalofNewDrugs2021,18(18)骨髓抑制的处置中性粒细胞较少计数小于0.5×109/L时，运用抗生素预防感染，维护隔离并停药；发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗,可思索运用集落刺激因子如粒/单细胞集落刺激因子(GM2CSF))等当不良反响等于或低于2级时，继续服用阿帕替尼血小板减少一过性减少时(血小板计数小于50×109L)，可运用小剂量糖皮质激素；血小板计数低于20×109L，应思索输注血小板、止血敏及激素(泼尼松等)；必要时运用集落刺激因子或白细胞介素，刺激巨