2023-2030年中美药品双报策略研究报告

盛世华研·2008-2010年钢行业调研报告2023-2030年中美药品双报策略研究报告PAGE2服务热线圳市盛世华研企业管理有限公司数据权威·全面·系统·深度+可落地执行实战解决方案2030年中美药品双报策略2023-2030年中美药品双报策略研究报告报告目录TOC\o"1-3"\u第一章报告核心观点 10第一节中美药品双报驱动力分析 10一、产业驱动力 10二、关键成功因素 11第二节中美药品双报前景预测 13一、中美药品双报数量将继续增加 14二、中美药品双报将更加注重创新性和差异性 14三、中美药品双报将面临更多挑战和风险 14四、中美药品双报将促进医药产业的国际合作和发展 15第三节医药行业中美双报策略建议 15一、了解中美药品申报法规和流程 15二、确定合适的临床试验方案 16三、优化药品生产和质量控制 16四、加强与监管机构的沟通和合作 16五、寻求专业机构的支持和协助 17六、考虑市场因素和竞争状况 17第二章2022-2023年中美药品双报情况分析 18第一节医药行业中美双报发展现状分析 18一、什么是中美双报 18二、为什么中美双报 18第二节中美双报的现状及成果 19第三节中美双报需要考虑哪些问题与挑战 22一、中美双报的申报需要考虑哪些问题? 22二、中美双报存在哪些挑战? 22第四节中美双报需要重点考量的因素 23一、以临床需求为导向 23二、产品的研发周期与企业的资金支持 23三、其他因素 24第三章中美双报成功与被拒案例分析 25第一节成功经验和挫折教训 25一、首个“中美双报”成功上市，泽布替尼的研发采取了国际化路线 25二、CARVYKTI（西达基奥仑赛，LCAR-B38M）获美国FDA批准用于多发性骨髓瘤 27三、和黄医药索凡替尼FDA被拒 27四、信达/百济PD-1 27第二节中外双报全球化典型案例剖析 29一、外企中国本土化：罗沙司他（珐博进&阿斯利康/安斯泰来） 29二、国内企业进军海外：信迪利单抗（信达&礼来） 31三、起步聚焦国内外：泽布替尼（百济神州） 32四、中外企业共同走：西达基奥仑赛（南京传奇&强生） 33第三节中美双报被拒之门外的创新药 34一、omecamtivmecarbil中美同步上市梦断 35二、FDA的四大门槛 36三、中美双报 40第四节2022年19款药物遭FDA拒批 42第四章中美双报策略研究与建议 55第一节中美双报策略建议 55一、利用中美两国的孤儿药政策加速药物研发进度 55二、改良型新药505（b）（2）途径申报策略 56三、利用中美两国审评时间和法规指导原则，寻找最优申报路径 58第二节从立项到申报，中美双报实操攻略 59一、从立项规划中美双报 59二、使用中国BE进行中美双报 61三、注册角度看中美双报 65第三节中美伴随诊断监管政策与注册申报策略 69一、为什么要做伴随诊断？ 70二、伴随诊断的临床研究 71三、伴随诊断的临床合规 74四、伴随诊断注册中美双报策略 75第四节新药开发中的药物临床伴随诊断策略与趋势 75一、哪些药物特别需要伴随诊断？ 76二、伴随诊断的技术趋势 77三、需要注意什么关键点？ 79四、临床合规及中美双报策略 80第五节出海药企申报策略需衡量风险与成本 82一、未来发展方向广阔，注意同质化问题 82二、CDE加速完善相关监管规则 84三、企业不应高估IIT的作用 85四、“中美双报”需要衡量风险与成本 86第五章细分市场中美双报策略建议 88第一节中美生物新药审核差异分析 88一、FDA新药申报 88二、CDE新药评审流程 90三、中美双报法规差异及策略 91（一）原材料的控制 91（二）细胞库 92（三）申报批次 93（四）厂房 94（五）现场核查 94（六）药学模块及申报流程 95四、中国新药申报 97第二节单抗申报IND之病毒安全性评价要点 99一、技术指南调研 100二、申报现状与问题分析 103三、思考与建议 104第三节病毒去除或灭活验证 105一、技术指南调研 105二、申报现状与问题分析 109三、思考与建议 111第四节CGT药物中美IND双报异同 113一、申报流程 114二、申报资料内容 116三、申报递交形式 117四、生产批次 117五、生产过程控制 118六、细胞库和病毒库 118七、辅料级别 118八、检验方法 119九、放行标准 119十、稳定性 119十一、方法学验证 119十二、包装容器 120十三、厂房信息 120第六章中美药品申报要求以及审评关注点 122第一节法律法规体系异同及其背景原因分析 122一、法律法规的层级不同 122二、申报流程的差异 122三、药品审批标准的不同 123四、背景原因 123第二节法规体系的差异对药品审批的影响及其应对策略 123一、审批标准 124二、数据要求 124三、审批时间 124四、法规变化 124第三节中美监管对于新药以及改良型新药法规的要求以及审评关注点 125一、新药审批要求 125二、改良型新药审批要求 126三、审评关注点 126第四节仿制药审批以及橙皮书制定和使用的差异分析 127一、申报要求 127二、审批程序 127三、橙皮书制定和使用 127第五节原辅包关联审评以及DMF登记制度对行业的影响和应对 128一、加强内部管理 129二、提前准备申报文件 129三、加强合作与沟通 129第六节不同特殊审批途径及其关注点 130一、中国特殊审批途径主要关注点 130二、美国特殊审批途径主要关注点 130第七节CTD资料以及美国QbR解读 131一、中美药品申报CTD资料 131二、美国QbR解读 132第七章中美双报难点分析及其解决方案 134第一节不同申报策略的分析以及挑战 134一、法规差异 134二、数据要求 134三、审评标准 135四、知识产权保护 135五、申报成本 135六、市场环境 135七、应对策略 136第二节申报受理的挑战及其差异以及常见的拒绝受理的原因 137一、中美药品申报受理的挑战和差异 137二、常见拒绝受理原因 138三、药企可以采取以下策略 138第三节CMC要求的关注点，原因以及常见解决方案 139一、深入了解两国法规和审评标准 140二、提高CMC研究质量 140三、提供全面的申报资料 141四、加强与监管机构的沟通和合作 141五、寻求专业机构的支持和协助 141第四节使用已有临床数据减免临床试验的可行性分析 141第五节国际多中心临床申报以及中国参与的策略 143一、了解国际多中心临床申报的要求和流程 143二、寻找合适的合作方 143三、制定科学的试验方案 144四、加强数据管理和质量保证 144五、保护知识产权 144六、关注法规和政策变化 144第六节改良型新药中美双报尺度要求 145一、充分了解中美药品注册要求的差异 145二、选择合适的原料药供应商 145三、进行充分的制剂工艺研究 146四、进行充分的质量控制 146五、充分考虑制剂的稳定性 146第一章报告核心观点第一节中美药品双报驱动力分析一、产业驱动力中美药品双报驱动力分析可以从以下几个方面进行考虑：1.市场需求：中美是全球最大的药品市场之一，药品双报可以使企业在两个市场同时获得批准，满足市场需求。同时，中美药品市场的巨大潜力也吸引了越来越多的企业参与药品双报。2.政策支持：中美两国政府都非常重视药品研发和注册工作，为了促进药品研发和注册工作的顺利进行，两国政府都出台了一系列政策和措施，鼓励企业进行双报。例如，中美药品注册双报的政策框架已经逐渐完善，双报的审批流程也越来越便捷。3.技术进步：随着科技的发展和技术的进步，越来越多的药品可以在中美两个市场同时进行研发和注册。同时，中美两国的药品研发技术和标准也在不断接近，这为药品双报提供了技术基础。4.经济效益：药品双报可以使企业在两个市场同时获得批准，从而获得更多的销售收入和利润。同时，双报还可以降低研发和注册的成本，提高企业的经济效益。5.竞争压力：在全球化的背景下，药品市场竞争越来越激烈。通过进行药品双报，企业可以更快地进入中美市场，提高企业的市场占有率和竞争力。中美药品双报的驱动力主要来自于市场需求、政策支持、技术进步、经济效益和竞争压力等方面。随着中美两国药品市场的不断发展和合作的加强，药品双报的重要性和前景也将越来越广阔。二、关键成功因素中美药品双报关键成功因素包括以下几个方面：1.充分了解中美药品注册要求：中美药品注册要求存在差异，需要针对不同的国家或地区进行相应的申报策略。企业需要充分了解中美药品注册要求的差异，制定相应的申报策略，以确保申报的成功率。2.临床需求：药品的临床需求是中美药品双报成功的关键因素之一。药企需要充分了解中美两国市场的临床需求，包括疾病的发病率、流行病特点、患者群体等，以便确定申报的适应症和目标人群。同时，需要评估不同市场的临床试验难度和成本，制定合理的临床方案。3.产品质量和稳定性：药品的质量和稳定性是中美药品双报成功的关键因素之一。药企需要确保药品的质量和稳定性符合中美两国的法规和标准，包括原料药的纯度、晶型、杂质等指标，以及药品的包装、储存、运输等环节。同时，需要加强生产工艺的研究和优化，提高产品的质量和稳定性。4.临床试验方案：临床试验方案是中美药品双报成功的关键因素之一。药企需要制定科学、合规的临床试验方案，包括试验设计、样本量、对照组选择、疗效评估等方面。同时，需要选择经验丰富、技术实力强的临床试验机构合作，确保试验的科学性和可靠性。5.注册申报资料质量：注册申报资料质量是中美药品双报成功的关键因素之一。药企需要准备详实、准确的注册申报资料，包括药学研究资料、临床试验资料、生产工艺资料等。同时，需要遵循中美两国的法规和标准，确保资料的合规性和完整性。6.选择合适的原料药供应商：选择合适的原料药供应商对于中美药品双报非常重要。需要选择质量稳定、符合中美药品注册要求的原料药供应商，以确保制剂的质量和稳定性。7.进行充分的制剂工艺研究：制剂工艺研究对于中美药品双报至关重要。需要进行充分的制剂工艺研究，包括原料药的选择、制剂工艺的设计、质量控制等方面。需要根据不同的剂型和中美两国的要求，制定相应的制剂工艺方案。8.充分了解中美药品市场需求：中美药品市场需求存在差异，需要针对不同的市场进行相应的市场调研和产品定位。企业需要充分了解中美药品市场需求的差异，制定相应的产品策略，以满足不同市场的需求。9.充分协调中美药品注册和上市时间：中美药品注册和上市时间存在差异，需要充分协调中美两国的注册和上市时间，以确保产品在两个市场的同步上市。10.沟通和合作：沟通和合作是中美药品双报成功的关键因素之一。药企需要与中美两国的监管机构、专家学者、合作伙伴保持密切沟通和合作，了解最新的法规和政策动态，获取专业指导和支持。同时，需要积极配合监管机构的审查和评估工作，确保申报的顺利进行。第二节中美药品双报前景预测预测中美药品双报的前景需要考虑多个因素，包括政策环境、市场需求、技术创新和竞争状况等。以下是对前景的一些可能预测：一、中美药品双报数量将继续增加随着中美两国医药市场的不断扩大和药品研发技术的不断提高，中美药品双报的数量可能会继续增加。同时，随着中美两国医药监管体系的不断完善和合作程度的不断提高，中美药品双报的流程和审批效率也可能会得到进一步提高。二、中美药品双报将更加注重创新性和差异性随着中美两国医药技术的不断发展和创新，中美药品双报将更加注重创新性和差异性，尤其是在治疗罕见病、复杂病症以及肿瘤等领域的创新药物方面。同时，中美药品双报也将更加注重药品的安全性和有效性，以确保药品的质量和可靠性。三、中美药品双报将面临更多挑战和风险随着中美药品双报数量的增加和复杂性的提高，中美药品双报将面临更多挑战和风险。例如，临床试验的难度和成本可能会不断增加，药品审批的周期也可能会延长。此外，中美两国的法规和标准也存在差异，需要药企进行适应和调整。因此，药企需要加强技术研发和风险评估能力，以应对可能的挑战和风险。四、中美药品双报将促进医药产业的国际合作和发展中美药品双报不仅有助于推动中美两国医药产业的发展，也将促进医药产业的国际合作和发展。通过中美药品双报，药企可以进一步拓展国际市场，提高自身的竞争力和影响力。同时，中美药品双报也将促进医药技术的国际交流与合作，推动医药技术的创新和发展。预测中美药品双报的前景需要考虑多个因素。虽然面临一些挑战和风险，但随着中美两国医药市场的不断扩大和药品研发技术的不断提高，中美药品双报的前景仍然充满机遇和潜力。第三节医药行业中美双报策略建议对于中美药品双报的策略建议，可以从以下几个方面考虑：一、了解中美药品申报法规和流程在进行中美药品双报前，需要深入了解中美两国的药品申报法规和流程，包括申报资料的要求、审批流程、审评标准和技术要求等。这样可以确保申报的策略符合两国法规和要求，提高申报的成功率。二、确定合适的临床试验方案临床试验方案是中美药品双报的关键因素之一。药企需要制定科学、合规的临床试验方案，包括试验设计、样本量、对照组选择、疗效评估等方面。同时，需要选择经验丰富、技术实力强的临床试验机构合作，确保试验的科学性和可靠性。三、优化药品生产和质量控制药品的生产和质量控制是中美药品双报成功的关键因素之一。药企需要优化药品的生产工艺，提高产品的质量和稳定性。同时，需要加强质量管理体系的建设，确保药品的质量符合中美两国的法规和标准。四、加强与监管机构的沟通和合作在进行中美药品双报过程中，需要加强与中美两国监管机构的沟通和合作，了解两国的药品申报要求和审查流程。同时，需要积极配合监管机构的审查和评估工作，确保申报资料的质量和合规性。五、寻求专业机构的支持和协助可以寻求专业的药品申报咨询机构或合同研究组织的支持和协助，帮助制定申报策略、设计临床试验方案、准备申报资料等。这样可以提高申报资料的质量和效率，降低申报风险。六、考虑市场因素和竞争状况在进行中美药品双报时，需要考虑市场因素和竞争状况。药企需要深入了解中美两国的市场需求和竞争情况，制定相应的营销策略和推广方案。同时，需要关注竞争对手的动态和市场趋势，及时调整自身的战略和策略。对于中美药品双报的策略建议，需要了解两国药品申报法规和流程、制定合适的临床试验方案、优化药品生产和质量控制、加强与监管机构的沟通和合作、寻求专业机构的支持和协助以及考虑市场因素和竞争状况等方面。通过制定全面的申报策略和方案，可以提高申报成功率，加速药品的研发和上市进程。第二章2022-2023年中美药品双报情况分析第一节医药行业中美双报发展现状分析一、什么是中美双报用同一套项目研究资料，同时或分阶段在中美两国进行申报。中美双报可以实现跨国开发，加快药品上市的速度，同时尽量保证中美上市后的产品在质量上一致。由于中美两国对于申报资料的要求不同，需要保证这套资料在药学（Chemical，ManufactureandControl，CMC）、非临床（临床前药理、毒理，Nonclinical）和临床（Clinical）方面同时符合两国的审评标准及技术要求。二、为什么中美双报美国作为全球药品监管水平最高且新药销售额最高的国家，进入美国市场也是中国医药企业的目标。当前，按照FDA的标准研发和申报新药已经成为中国新药开发的新趋势。药品审评政策的变化为创新药中美双报创造了积极的条件，一是新的药品注册分类将创新药与改良型新药区分开，引导研发机构和企业明确方向，为我国由仿制药大国到创新药强国的转变奠定了基础；二是进口仿制药和国产仿制药不再进行区分，两者审评标准和质量要求基本统一，有利于中国医药产业融入全球医药产业链和供应链；三是建立了优先审评审批制度，缩短药品审评时间，加快药品上市，对推动创新药研发有重要意义；四是开始接受境外的临床数据，意味着国外已获批的新药无需再做全部临床试验，有利于国外的创新药进入中国市场。第二节中美双报的现状及成果国内最早进行中美双报的企业是恒瑞医药，2009年其向美国食品药品监督管理局（FDA）申请的创新药瑞格列汀获得美国临床试验批件。最近几年，很多国内企业正在积极进行新药中美双报，百济神州、恒瑞医药、亚盛医药、信达生物、荣昌生物等医药企业都获得了一个或多个FDA临床试验批件。根据各公司官方网站、国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）临床试验登记信息及

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网站披露的信息，本文总结了2015年1月—2021年8月中国本土企业中美双报的情况，涉及中美双报的共有52家医药企业。本次统计按照最后取得中国或美国新药临床试验申请（IND）批件的时间来算，如康方生物AK104于2020年3月取得了美国IND批件，但是2021年1月才获得中国IND批件，本文将其归入2021年获得批件的名单里。图1表明自2017年开始，国内进行新药中美双报的产品数量相较之前几年明显增加。从图2可看出，目前中美双报的产品主要以小分子为主（50.41%），其次是单抗（28.10%），然后是双抗（9.09%）及抗体偶联药物（ADC）（8.26%）。图3列出了中美双报产品的适应证类型，发现绝大多数为抗肿瘤药物。国内企业的中美双报目前还是主要以

IND

申请为主，新药上市申请（NewDrugApplication，NDA）相对较少。中国企业第一个完全自主研发在FDA获批的药品是百济神州研发的泽布替尼，该产品于2019年11月15日NDA获批，用于治疗复发性难治性套细胞淋巴瘤。2019年12月20日，石药集团高血压专利药马来酸左旋氨氯地平片（玄宁）成为第二款在FDA获批的中国创新药，该产品是改良型新药，通过FDA505（b）（2）途径申报NDA获批。2022年1月27日，石药集团JMT601(CPO107）用于弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL获得FDA授予快速通道资格。2022年3月亿帆医药通告其子公司亿一生物在研产品艾贝格司亭α注射液（简称“F-627”）用于预防及治疗肿瘤患者在化疗过程中引起的嗜中性粒细胞减少症因旅行限制，FDA将推迟F-627上市申请批复，直到现场检查完成。部分全球同步注册国产品种；另外信达生物、君实生物、百济神州、康方生物向FDA递交PD-1单抗BLA。第三节中美双报需要考虑哪些问题与挑战一、中美双报的申报需要考虑哪些问题?在进行中美双报的时候，要求整体上需要十分熟悉两国注册申报法规，从而可以把控细节，例如对两国注册申报所需费用的评估、决定如何准备双边的CMC资料、选择何种参比制剂、制定能被两国专家认可的科学性的试验方案、选择符合国际标准的临床试验基地及CRO、试验结束后的申办文件的撰写等等，进而制定合适的策略。二、中美双报存在哪些挑战?中美创新药"双报”应在ICH框架下同步开展两国新药开发，研发尽可能满足两国的法规要求。其可行性建立在中美药品申报法规框架基本一致，但是在执行层面，中美还有明显差异。如美国的NDA批准大部分情况下要求有2项关键性研究，中国通常只要求1个;美国接受全球的临床数据，中国只接受ICH成员国家的临床数据。中美双报前，企业首先要把握这些审核标准的不同。试验如何设计、如何开展才能同时符合中美两地的标准，这些都是需要考虑的问题。第四节中美双报需要重点考量的因素一、以临床需求为导向项目立项前期，进行立项调查时应该充分考察开发产品的临床需求，不仅包括中国市场，还应该考察美国甚至全球市场。由于疾病发病有一定的地域性特点，相同疾病在不同地区的发病率不同，药品的临床需求也会不同。例如，肝癌、食道癌在美国是罕见病，但在中国并不是，那么这两种癌症相关的药物在中美市场的临床需求完全不同。二、产品的研发周期与企业的资金支持目前，我国仍处在由仿制药大国向创新药强国转变的时期，大多数企业的产品还是以仿制药为主，在创新药开发方面缺少经验。一个新药从发现到上市需要很长的时间，且期间还存在失败的概率，这对以仿制药为主的企业来说是巨大的挑战。另外，企业的资金是否雄厚也是需要重点考量的因素，新药从发现到上市需要投入巨额资金，中美双报对公司的财力、时间投入都有较高的要求，企业在做决定时需慎重考虑。三、其他因素企业研发团队的能力与新药研发成功的概率密不可分，中美双报还涉及到与FDA的沟通、海外注册申报的经验，对研发团队在语言层面的要求更高等等。第三章中美双报成功与被拒案例分析第一节成功经验和挫折教训一、首个“中美双报”成功上市，泽布替尼的研发采取了国际化路线2014年，百济神州在澳大利亚启动泽布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验，随后2015年在美国和其他国家（地区）开展了扩展队列研究。（BGB-3111-AU-003）2016年，在中国提交临床试验申请并与药监部门达成共识，未来可以基于一项针对中国复发/难治（R/R）MCL患者的单臂Ⅱ期临床试验BGB-3111-206的临床结果有条件批准泽布替尼的上市申请。2017年，国内多中心临床试验BGB-3111-206开启。2018年8月，百济神州向NMPA提交了泽布替尼治疗R/RMCL和R/RCLL/SLL的新药上市申请。2020年6月，泽布替尼在我国获得附条件批准上市。2018年8月，美国食品药品管理局（FDA）同意百济神州基于临床试验BGB-3111-AU-003、BGB-3111-206数据提交泽布替尼的上市申请。2019年6月，百济神州在美国提交新药上市申请（比在中国提交NDA的时间晚了10个月）；同年8月，泽布替尼被授予优先审评资格；3个月后（2019年11月），泽布替尼被加速批准R/RMCL适应症。（NDA申请包含了相似的数据：疗效分析数据主要来自关键研究BGB-3111-206中的86例患者和BGB-3111-AU-003研究中的32例R/RMCL患者。安全性分析数据还包括了来自于BGB-3111-1002、BGB-3111-205和BGB-3111-210研究，共511例B细胞恶性肿瘤患者。）批准的基础：泽布替尼较为令人信服的疗效数据以及在大量人群中具有良好耐受性的安全性证据。这是FDA首次根据主要来自中国患者的关键数据批准一个新药。平均而言，FDA先前批准肿瘤药所依据的关键试验中大约包含22%的亚裔患者。FDA在受理以中国人为主的临床数据时，考虑的主要因素包括人口代表性、种族差异以及足够的白人患者安全性数据。同样，NMPACDE在接受境外数据时也强调会着重考虑种族敏感性分析、数据可外推性和研究之间的一致性。作为快速批准的一个条件，两个监管机构都要求百济神州继续在III期试验（BGB-3111-306；NCT04002297）中确认泽布替尼的疗效。百济神州全球研发负责人汪来介绍，2018年底，百济神州启动泽布替尼头对头伊布替尼的ALPINE研究，伊布替尼当时在美国对慢性淋巴细胞白血病的治疗费用大约在12万美元/年，且入组的患者中，300多名是使用伊布替尼的患者，许多患者需要用药几年，买药的费用加上临床本身的费用十分巨大。2022年10月12日，百济神州宣布在全球头对头3期ALPINE试验的一项终期分析中，经独立评审委员会（IRC）及研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼，取得无进展生存期（PFS）的优效性结果。泽布替尼总体耐受性良好，本次分析显示的安全性结果与既往报告中一致。泽布替尼在慢淋（CLL）头对头的直接PK中完胜伊布替尼。二、CARVYKTI（西达基奥仑赛，LCAR-B38M）获美国FDA批准用于多发性骨髓瘤关键性临床1b/2期CARTITUDE-1研究结果[一项在美国和日本开展的注册临床研究（编号为NCT03548207）]。97例R/RMM患者出现了深度持久的缓解，总缓解率（ORR）高达98%（95%CI：92.7-99.7），78%的患者获得了严格的完全反应（sCR，95%CI：68.8-86.1）。在18个月的中位随访时间中，中位缓解持续时间（DOR）为21.8个月（95%CI，21.8-无法预估）。CARTIFAN-1研究是cilta-cel治疗中国复发/难治多发性骨髓瘤患者的关键研究N=48。三、和黄医药索凡替尼FDA被拒2022年5月2日，和黄医药宣布，FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA指出当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。完整回复函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。四、信达/百济PD-1信达信迪利单抗1LNSCLCOrient-11中国研究1.MRCT问题，中国人群数据是否可以代表美国人群数据2.对照组问题，美国的标准治疗已经为”帕博利珠单抗±chemo”，而Orient-11选择了化疗作为对照组3.终点选择问题，FDA批准NSCLC1L适应症都是基于OS获益，而Orient-11用了PFS作为主要终点百济替雷利珠单抗2L+NSCLC，国际III期研究Rationale-303FDA反馈：提交的研究必须是全球性的，有适当数量的美国患者，并且符合美国治疗实践和标准。诺华2022年半年报称，根据美国食品与药品监督管理局（FDA）的反馈意见，诺华将放弃该药物单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的美国上市申请计划。一个是MRCT问题，美国患者人数不足，另一个是不符合美国临床实践。在美国，NSCLC一线多数已经用上PD-1抑制剂，二线及后线单药PD-1已经不适合临床应用。Rationale-303入组PD-1抑制剂、经化疗进展的患者，与临床实践不符。君实生物特瑞普利单抗，美国罕见病-“鼻咽癌”，收到FDACRL，内容主要为CMC相关问题，以及因疫情FDA无法现场审核中国工厂等。过去跨国药企把中国放到全球多中心试验里是为了加速在中国审批，未来中国加入试验，主要是能够加快全球的获批速度。之前MRCT在中国报批，考虑中国患者人数的要求；现在也要考虑美国患者人数的要求。第二节中外双报全球化典型案例剖析从当前创新药研发数据可以看到，全球化已成为药品研发的未来趋势。采取何种全球研发策略，需要综合考虑法规环境、产品特点、自身条件等多方面因素。本次课程选取了四个采用不同全球开发策略的案例进行分析，包括：外企中国本土化、国内企业进军海外、起步聚焦国内外、中外企业共同走。一、外企中国本土化：罗沙司他（珐博进&阿斯利康/安斯泰来）2018年12月，珐博进公司治疗肾性贫血的新药罗沙司他胶囊在中国获批上市，这是中国首次成为全球第一个批准全新作用机制1类创新药的国家。从基础研究发现缺氧诱导因子（HIF）的作用，到缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶（HIF-PH）抑制剂的开发，再到罗沙司他作为该靶点首个药物获批上市，已经经历三十年时间。而该药物最早是在欧美国家研发，2009年开始在中国的研发注册历程，随后转为国内本地化生产，按国产新药申报注册，直至2018年末获批，可谓十年磨一剑。珐博进公司在全球化研发中采取不同国家区域与不同公司合作开发的模式，在欧美国家进行国际多中心临床研究，在中国和日本则独立开展I-III期临床研究，因此罗沙司他在全球开展了40余项临床研究，超过10000例受试者接受了治疗。各国监管机构的要求存在一定差异，研究设计也不尽相同，关键III期研究完成的时间和申报上市的时间也有所不同。最终，中国和日本分别于2018年、2019年先后批准上市。而2021年美国FDA给出完全回应函（CRL），主要是因为在欧美国家完成的关键III期研究汇总的安全性数据提示与对照组相比，罗沙司他治疗组存在心血管安全性风险增加趋势，这也是美国FDA既往在促红细胞生成素类药物(ESA)特别关注的问题。值得注意的是，欧盟管理当局审评中同样注意到心血管事件增加的潜在风险，但认为数据存在一定偏倚导致结论并不肯定，且在接受ESA治疗的人群中相对其获益来讲风险是可以接受的。由此可见，即使基于同样的数据，各国获益风险评估结论也有可能不同。同样，中国监管机构在审评过程中始终关注心血管事件的问题，但来自中国人群的数据并未显示风险增加，而且不同国家的慢性肾病贫血疾病背景不同，贫血治疗和透析管理实践不同，国外人群数据并不一定适用中国人群，因此给出了正向的结论，并提出了明确的上市后安全性研究和剂量优化的要求。该案例采用进口转国产化的注册策略与当时的法规环境有关，如今在鼓励全球化开发的政策下，采用本地化生产来加速在中国上市并非适宜路径。更重要的是，开发全球首个创新机制的产品，存在诸多的风险和挑战，保有持续突破的耐心、恒心与勇气才是当下最难能可贵的。对于HIF-PH抑制剂仍然存在较多疑问，比如在欧美研究中观察到的心血管风险是与人群相关？与靶点相关？还是与化合物或剂量相关？目前仍有多个HIF-PH抑制剂正在研发中，罗沙司他上市后研究也在继续进行，需要等待更多的数据来回答这些问题。二、国内企业进军海外：信迪利单抗（信达&礼来）2022年2月10日，美国FDA召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC），就信达生物和礼来公司共同申请的信迪利单抗注射液（PD-1）用于一线非小细胞肺癌的上市申请审评问题进行讨论并投票。专家委员会以14票赞成、1票反对的投票结果，建议FDA拒绝批准信迪利单抗。3月24日，FDA也发出了完全回应函（CRL）要求进行额外的临床试验以证明对美国人群和美国医疗实践中的适用性。信迪利单抗是信达生物自主研发的PD-1单抗，在2018年获得中国加速批准霍奇金淋巴瘤适应症，在2021年基于关键III期研究ORIENT-11的结果获得中国NMPA批准非小细胞肺癌一线治疗适应症，也是中国第一个获批该适应症的PD-1抑制剂。该研究也是递交FDA上市申请中的关键数据，仅以来自中国人群的数据申报上市。FDA对该研究的对照药、研究终点提出质疑，因为对照药不是美国当前的标准治疗，而且未采用OS终点，与美国既往批准同类药物该适应症的研究不同。因此认为，该研究结果并不能证明对于美国人群的适用性。但究其根本原因，与未满足的临床需求的迫切程度及临床获益大小有关。美国已经批准了多个PD-1/PD-L1产品用于非小细胞肺癌一线治疗，面对一个未显示突出临床获益，并且仅有中国人群数据的产品，决策自然是谨慎的。信迪利单抗出海失败案例，也给我们带来许多思考。在制定全球化研发策略时，应充分考虑国内外的临床差异、临床需求及临床价值的动态变化，提前与监管部门的充分正式的沟通；应持续地用发展的眼光看问题，始终聚焦全球范围内疾病临床需求、产品临床价值、产品创新程度，踏实做足研究才是未来国产创新药出海的王道。三、起步聚焦国内外：泽布替尼（百济神州）2019年11月，泽布替尼获得美国FDA加速批准上市用于复发难治的套细胞淋巴瘤（MCL）适应症，随后于2020年6月获得中国NMPA有条件批准复发难治的套细胞淋巴瘤和慢性林巴细胞白血病适应症。因百济神州公司的全球化背景，泽布替尼一开始就走的全球化研发的路径，如今已经在全球40多个国家上市。泽布替尼作为中美同步开发并上市的首个国产BTK抑制剂，具有重要的里程碑意义。它是首个美国FDA主要基于来自中国的数据批准的来自中国制药企业的产品、首个在中美均获得加速批准上市的产品、首个先在美国获批后在中国获批的国产产品。该品种的获批也为全球同步开发提供一个值得讨论的典型案例。同样是以中国人群的关键研究数据支持，却能获得FDA加速批准上市。主要是由于MCL适应症的可选治疗不多，泽布替尼也体现出较现有治疗明显的优势，并且因为一开始采取全球开发策略，该产品已经积累了较多国外人群的数据解答了种族差异和国外人群适用性的问题。更为重要的是，与监管部门积极的沟通交流，该产品从国外到国内、再到全球的临床研发策略，研发阶段与监管机构的充分沟通都值得后来者研究借鉴。四、中外企业共同走：西达基奥仑赛（南京传奇&强生）2022年2月，西达基奥仑赛作为全球第二款BCMACAR-T，获得美国FDA批准上市，随后在2022年5月也获得欧盟批准上市。该产品最早由中国南京传奇生物研发，也是中国首个申请临床试验的CAR-T治疗。2017年6月，早期临床数据惊艳亮相ASCO（美国临床肿瘤学会年会），由此引来强生集团与其签署合作协议，在全球范围内共同开发、生产及商业化推广。为什么该产品可以通过FDA“大考”？复发难治性多发性骨髓瘤仍然存在的未满足的临床需求、符合FDA标准的临床试验设计（包括终点）、来自全球多中心的临床试验数据、同类最优的临床数据（ORR98%和sCR83%）是其能够被FDA获批的主要原因。然而值得注意的是，我们从FDA审评报告中可以看到，尽管是强生与传奇合作开发，但临床研发却是各走各的路，并没有进行包括中国的国际多中心临床研究，在FDA申报中也并未出现中国的临床研究数据，这与细胞治疗产品特点有关。与传统药物不同，细胞治疗产品制备工艺个体化特点，很难用一个产地供应不同国家。而全球开发的临床数据使用或者数据的互认，需要建立在药学可比性的基础上，但细胞制剂开发过程中不可避免的药学变更；药学方面质量关键属性指标检测方法和标准与临床疗效的相关性的不确定，均使得很难进行同步的临床研发，还有待将来技术的进步。第三节中美双报被拒之门外的创新药美国作为全球药品监管水平最高且新药销售额最高的国家，不管是美国本土药企，还是其他国家的药企，新药研发成功在美国市场上市是很多药企的目标。FDA是全世界科学性最权威、水平最高、审核及管理最严格的食品及药品管理机构，任何一种药物，如果不能获得FDA的许可，是不可能作为药物在美国市场进行销售的。被FDA批准上市相当于药品拿到了全球通行证。然而，FDA严格的门槛，无形间将很多创新药拒之门外。一、omecamtivmecarbil中美同步上市梦断Cytokinetics宣布Omecamtivmecarbil的上市申请收到FDA的完全回复函（CRL）。FDA认为三期临床GALACTIC-HF的数据没有建立充分的有效性证据，不足以支持其获批上市。FDA要求进行一项额外的临床试验来建立Omecamtivmecarbil的有效性证据。Omecamtivmecarbil是一种新型的选择性小分子心肌肌球蛋白激活剂，作为同类首创（First-In-Class）的靶向肌节的在研新药，可直接靶向作用于心脏的收缩机制，在收缩过程中结合并增加与肌动蛋白相互作用的心肌肌球蛋白头部区域的数量。omecamtivmecarbil旨在增加每个心动周期中的肌动蛋白-肌球蛋白活性横桥的数量，从而在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中增强受损的心肌收缩力。临床前研究显示，omecamtivmecarbil可增强心肌收缩力，且不增加心肌细胞内的钙浓度或心肌耗氧量。2021年12月，箕星药业从Cytokinetics引进omecamtivmecarbil的大中华区权益，箕星药业支付5000万美元预付款和2000万美元股权投资以及最高3.3亿美元的额外里程碑付款外加一定比例销售分成，协议总金额高达4亿美元。2022年11月，箕星药业和Cytokinetics已经在国内递交了omecamtivmecarbil的上市申请，并获受理。图源：药监局官网据悉，自Cytokinetics公司首次开始开发omecamtivmecarbil至今，已经历十五年的漫长研发征途。如今，Omecamtivmecarbi在中国上市审批已启动，在美国FDA门前却吃了“闭门羹”，着实是无缘中美同步上市了。创新药的研发向来九死一生，此次omecamtivmecarbil遭FDA拒绝，难免让Cytokinetics频增“壮志难酬”之感。再一次验证FDA的铁面无私，向来以以高标准、高要求来审批，全然无关于被审批药物投入多少的时间和财力物力。二、FDA的四大门槛正所谓FDA手握“生杀大权”，大则决定着众多Biotech的生死，小则决定着众多药企的发展运势及商业化进程。正如此次Cytokinetics的股价在omecamtivmecarbil被拒绝批准后出现小幅滑。Omecamtivmecarbil被FDA拒绝主要是因为其临床数据有效性不足，FDA要求其进行一项额外的临床试验来建立Omecamtivmecarbil的有效性证据。根据高特佳投资统计，近两年近30款药物上市申请被FDA拒的原因主要归纳为四点：临床获益不明确，即有效性不足(46%)；安全性数据存疑，即药物毒副作用不耐受(12%)；缺乏国际多区域临床试验(MRCT，15%)；药物生产记录及设施存在问题(27%)。FDA新药上市申请拒批原因来源：高特佳投资据不完全统计，2022年FDA共批准37款新药，但至少也拒绝批准了19款药物，除少数几款新药FDA并未披露其被拒原因，其余有尽数一半被FDA拒绝都是因为临床获益不明确，有效性不足，从而被FDA要求进一步实验提供更有效的数据。来源：药智头条不难看出，这19款被拒药物中，出现了两款国产创新药的身影，即信迪利单抗和索凡替尼，且这两款新药在FDA碰壁的的原因竞相差无几：其中FDA拒绝批准信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状NSCLC患者一线治疗的BLA申请，FDA建议开展一项信迪利单抗联合化疗vs目前标准疗法一线治疗转移性NSCLC的多区域非劣效性临床试验，并以总生存期为主要终点；另外FDA拒绝了索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请，要求和黄医药开展纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。我们知道信迪利单抗和索凡替尼均已在国内获批上市，这两款创新药之所以闯关FAD，是因为背后的本土药企不再局限于国内市场，而是积极参与全球竞争，尝试将自主研发的创新药“走出去”。FDA作为全球最权威的药品管理机构，这四个被拒主要原因，也是FAD的“四大门槛”，任何一个国家的任何一款新药想要闯关FAD，减少碰壁几率，那毋庸置疑必须在如何跨过这四大门槛上下功夫了。近年来，国内药企对新药的定义由“中国新”提升到“全球新”，欲将每一款研发新药的版图拓展到其他国家，通过FDA审批获得“全球通行证”，是药企实现新药商业价值最大化的事半功倍的“捷径”，这也间接推动了中美双报的发展。三、中美双报自2017年中国加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)，中美双报逐渐成为本土企业创新药申报的新趋势。国内中美双报的先行者是恒瑞医药，2009年其向FDA申请的创新药瑞格列汀获得美国临床试验批件。最近几年，很多国内企业正在积极进行新药中美双报，如百济神州、恒瑞医药、亚盛医药、信达生物、荣昌生物等医药企业都获得了一个或多个FDA临床试验批件。伴随着科技的发展、药物研发技术的进步，药品市场的日趋成熟，美国FDA的法规政策和针对药品的审评体系也在不断变化，国内药企需不断研究其变化，以便制定有利、有效的中美双报策略。来看Omecamtivmecarbil、信迪利单抗和索凡替尼这三款新药，都是在国内获批上市，但是被FDA驳回，说明中国和美国在药品监管和要求上存在很多差异。例如中美两国对于申报资料的要求不同，需要保证这套资料在药学（CMC）、非临床（临床前药理、毒理，Nonclinical）和临床（Clinical）方面同时符合两国的审评标准及技术要求。CDE关注安全性及有效性数据，FDA更关注体外安全性数据及动物实验数据。中美创新药"双报”应在ICH框架下同步开展两国新药开发，研发尽可能满足两国的法规要求。其可行性建立在中美药品申报法规框架基本一致，但是在执行层面，中美还有明显差异。如美国的NDA批准大部分情况下要求有2项关键性研究，中国通常只要求1个美国接受全球的临床数据，中国只接受ICH成员国家的临床数据。中美双报前，药企首先要把握这些审核标准的不同，再重点斟酌试验如何设计、如何开展才能同时符合中美两地的标准。此外，项目立项前期，进行立项调查时应该充分考察开发产品的临床需求，不仅包括中国市场，还应该考察美国甚至全球市场。由于疾病发病有一定的地域性特点，相同疾病在不同地区的发病率不同，药品的临床需求也会不同。例如，肝癌、食道癌在美国是罕见病，但在中国并不是，那么这两种癌症相关的药物在中美市场的临床需求完全不同。正如去年信迪利单抗和索凡替尼被FDA拒绝的原因如出一辙：被要求增加国际多中心临床试验。尽管FDA对于新药审批逐渐严格，我国创新药在出海上也遇到了一些挫折，但仍有药物凭借优异的疗效及安全性优势获得FDA批准上市，如百济神州的BTK抑制剂泽布替尼、传奇生物的BCMACAR-T疗法、石药集团高血压专利药马来酸左旋氨氯地平片等。一款创新药的诞生往往非一朝一夕之功，期间风险和机遇并存。目前，我国仍处在由仿制药大国向创新药强国转变的时期，大多数企业的产品还是以仿制药为主，在创新药开发方面缺少经验。一个新药从发现到上市需要很长的时间，且期间还存在失败的概率。与此同时，企业的资金是否雄厚也是需要重点考量的因素，新药从发现到上市需要投入巨额资金，中美双报对公司的财力、时间投入都有较高的要求，企业在做决定时杜都需慎重考虑。闯关FDA虽然并非创新药全球化的必经之路，但确是药企们心中能让新药打开全球市场大门，实现创新药高投入、高回报这一闭环的“捷径”。但是FDA一次的拒批并不代表这些药物的研发不成功，例如FDA拒批的部分药物却在欧洲或其他医药市场获批，如gefapixant在日本获批，Somatrogon在日本和欧洲获批，Oleogel-S10在欧洲获批。对于国内创新药企来说，如果希望自己的药品走出国门，无疑要多总结以往药企们在FDA闯关的经验，时刻关注临床格局的变化，从药品可及性，疗效安全性、生产问题等方面全面提升自己的产品，我们也期待更多中国创新药走向世界。第四节2022年19款药物遭FDA拒批新药研发九死一生，任何一个阶段都可能面临失败的风险。药物闯过临床试验进入监管审评审批阶段后若不能顺利获批上市，这将意味着巨额的资金投入和时间打水漂。新药的获批固然会引发高度欣喜关注，但那些未能一次成功的药物也值得关注，它们虽然失败了，但却会给后继者带来新的启发。据不完全统计，2022年FDA共批准37款新药，但至少也拒绝批准了19款药物，详见下表。拒批药物涉及5款罕见病药物（Somatrogon、bardoxolone、Oleogel-S10、NurOwn和帕罗伐汀），而这些药物拒批的原因无外乎生产制造问题、安全性和有效性需要更多的临床试验数据来验证。2022年FDA拒绝批准的药物资料来源：公开资料（不完全统计）值得一提的是，2022年拒批的zandelisib、Vadadustat对同靶点药物的开发影响深远。近年来PI3K抑制剂、HIF-PH抑制剂的开发并不顺利，这两类药物因安全性多款产品进展不顺。2022年拒批的19款药物中有两款国产创新药，即信迪利单抗和索凡替尼，而这两款药物均已在国内获批上市。此外，FDA拒批的部分药物却在欧洲或其他医药市场获批，如gefapixant在日本获批，Somatrogon在日本和欧洲获批，Oleogel-S10在欧洲获批01Gefapixantgefapixant是一种口服、选择性P2X3受体拮抗剂，通过作用于存在气道迷走神经C纤维上的P2X3受体抑制细胞外ATP信号，并减少感觉神经激活和咳嗽。2022年1月在日本被批准用于治疗成人难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）。然而，该药在美国的NDA却遭到FDA拒绝，FDA在CRL中表示拒绝gefapixant与药物的安全性风险无关。02somatrogonsomatrogon是一种每周给药一次的长效重组人生长激素，被开发用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）。2022年1月，FDA针对somatrogon的BLA发布一封完整回应函（CRL）。不过，somatrogon却在日本和欧盟被批准用于治疗因生长激素分泌不足而出现生长障碍的3岁及以上儿童和青少年GHD患者。03bardoxolonebardoxolone是一款每日一次的口服Nrf2激活剂。Nrf2作为一种转录因子，通过恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号等多个分子通路，促进炎症的消退。2021年4月，FDA受理bardoxolone治疗Alport综合症相关CKD的NDA，2022年FDA拒绝批准该NDA，理由是与专家委员会的观点一致，不相信已有数据可以证明bardoxolone在Alport综合症相关CKD领域的安全性和有效性，并要求ReataPharmaceuticals提供更多数据来证明。04Oleogel-S10Oleogel-S10用含有桦树树皮（桦木皮层）的干提取物，一种提供桦木脑和相关三萜化合物的天然物质，与葵花籽油一起制成油凝胶，用于局部给药。该药通过刺激角质形成细胞迁移和促进分化为成熟的上皮皮肤细胞来加速伤口愈合。2022年2月，Amryt制药宣布收到FDA针对Oleogel-S10治疗萎缩性和功能性大疱性表皮松解症(EB)皮肤症状NDA发布的CRL。FDA要求Amryt提交更多的验证性证据，证明Oleogel-S10对EB治疗的有效性。05LenacapavirLenacapavir是一种衣壳抑制剂，主要通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1复制，涉及衣壳介导的HIV-1前病毒DNA的摄取、病毒组装和释放以及衣壳核心的形成。2022年3月，FDA针对lenacapavir上市申请发布了一封CRL。FDA在CRL中指出化学制造控制（CMC）问题，这些问题与lenacapavir注射液与拟用玻璃小瓶的相容性有关。不过去年12月，FDA批准了该药，用于治疗目前抗逆转录病毒治疗方案失败的经过严重预处理的HIV-1患者，成为目前全球唯一一款获批上市的每年给药2次的HIV治疗药物。06zandelisibzandelisib是一款口服磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）δ抑制剂。2022年3月，MEIPharma宣布FDA拒绝批准zandelisib上市，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤。FDA表示需要一项随机试验来充分评估PI3K抑制剂候选药物（包括zandelisib）的药物疗效和安全性。基于这一观点，FDA不鼓励根据第2阶段TIDAL研究数据提交申请，并强调公司将继续按计划进行正在进行的、随机的第3阶段COASTAL研究。07信迪利单抗信迪利单抗是信达生物开发的一款PD-1单抗，目前已在国内获批多项适应症。2022年2月，FDA就信迪利单抗（Sintilimab）ORIENT-11试验是否适用于美国召开ODAC会议，最终委员会以14票赞成，1票反对的投票结果要求信达/礼来提供额外数据证明其PD-1单抗在美国人群中的实用性。2022年3月，信达生物宣布FDA拒绝批准信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状NSCLC患者一线治疗。FDA在回复函中建议信迪例单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。08Vadadustatvadadustat是一款口服低氧诱导因子氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，用于成人患者治疗慢性肾脏病（CKD）相关贫血。2022年3月，Akebia宣布收到FDA关于vadadustat新药申请(NDA)的完整回复函(CRL)。FDA表示NDA中的数据不支持vadadustat对透析和非透析患者有利的获益-风险评估。且FDA还表达了安全性担忧，指出该药物在非透析患者人群中未达到MACE（主要心血管不良事件）的非劣效性，并增加了透析患者中血管通路血栓形成导致血栓栓塞事件风险，并且药物性肝损伤风险增加。09索凡替尼索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制剂，2020年12月在国内被批准用于治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤，2021年6月又被批准用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤。2022年4月，和黄医药宣布收到FDA的完整回复函，FDA认为当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持该药在美国获批。10VP-102VP-102是一种专有的药物-设备组合产品，通过外用涂抹给药，用于治疗传染性软疣，其活性药物成分斑蝥素是昆虫纲动物大斑蝥的有效成分，是一种天然存在的皮肤发泡剂，可导致桥粒斑的降解，桥粒为上皮细胞特有的一种细胞间粘着结构，发挥细胞与细胞间连接作用。2022年5月，FDA拒绝批准VP-102，原因是生产该药品的合同制造商SterlingPharmaceuticalsServices在一次常规复查中发现了缺陷，这导致了官方行动指示(OAI)状态。11BimekizumabBimekizumab是一款IL-17A/IL-17F抑制剂，2021年8月被欧盟批准用于治疗适合系统治疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。2022年5月，FDA拒绝Bimekizumab。CRL中指出“某些预批准审查意见必须在申请批准前解决”。12阿肽地尔阿肽地尔是一种具有生物活性且含量丰富的人体内源性肽，可以作为特定跨膜G蛋白偶联受体（VPAC1、VPAC2和PACAP-R1）的配体，是神经内分泌免疫网络的信号分子之一，具有抗增殖、抗炎和免疫调节的特性。在呼吸窘迫，急性肺损伤和炎症等多种动物模型中，阿肽地尔显示出强大的抗细胞因子的活性。2022年7月，NRxPharmaceuticals宣布FDA拒绝授予阿肽地尔（aviptadil、Zyesami）治疗有呼吸衰竭直接死亡风险危重新冠肺炎患者的紧急使用授权（EUA）。值得一提的是，这是阿肽地尔的第二次EUA被FDA拒绝，2021年11月FDA以缺乏有效性和安全性数据为由拒绝了该请求。13Pimavanserinpimavanserin是一种选择性5-羟色胺（5-HT）反向激动剂和拮抗剂，优先靶向5-HT2A受体，2016年4月被FDA批准治疗与帕金森病精神病（PDP）相关的幻觉和妄想。2022年8月，Acadiaia宣布FDA就pimavanserin治疗与阿尔茨海默症精神病相关幻觉和妄想的补充新药上市申请（sNDA）发出完整回复函（CRL）。CRL内容表明，FDA认为当前基于Study019和Study045试验的数据不足以支持pimavanserin在美国获批，并建议Acadiaia增加针对ADP的额外试验。FDA表示，Study019研究在主要终点达到了具有统计学意义的显著治疗效果，但他们认为该研究结果的可解释性存在局限性。此外，FDA表示，在Study045试验中，pimavanserin对痴呆症相关精神病（DRP）的积极治疗效果同样不可信，因为50%的PDP患者都患有痴呆症，而该研究中的PDP痴呆症亚组的治疗效果也非常积极。14RoluperidoneRoluperidone是一款5-HT2A受体和σ2受体拮抗剂，最初由MitsubishiTanabe公司开发。2007年8月，MinervaNeurosciences与MitsubishiTanabe达成许可协议，获得roluperidone在除中国、日本、印度和韩国等亚洲国家以外地区的独家开发和商业化权益。2022年10月，MinervaNeurosciences宣布收到FDA就roluperidone治疗精神分裂症阴性症状的NDA发出的CRL。FDA表示Minerva可以进行typeA会议讨论CRL的内容。15HepcludexHepcludex是HDV的同类首创疗法，通过结合NTCP受体来阻止病毒进入肝脏细胞，2020年7月被欧洲药品管理局（EMA）有条件批准用于治疗代偿期慢性HDV感染的成人患者。2022年10月，吉利德在发布2022年第三季度财报中披露收到一封来自FDA的CRL，并透露是因为FDA对Hepcludex（bulevirtide）生产和交付产生了担忧。16PoziotinibPoziotinib是一款HER2外显子20插入突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由韩国韩美药品研发。由于独特结构，Poziotinib在临床前实验中显示能够与携带外显子20插入突变的HER2受体不可逆结合，抑制它的功能和激酶活性，从而抑制癌细胞增殖，导致癌细胞死亡。2022年9月，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以9票对4票投票认为poziotinib目前的益处并未超过其风险。FDA表示，波齐替尼的问题在于第一、ORR低，DOR短；第二、推荐剂量的安全性较差；第三、剂量优化不足，确证性临床试验尚未招募患者。2022年11月，SpectrumPharmaceuticals宣布收到FDA就poziotinib（波齐替尼）的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。CRL要求，Spectrum需要提供更多的数据，包括随机对照临床研究，方能获得该适应症的批准。17NurOwnNurOwn是Brainstorm开发的创新性自体细胞疗法，采用骨髓来源的间充质干细胞，在体外进行扩增和分化，并在专利条件下培养诱导这些细胞分泌高水平的神经营养因子，从而变成MSC-NTF细胞。自体MSC-NTF细胞可以有效地将多种神经营养因子和免疫调节细胞因子直接递送到损伤部位，这些因子对减缓或稳定疾病进展有重要作用。2020年11月，BrainstormCellTherapeutics宣布FDA拒批NurOwn治疗肌ALS。18帕罗伐汀帕罗伐汀是Clementia（罗氏子公司）开发的一种可口服的选择性视黄酸受体γ

（RARγ）激动剂，通过作用于骨形态发生蛋白（BMP）I型受体ACVR1/ALK2（ACVR1/ALK2突变是FOP的致病机制），抑制其下游通路异常激活，从而起到抑制HO的作用。2019年4月，益普生以13.1亿美元收购Clementia，获得了帕罗伐汀的全球权益。2022年12月，益普生宣布收到FDA就帕罗伐汀治疗进行性肌肉骨化症（FOP）的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中要求益普生提交额外的但与疗效和安全性无关的临床试验数据。19OmburtamabOmburtamab是一种放射性核素碘131标记的靶向B7-H3单克隆抗体，靶向神经母细胞瘤等多种实体肿瘤中表达B7-H3的细胞，并结合到B7-H3分子上的生物功能的关键区域——FG环依赖型构象。2022年12月，Y-mAbsTherapeutics收到FDA就omburtamab治疗中枢神经系统/神经母细胞瘤的软脑膜转移BLA发布的CRL。此前召开的ODAC会议，审评专家以16Vs0的投票结果表示，尚未有足够证据表明omburtamab能改善总体生存率。FDA建议Y-mAbs公司与FDA会面，充分探讨控制良好的试验设计，以提供有效性和风险获益的实质证据。FDA一次的拒批并不代表这些药物的研发不成功，其中部分药物还是有成为重磅药物的可能性，例如Evaluate预测bardoxolone销售额在2024年将达到11.2亿美元，优时比Bimekizumab2026年销售额有望达到16.3亿美元。期待未来这些药物可以最终获得FDA监管批准，带来更多可能。第四章中美双报策略研究与建议第一节中美双报策略建议一、利用中美两国的孤儿药政策加速药物研发进度罕见病指的是发病率极低的疾病，又被称作“孤儿病”，治疗罕见病的药物称为孤儿药。目前中国对于罕见病还没有明确的定义，仅在2018年5月发布了第一批罕见病目录（包括121种疾病）；美国将每年患病人数小于20万人的疾病定义为罕见病；日本将罕见病定义为患病人数小于5万的疾病。目前全世界的罕见病超过7000种，绝大多数的罕见病是由于遗传缺陷造成的，发病也具有区域集中性，不同地区发病率不同。因此，针对同一种疾病，在一个国家是罕见病，在另一个国家不一定是，例如胃癌在美国属于罕见病，但在中国并不是。根据企业官网披露的信息，2020年已经有20多款中国生物医药公司的创新产品获得

FDA孤儿药资格认证，主要包括PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T

疗法、抗体

-

药物偶联物（ADC）、基因疗法等，如君实生物的特瑞普利单抗、康宁杰瑞的KN046、信达生物的信迪利单抗等，这表明孤儿药研发申报已经变成了中国企业进入美国市场的路径之一。美国于1983年出台了《孤儿药法案》，针对孤儿药的开发，给予了一系列的政策优惠，如减免申请费用、降低企业税收、7年市场独占期、有条件批准、专项研发基金资助等政策；另外，FDA在2017年6月发布了《孤儿药现代化计划》，规定“对超过120天的所有请求在90天内进行完整性审核，对之后提出的新的孤儿药资格认定在90天内给予回复”，极大地节省了孤儿药的审评时间。目前，中国对于罕见病注册申报在审评时间、税收等方面也给予了政策倾斜。例如，在审评时限方面，新版《药品注册管理办法》规定罕见病药品可以申请优先审评审批程序，对于“临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药物，审评时限为七十日”，极大地缩短了审评时间，且允许滚动提交技术资料；在税收优惠方面，国家税务总局规定自2019年3月1日起，进口罕见病药品按照3%

征收进口环节增值税。可见，中美两国政府都给予了罕见病审评时限及费用等政策优惠，本土企业可以通过罕见病政策加快药物研发及申报进度。二、改良型新药505（b）（2）途径申报策略1984年，美国《药品价格竞争和专利期修正案（Hatch-Waxman

修正案）》将505（b）（2）作为一种新药申报途径正式予以确定。中国起步较晚，CDE于2020年发布了《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，鼓励中国企业进行化药改良型新药的临床开发。化药在FDA申请主要有505（b）（1）、505（b）（2）和505（j）三种方式。其中，505（b）（1）和505（b）（2）为NDA，505（j）为简略新药申请（AbbreviatedNewDrugApplication，ANDA），适用于仿制药申请。505（b）（1）是全新的创新药申请，对应的是中国化药分类1类新药，在FDA申报时要求申报资料中包含完整的安全性和有效性研究报告，包括CMC、临床前药理毒理研究、药代动力学和生物利用度研究、临床研究等，这些研究必须由申请者开展或者申请者具有使用权。505（b）（2）是指改良型新药，即在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、给药途径、适应证等进行优化，且应具有明显的临床优势、境内外均未上市的药品，对应的是中国化药分类2类，在FDA申报时要求申请者提供完整的安全性和有效性报告，但是报告中的内容并不是全部来自于申请者开展的研究或者申请者无权引用，申请者可从已经公开发表的文献或者FDA审评报告中获得想要的数据。505（b）（2）申报路径有很多优势，一是它是基于已经批准上市的药物进行的研究开发而提出的申请，有效降低了完全开发一个新药的失败率；二是可利用外部数据进行申报，并且可以通过桥接试验免除部分非临床或者临床试验，减少了相关费用，有效降低了成本；三是美国

FDA给予新药3～7年的市场独占期。最近几年，中国少数本土企业已经开始探索通过505（b）（2）途径进入美国市场，并且取得了不错的成绩。中国第一个通过505（b）（2）申报途经在美国

FDA

获批的

NDA

产品是石药集团的马来酸左氨氯地平片（玄宁），于

2019年12月19日获批，用于降血压。中国第二个505（b）（2）改良型新药在美国FDA获批的是上海迪赛诺生物医药公司的产品多替拉韦钠拉米夫定替诺福韦片（50mg/300mg/300mg，DLT

片），于2020年10月6日获批，用于感染人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的成人和儿童的临床治疗。还有，绿叶制药

505（b）（2）改良型新药瑞欣妥（Rykindo）于2019年已经在FDA提交了上市申请，还未获批，已经于2021年1月12日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。可见，通过505（b）（2）申报路径进行NDA逐渐成为中国本土企业中美双报的路径之一，未来还将会有更多的企业通过此途径进行申报。三、利用中美两国审评时间和法规指导原则，寻找最优申报路径2018年7月11日，CDE发布了《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，宣布可部分接受或者完全接受境外临床试验数据，加快国内临床急需的境外已上市新药进入中国的速度。同时，根据ICH的制度，ICH的成员国也要承认中国的临床数据，为中国本土企业进入欧美市场搭建了桥梁。企业同时在中美两国进行IND申报还是先后申报也值得考虑，美国FDA对于

IND申请的审评时限是30日（自然日），而中国CDE的审评时限是60个工作日，从时间来看，美国比中国审批得更快一点。另外，从申报资料的关注点来看，FDA更关注体外安全性数据及动物实验数据，CDE不仅关注安全性还关注有效性数据，且有时还会存在资料发补的情况。因此，企业先在FDA进行

IND申请，得到FDA反馈后再在中国申报不失为一种好办法。美国FDA的法规更为完善且原研药审评经验更为丰富，本土企业可以结合FDA的意见再在中国进行申报，提高申报成功率。中美两国都存在加快审评的程序，中国新版《药品注册管理办法》中列明了以下四条程序：突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序；美国FDA有快速通道（fasttrack）、优先审评（priorityreview）、加速批准（acceleratedapproval）和突破性疗法认定（breakthroughtherapies）四条途径，企业可以充分利用中美双方的这些快速审评途径以加快注册申报。但是，在企业申报过程中，还需要结合具体的产品特点、是否存在种族差异、中美法规监督部门对申报资料的要求等情况具体分析，制订更为完善的申报策略，期待越来越多的国内企业中美双报成功。第二节从立项到申报，中美双报实操攻略一、从立项规划中美双报项目在立项开始如果决定进行中美双报，在参比制剂、对照品、分析方法、原辅包等，一定要满足双方监管的要求。中国仿制药申报VS美国ANDA申报如果产品希望进行中美双报，从原料角度考虑，选择原料药是否具备DMF，同时原料药供应商是否同意以相同的质量标准、同级别原料在中国进行平台登记。对中美双报最好的选择建议由中国本土供应商提供的原料，工艺既可以支持美国DMF也可以支持中国注册申报，所以中美双报需要在原料药上提前规划。如果一开始在美国注册申报时选择欧洲或印度的DMF，需要考虑一下几点：这些企业是否愿意在中国注册申报；注册流程漫长；DMF翻译、递交、发补；进口原料药的检测；原料药本身如果出现问题，对于中美双报或者多报影响较大。对美国而言可以使用全球的CRO，在美国、中国、加拿大等只要符合GLP/GCP相关要求的临床基地，且可以顺利通过FDA现场检查的都可以选择。建议优先选择国内的CRO公司，方便药监局对临床基地进行核查。问在印度做的BE已经支持在美国的注册申报，是否可以支持在中国注册申报？答可以。对企业的核查和声明需要和印度的CRO公司进行沟通，确保需要的资料和信息能够传递。问国内企业计划进行中美双报，是否有必要去建立符合中美双报的工厂？或者寻找具有国际领先水平的工厂进行合作推进中美双报项目？答MAH制度，持有人和药品生产企业分开的模式已经有很多年的历史。目前不具备针对美国市场产能的企业可以利用MAH制度把具备优势的产品通过CMO场地进行注册申报。好处在于：持有人只要递交注册费，可以节省一个单一品种的场地费用；生产线产能被充分利用，利好于行业。问中美双报现场核查关注点有什么区别？答FDA主要以未来产品批准后商业化生产能力为核查目标，包括GMP、生产设备、设施、检测能力、生产批记录等；第一，该产品的数据是否真实、完整；第二，批准后是否具备商业化生产能力。二、使用中国BE进行中美双报1、来自中国的BE数据是否可以用于中美双报？主要考量：对于BE临床试验，中美两国要求和接受标准是否一致；受试制剂、参比制剂、临床方案、临床试验、样本检测、统计分析2、美国FDA会接受中国的参比制剂吗？一般不认可，参比制剂的选择非常重要，很多产品审评未通过是因为参比制剂；国内一致性评价推荐首选欧美日等监管体系较为完善的机构批准上市的原研药品；韩国、印度、澳大利亚、香港等批准上市的原研药不足