生物药剂学与药物动力学 49p

第二章生物药剂学与药物动力学一、理论部分1.301.何谓生物药剂学?研究它的目的是什么?生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素与药物疗效之间相互关系的科学。研究生物药剂学的目的是为了正确评价药剂质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用。2.302.请叙述药物的体内过程包含的范围?(1)吸收过程吸收是指药物从用药部位进入体内循环的过程；(2)分布过程分布是指药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的(3)代谢或生物转化过程药物在吸收或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程；(4)排泄过程排泄是药物或其代谢产物排出体外的过程。3.303.简述生物膜的结构?细胞膜主要由磷脂质、蛋白质和少量糖类所组成。以脂质双分子层为基本结构，磷脂质与结构蛋白相聚集、形成球形蛋白和脂质的二维排列的流体膜。4.304.简述生物膜的性质?(1)膜的流动性构成的脂质分子层是液态的。具有流动性。(2)膜结构的不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。根据蛋膜外的蛋白质和脂类大部分以糖蛋白和糖脂的形式存在。(3)膜结构的半透性膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。由于膜的液体脂质结构特征，脂溶性药物容易透过，脂溶性很小的药物难以通过。5.305.药物的跨膜转运有哪几种机制?(1)被动扩散指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。(2)载体媒介转运借助生物膜的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程，可分为促进扩散和主动转运两种形式。(3)膜动转运是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程，可分为胞饮和吞噬两种形式。6.306.被动转运具有哪些特点?(1)药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；(2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性；(3)不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；(4)不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。7.307.何谓促进扩散?有那些特点?促进扩散(facilitateddifusion)又称易化扩散，是指一些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜的高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。特点：(1)由于需要载体参与，促进扩散具有结构特异和饱和现象。(2)结构类似物往往会产生竞争作用，一种物质的促进扩散会被另一种物质所抑制。(3)促进扩散服从顺浓度梯度扩散原则，不消耗能量。(4)促进扩散的速度要比单纯扩散速度快得多，某些高极性的药物的促进扩8.308.主动运转有那些特点?(2)需要消耗机体能量；(3)需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；(4)主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，(5)结构类似物能产生竞争性抑制作用；(6)受代谢抑制制剂的影响，如2-硝基苯酚、氟化物等物质可以抑制细胞代谢而影响主动转运过程；(7)有结构特异性和部位特异性，如胆酸和维生素B₂的主动运转只有在小肠上段进行，而维生素Bi₂则在回肠末端被吸收。9.309.简述胃肠道不同部位pH值?及转运药物大约时间为多少?胃的pH为1～3,转运时间30～40min,十二指肠的pH为4～6,转运时间很短6s;小肠的pH为6～7,转运时间2～8h,结肠的pH为8,转运时间长达24h。10.310.循环系统转运的过程?(1)被胃吸收的药物经胃冠状静脉、胃网膜左静脉等进入肝门静脉；(2)吸收到小肠绒毛内毛细血管中的药物经过十二指肠静脉、小肠静脉、上肠系膜静脉进入肝门经脉；(3)由大肠吸收的药物经过上肠系膜静脉、下肠系膜静脉进入肝门静脉；(4)药物由肝门静脉、进入肝继而进入体循环；(5)淋巴液是由胸导管注入左锁骨下静脉进入全身循环，经淋巴系统吸收的药物，不受肝首过作用的影响。11.311.何谓药物的“肝首过作用”?药物透过胃肠道生物膜吸收经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。12.312.药物在淋巴液中的吸收、转运有什么特点?(1)淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的1/500～1/1000。故对一般药物淋巴系统的转运几乎可以忽略。(2)淋巴液流速因摄取脂肪而加快时，则流经淋巴系统的药物量将有所增加，故对结构与脂肪相似的药物或大分子药物，淋巴系统可能发挥作用。(3)淋巴液从肠淋巴管、胸导管直接注入左锁骨下静脉进入全身循环，对药物不经门静脉而受肝脏首过作用影响，具有一定意义。13.313.何谓多晶型现象?各型之间的溶解度和溶出速度有何差别变?化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型现象。多晶型可分稳定型、亚稳定型和无定型。稳定型熵值最小，熔点高，溶解度小，溶出速度慢；无定型溶解时不必克服晶格能，溶出最快；亚稳定型介于上述二者之间，其熔点较低，具有较高的溶解度和溶出速度。14.314.何谓释放度?药典2005年版规定有几种释放度测定方法，各适合于哪些制剂?释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂，肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速度和程度。共有三种方法，分别适于：(1)用于缓释制剂或控释制剂(2)用于肠溶制剂(3)用于透皮贴剂15.315.何谓溶出度?测定溶出度有何意义?溶出度是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度对固体药物制剂而言，溶出是影响吸收的重要因素。如果某些难溶性药物不易从制剂中释放、溶出，则该药物制剂的生物利用度很低。对于药理作用强烈、安全指数很小的药物，如果制剂溶出太快，则极容易发生不良反应甚至中毒。因此，固体制剂的溶出速度能够在一定程度上反映药物的吸收情况，可以作为考察固体制剂内在质量的指标。16.316.何为定位释药制剂?口服定位释药制剂有哪三种?为了改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下灭活或避免缓、控释制剂因受胃肠道运动影响而导致吸收不完全，或为了治疗胃肠道局部疾病，提高疗效，降低毒副作用等，需要将药物口服后直接输送到某一特定部位吸收的制剂称为口服迟释制剂，亦称为口服定位给药系统。根据药物吸收部位与胃肠道不同病灶部位，口服定位给药系统分为口服胃滞留制剂、口服小肠迟释制剂和口服结肠迟释制剂三种。17.317.药物在什么情况下发生蓄积?其机理?当药物对某一些组织有特殊的亲和性时，该组织就可能成为药物的贮库。此时药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢。这种药物连续应用时，该组织的药物浓度有逐渐升高的趋势，即发生蓄积。其机理如下：(1)油水分配系数较高的药物具有较高的亲脂性，容易从水性血浆环境中分布进入脂肪组织。这一分布过程是可逆的。但药物从脂肪组织中解脱非常慢，以至于药物已从血液中消除，组织中的药物仍可滞留很长时间。(2)细胞内存在的蛋白质、脂肪和酶等，能与药物产生非特异性结合，但一般是可逆的。由于结合物不能透过细胞膜，故使药物蓄积在组织中。(3)在某些情况下，药物能够不可逆的与特殊组织结合，例如某些药物或代谢中间产物可与组织蛋白以共价键不可逆结合。18.318.人血浆含有60多种蛋白质，其中有几种与大多数药物结合有关?人血浆含有60多种蛋白质，其中三种蛋白质与大多数药物结合有关：即白蛋白(albumin)、a-酸性糖蛋白(alphaacidglycoprotein,AAG)和脂蛋白白蛋白占血浆蛋白总量的60%,在药物-蛋白质结合中起主要作用。大多数酸性药物和一些碱性药物如青霉素类可与白蛋白结合。许多碱性和中性药物如普奈洛尔、奎尼丁等可与AAG或脂蛋白结合。19.319.血脑屏障按中枢神经系统的构造，包括那几种屏障?(1)从血液中直接转运至脑内时的血液-脑屏障；(2)从血液转运至脑脊液时的血液-脑脊液屏障；(3)通过脑脊液转运至脑内时的脑脊液-脑屏障。20.320.药物从中枢神经系统向组织的排出主要经过那些途径?在药物排出过程中起主要作用的是脑脊液和脉络丛。药物从脑脊液向血液中排出，主要通过蛛网膜绒毛滤过方式进行。蛛网膜绒毛具有较大孔隙，药物通过这种孔隙的滤过并没有特别的制约，甚至连甘露醇、蔗糖、菊粉、右旋糖酐或血浆蛋白之类高分子物质亦容易通过，一般物质以这种滤过机制排出。另一条排出途径为脑脊液经脉络丛的主动脉转运机制进入血液。例如碘离子注射大脑脑室后，排出速度比蔗糖，菊粉更迅速，故推测还兼有脉络丛的主动分泌所致。酚红、碘吡啦舍、对氨基马尿酸等酸性物质，青霉素类抗生素，以及季铵盐类强碱性化合物，均通过脉络丛的主动转运机制，从脑脊液转移至血液中。21.321.药物代谢物反应分哪两大类?(1)第一相反应包括氧化、还原和水解三种。通常是脂溶性药物通过反应生成极性基团。(2)第二相反应即结合反应，通常是药物或第一相反应的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。22.322.药物或其代谢物的肾脏排泄有几个过程?各有什么特征?三个过程：肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌。(1)肾小球滤过作用血液由入球小动脉进入肾小球，肾小球毛细管内皮上分布着很多直径6～10nm的小孔，通透性较高。分子量约在70000以上的血浆蛋白不能滤过，其它分子量小的物质能滤过。(2)肾小管重吸收肾小管内的扩散在一定程度上象一种典型的脂类屏障。尤其在远曲小管区，滤过的脂溶性药物被重吸收进入血液，直至血浆内的浓度和远曲小管的尿内浓度相同。任何化合物受pH影响的排泄取决于下述因素，pKa、脂溶性与蛋白质结合程度及该化合物以原形排泄的程度等。(3)肾小管主动转运(分泌)主要在远曲小管，肾小管上皮有分泌酸和碱的机能。所转运的化合物都是高度电离的，它可以逆浓度梯度排泄。23.323.肾小管主动分泌有哪些特征?(1)需要载体参与；(2)需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚(DNP)的抑制；(3)由低浓度向高浓度逆梯度转运，某些药物只需通过一次肾血液循环就可以从血浆中几乎完全被清除；(4)存在竞争性制作用；(5)有饱和现象，当血药浓度逐渐增高时，肾小管分泌量将达到特定值，该值被称为肾小管的饱和分泌量；(6)血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度。24.324.肾小管主动分泌中，有机酸的分泌是通过阴离子分泌机制。请叙述该分泌机制的代表物质和常见药物，阴离子分泌机制的代表性物质为对氨基马尿酸(PAH),因此又称为PAH机制。通过该机制分泌的药物有磺胺类、马尿酸类、噻嗪类等。25.325.何谓药物动力学?药物动力学(pharmacokinetics),是应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物在体内动态变化规律的学科。药物通过各种途径进入体内，其吸收、分布、代谢和排泄，即ADME过程均存在“量时”变化或“血药浓度经时”变化，对这一动态变化过程规律进行定量描述即为药物动力学的基本任务。26.326.药物动力学研究内容大致可分几个方面?(2)探讨药物动力学参数与药物效应间关系；(3)探讨药物结构与药物动力学规律的关系，开发新药；(4)探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统；(5)以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识与评价；(6)应用药物动力学方法与药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定等。27.327.药动学常用一室，二室模型，请分别描述其概念?双室模型如何分“中央室”和“周边室”?(1)一室模型(singlecompartmentmodel)药物进入体内以后，能迅速想各组织器官分布，以致药物能很快在血液与组织脏器之间达到运动态平衡的都属于这种模型。(2)二室模型(twocompartmentmodel)药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将划分为一个“隔室”,称为“中央室”;与中央室比较，将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为“周边室”或称“外室”。28.328.在动力学研究中，通常将药物体内转运的速度过程分为几种类型?(1)一级速度过程(firstorderprocesses)一级速度过程系指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，称一级动一级速度过程具有以下特点：①半衰期与剂量无关；②一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比；③一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。(2)零级速度过程(zeroorderprocesses)零级速度过程系指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。临床上恒速静滴的给药速率以及控释制剂中药物释放速度均为零级速度过程，亦称零级动力学过程。药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比时，其速度过程被称为线性速度过程。当药物在体内动态变化过程不具有上述特征，其半衰期与剂量有关，血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。此时，药物体内动态变化可以用Michaels-Menten方程描述，因而也称Michaels-Menten型速度过程或米氏动力学过程。29.329.何谓生物半衰期(tb)?何谓表观分布容积?生物半衰期(biologicalhalf-life)是指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间。生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。表观分布容积(apparentvolumeofdistribution)是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用V表示。它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。30.330.何谓稳态血药浓度?在多剂量给药时，按一定剂量、一定给要间隔，多次重复给药，随着给药次数n的增大，血药浓度不断增加，当n充分大时，血药浓度不再升高，随每次给药作周期性变化。此时药物进入体内的速率等于从体内消除的速率，这是的血药浓度称为稳态血药浓度，或称坪浓度。31.331.何谓首剂量与维持剂量?重复给药时，在开始用药至达稳态需要一段较长的时间。因此，为尽快达到有效治疗目的，通常首次剂量增大，使其很快达到有效治疗血药浓度，以后再按给药周期给以维持剂量，使血药浓度维持在一定有效治疗浓度范围。首次给以的较大剂量，称为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量。维持剂量是在负荷剂量之后，按给药周期给以用来维持有效血药浓度水平的剂量。32.332.非线性动力学定义?出现非线性动力学的可能原因?有些药物的体内过程，不能用一级速度过程或线性过程表示，呈与线性动力学不同的药物动力学特征。这种药物动力学特征称为非线性药物动力学。在多数情况下，涉及容量限制过程的药物均可显示非线性性质。药物代谢酶以及药物转运过程中涉及的载体系统均呈现一定的容量限制性，这种容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。通常体内酶活性以及载体数量均有一定限度，当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限度时，酶的催化能力和载体转运能力即达到饱和，故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。33.333.非线性动力学特征的药物，其体内体内过程具有那些特点?呈现非线性动力学的药物，其体内过程具有以下特点：(1)血药浓度和AUC与剂量不成正比。(2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的。(3)当剂量增加时，消除半衰期延长。(4)其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程。(5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。34.334.统计矩的原理已普遍应用于药动学，常用到“MRT”代表什么意思?在正态分布累计曲线，对数正态分布累积曲线和静脉注射后药时曲线(呈单指数方程特征)时，平均发生在何处?MRT即平均滞留时间(meanresidencetime,MRT),被定义为即药时曲线的一阶矩与药时曲线的零阶矩的比值。理论上，正态分布的累积曲线，平均发生在样品总体的50%处，对数正态分布的累积曲线，则在63.2%处。静脉注射后药时曲线呈单指数项方程特征情况下，MRT代表了所应用剂量被各种过程消除63.2%的时间。35.335.简述治疗药物监测的概念。治疗药物监测是以药物动力学与药效动力学理论为指导，借助现代先进分析技术与电子计算机手段，通过对患者血液或其他体液中药物浓度检测，利用药代动力学参数和公式，协助临床医师使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少毒副反应，达到最佳治疗效果。同时为药物过量中毒的诊断和处理提供重要的实36.336.群体药物动力学的定义与研究目的是什么?群体药物动力学(populationpharmacokinetics,PPK)是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律，研究药物动力学参数的统计分布及影响的药物动力学分支学科。研究的主要目的是更有效地利用临床常规血药浓度监测数据，获取有用信息；定量考察患者生理、病理因素及各种随机效应对动力学参数的影响，以优化37.337.群体药物动力学基本概念是什么?群体药物动力学用固定效应和随机效应因素描述个体之间的药物动力学差固体效应是指年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾功能等对药物体内过程的影响，这些因素是相对固定的，固定效应参数用θ表示，在回归方程中用来估算药物动力学参数的均值。随机效应包括个体间和个体自身变异：(1)个体变异是除固定变异外，不同病人之间的随机误差。(2)个体自身变异是指研究人员、实验方法及病人自身随时间的变异及模型38.338.生物利用度的定义与意义?生物利用度(bioavailability,BA)是指制剂中药物被吸收进入血液循环的速度与程度。生物药剂学的大量研究资料已经表明：制剂的处方；制备工艺等因素能影响药物的疗效；含有等量相同药物的不同制剂、不同药厂生产的同一种制剂、甚至同一药厂生产的同种制剂的不同批号间的疗效有可能不一样。生物利用度的意义就是衡量制剂疗效差异的重要指标。39.339.生物利用度包括那几方面?生物利用度包括两方面的内容：生物利用速度与生物利用程度。生物利用速度即药物进入血液循环的快慢，它可用吸收速率常数k₄或平均吸收时间MAT表示，但生物利用度研究中常用达峰时比较制剂间的吸收快慢，达峰时小，药物吸收快。峰浓度亦与吸收速度有关，但它还与吸收的量有关。生物利用程度，即药物进入血液循环的多少，可通过血药浓度一时间曲线下的面积表示，因为它与药物吸收总量成正比。40.340.何谓相对生物利用度和绝对生物利用度?相对生物利用度是同一种药物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，实际工作中以血管外给药制剂与静脉注射制剂的药-时曲线下面积(AUC)之比计算血管外制剂的绝对生物利用度。41.341.人体生物利用度与生物等效性的区别?人体生物利用度是指制剂中药物被吸收进入血液循环的速度与程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同剂量，其吸收速度和程度没有显著差异。两者概念不尽相同，但试验方法基本一致。42.342.叙述生物等效性统计分析中的方差分析?方差分析是常用的组间差异检验的显著性检验方法，且为其它统计分析方法的基础。方差分析应用的条件是：(1)试验设计的随机性；(2)方差齐性；(3)统计模型的可加性；(4)残差的独立性和正态性等。(1)受试者的选择与分组的随机性。(2)试验组与参比组的误差来源和影响因素相等或相当。(3)误差的作用具有可加性且不交互影响。(4)评价指标为正态分布。43.343.化学药品进行临床前药动学试验时，对血浆蛋白结合实验方法的要求?(1)人或动物的血浆蛋白结合试验方法很多，如平衡透析法、超滤法、分配(2)选用一种方法至少应进行3个浓度〔应包括有效浓度在内〕的血浆蛋白(3)每个浓度至少重复试验3次，以了解血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性。44.344.对创新药应进行体内的代谢转化情况研究，具体有哪些规定?(1)如药物的排泄百分率很低〔如<50%〕,而且对其代谢物的化学结构未能确定时，可先探明代谢物的组分，标明M1或M2等，由LC-LC-NMR等方法初(2)在申报生产前应阐明主要代谢的可能代谢途径及其结构，并研究其转化(3)对有药理学或毒理学作用的主要活性代谢物，也应作动力学分析。45.345.速释、缓释、控释制剂临床前单次给药的药代动力学研究有什么要(1)采用自身对照或分组对照进行试验，每组动物数不少于6只；(2)禁食12小时以上，在清醒状态下，按每只动物等量给药，给药剂量参照(3)在给药过程中，制剂不得有破损；(5)血药浓度-时间数据可采用房室模型法或非房室模型法估算相应的药代动力学参数；(6)至少应提供AUC、Tmax、Cmax、tiz等参数，并与同剂量的普通制剂所获的参数进行比较，阐述受试制剂吸收程度是否生物等效并具有所设计的释药特46.346.新药临床药代动力学研究的内容?(1)新药I期临床试验中健康受试者的药代动力学研究，包括有：①单次给药的药代动力学研究②多次给药的药代动力学研究③如新药为口服制剂，应进行进食对药物吸收影响的研究。(2)新药Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的药代动力学研究，包括有：①新药在相应病人体内的药代动力学研究，包括有单次给药和多次给药的药代动力学研究，以了解病理状态对新药药代动力学的影响。②如新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除的药物，需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药代动力学的研究。③根据新药药理学特点、临床用药需要及试验条件的可行性，研究者可选择性地进行新药与其他药物相互作用中的药代动力学研究；新药特殊药代动力学研究(包括肝、肾功能受损，老年人等因素对药代动力学的影响);特殊人群的药代动力学研究及人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究等。47.347.简述Caco-2细胞模型的基本特点及其在口服药物吸收过程研究中的应用。I.Caco-2细胞(thehumancolonadenocarcinomacelllines的简称)模型的基本特点：(1)Caco-2细胞与人小肠上皮细胞在形态上十分相似，具有相同的细胞极性和紧密连接；(2)存在于小肠上皮中的种种转运系统、代谢酶等在Caco-2细胞中都有相同Ⅱ.Caco-2细胞模型的跨膜转运实验可以用来模拟药物在体内的经小肠上皮吸收过程，其在药物开发中的应用主要有：(1)用于药物结构-转运关系的研究；(2)用于药物及制剂处方组成透膜性和黏膜毒性的评价；(3)用于前体药物口服吸收的快速评价；(4)用于吸收过程药物相互作用的预测；(5)用于药物在小肠上皮代谢稳定性的估计；(6)用于揭示小肠上皮吸收的限速因素；(7)用于评价肠腔内pH值对吸收的影响。二、实践部分48.348.生物药剂学研究中的剂型因素主要包括那些?生物药剂学研究中的剂型因素不仅是指注射剂、片剂、溶液剂等药剂学中的剂型概念，而是广义地包括与剂型有关的各种因素。它主要包括：(1)药物的某些物理化学性质，如同一药物的不同、酯、络合物或前体药物，即药物的化学形式及药物的化学稳定性等。(2)药物的某些物理性质，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。(3)药物的剂型及用药方法。(4)制剂处方中所用的辅料的性质与用量。(5)处方中药物的配伍几相互作用。(6)制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件等。49.349.生物药剂学研究中的生物因素主要包括那些?(1)种族差异是指不同的生物种类，如小鼠、大鼠、兔、狗、猴等不同的实验动物和人的差异，及同一种生物在不同地理区域和生活条件下形成的差异，如不同人种的差异。(2)性别差异指动物的雌雄和人的性别差异。(3)年龄差异新生儿、婴儿、青壮年和老年人生理功能的差异。(4)生理和病理条件的差异生理因素如妊娠及各种疾病引起的病理因素能(5)遗传因素人体内参与药物代谢的各种酶的活性可能存在着很大个体差异，这些差异可能是遗传因素引起。50.350.生物药剂学的研究工作主要有哪几方面?(1)固体制剂的溶出速率与生物利用度研究，(2)根据机体的生理功能设计缓控释制剂，(3)研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础，(4)研究新的给药途径与给药方法，(5)研究中药制剂的溶出度和生物利用度，(6)研究生物药剂学的研究方法。51.351.近年来，生物药剂学研究中采用了哪些新技术和新方法?(1)细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用建立细胞培养模型是近年来药物吸收研究方面取得的重要成就。如肠道上皮细胞培养技术已越来越多地应用于药物吸收机制的研究，应用最多的是Caco-2细胞模型。还有呼吸道上皮细胞模型用于肺部给药研究等。(2)生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用如电子显微技术及扫描隧道显微技术；中子衍射方法；振动光谱等。(3)微透析技术在生物药剂学研究的应用(4)人工神经网络在生物药剂学中的应用52.352.哪些生理因素可影响药物的胃肠道吸收?(1)胃肠液的成分与性质消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，由于消化道上皮细胞是一种类脂膜，分子型药物比离子型药物易于吸收。胃肠道的pH值只影响被动吸收，而主动转运很少受其影响。(2)胃排空和胃空速率。(3)肠内运行。(4)食物的影响。(5)胃肠道代谢作用的影响。(6)胃肠血流速度。53.353.为什么说水杨酸在胃中易吸收?水杨酸的pKa为3.0,在胃中(pH=1.0)未解离型和解离型的比例为：3.0-1.0=1g(Cu/Ci)即水杨酸在胃中解离型和未解离型的比例为1:100,有99%以上的水杨酸在胃中呈分子型，故水杨酸易被胃吸收。54.354.请以pH分配假说，解释药物的解离常数与脂溶性对药物在胃肠吸收的影响?药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说称之为pH-分配假说。对弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道内pH值的影响，药物以未解离型(分子型)和解离型(离子型)两种形式存在，二者所占比例由药物的解离常数pKa和吸收部位pH值所决定。胃肠道上皮细胞膜为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数，其关系可用享-哈(Henderson-Hasselbalch)方程式表达：C表示未解离型药物，C;表示解离型药物。55.355.影响溶出的药物理化性质有哪些?(1)药物的溶解度药物的溶解度与溶出速度直接相关，当药物在扩散层中的溶解度增大，扩散层与总体液体可形成较大的浓度差，则药物溶出速度加快。(2)粒子大小药物颗粒的表面积与颗粒的直径成反比。药物粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加快。(3)多晶型(4)溶剂化物药物含有溶媒而构成的结晶成为溶剂化物。溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。药物在水中的溶解度和溶解速度是以水合物<无水物<有机溶剂化物的顺序增加。56.356.美国FDA提出的口服药物按生物药剂学分类系统管理，是如何依据通透性和溶解特征预测药物在体内-体外的相关性?生物药剂学分类系统是依据药物的通透性和溶解特征将药物分成四大类：I类溶解度高，通透性高，如果药物的胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无。Ⅱ类溶解度低，通透性高，如果药物在体内外的溶出速度相似，具有相关性；但给药剂量很高时就难以预测。Ⅲ类溶解度高，通透性低，透过是吸收的限速过程，且溶出速率没有相关性。IV类溶解度低，通透性低，溶出和透过都是吸收的限速过程，不能预测其体内外相关性。57.357.药典2005年版对缓、控释制剂体外释放度试验温度及取样时间点有哪些要求?温度控制37℃±0.5℃体外释放速度试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放率要求达到90%以上。除另有规定外，通常将释药全过程的数据作累积释放百分率-时间的释药速率曲线图，制订出合理的释放度检查方法和限度。的取样时间点t(累积释药约30%),用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点t(累积释药约50%),用于确定释药特性；最后的取样时间点t(累积释放率>75%),考察释药量是否基本完全。控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征体外(1)由体外实验归结出若干参数，用以描述药物或药物制剂在体外溶出或释59.359.固体药物制剂制订溶出标准的意义?药物固体制剂体外溶出特性的评价意义在于预测该制剂在消化道中的溶解相关性确定。中国药典二部附录规定普通片剂45分钟内溶出的药物量必须达60.360.药物的剂型因素对吸收和生物利用度有何影响?口服剂型生物利用药物的剂型对药物的吸收和生物利用度有很大的影响。因为药物的不同剂般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片。61.361.溶液剂型吸收特点及影响口服溶液中药物吸收的因素有哪些?溶液剂型中药物吸收的特点：溶液型药物是以分子或离子状态分散在介质62.362.影响混悬液吸收及生物利用度因素有哪些?(1)当药物是难溶于水的固体颗粒，粒度大小影响甚大，粒径在0.1～1mm(2)多晶型药物的混悬剂在贮存过程中，可能会发生晶型转变。混悬液中的药物多为无定型或亚稳定型晶型药物颗粒，在贮存期间可能缓慢转变为稳定晶63.363.影响片剂吸收的因素有哪些?64.364.制剂设计时可采用哪些方法促进药物的吸收?(1)提高药物的溶出速度溶出与吸收密切相关，通常药物的溶出快吸收就好，改善药物的溶出是设计速效药物制剂，增加药物的生物利用度的主要方法。(2)加入口服吸收促进剂通常大分子、极性药物很难透过生物膜，可使用一些特异或非特异性地增强胃肠道透过性的物质来促进药物的透膜。这类物质被称之为透过促进剂或吸收促进剂。常用的如，胆盐、表面活性剂、脂肪酸、环糊精等。65.365.增加药物溶出的方法有哪些?(1)增加药物的溶解度溶解度是药物的固有理化性质，水溶性大的药物通常在胃肠液中有较好的溶出速率，增加溶解度可加速药物在胃肠液中的溶解和释放，药物的吸收增加，疗效增强。增加药物的溶解度的方法有：①制成盐类；②制成无定型药物；③加入表面活性剂。(2)增加药物的表面积较小的药物颗粒有较大的比表面积，减小药物的粒径虽不能增加其溶解度但可提高药物的溶出速度，由于药物的表面积增大，药物与胃肠液的接触面大幅度提高，药物溶出好。66.366.设计缓控释制剂时主要应考虑哪些因素?设计缓、控释制剂时主要应考虑以下因素：(2)药物的稳定性；67.367.请叙述各种注射剂的释放速率的排列顺序?水溶液>水混悬液>油溶液>O/W乳液>W/O型乳剂>油混悬液。(1)体外经皮渗透研究将皮肤夹在扩散池的供给池与接受池之间，药物应用于皮肤的角质层面，按一定时间间隔测定皮肤另一面接受介质中药物浓度，计算药物通过单位面积皮肤的速率。常用的扩散池有立式扩散池、平行扩散池和流通扩散池。(2)透皮吸收的体内研究经皮给药系统应用于皮肤上后，间隔一定时间抽取血样，测定血药浓度，可得血药浓度-时间曲线，与静脉注射相等剂量后所得的血药浓度-时间曲线进行比较，可以求得经皮吸收的药物量。69.369.为什么说pH值和渗透压常常影响眼部药物吸收的因素之一?并以阿替洛尔滴眼剂为例渗透压对眼部药物吸收的影响?眼用药物大多是有机弱碱形成的水溶性盐，制剂中为增加药物溶解度和稳定性，pH值常调节至弱酸性。这种滴眼剂滴入结膜囊中有可能刺激泪液分泌，造成药物流失。如从提高药物的分子型浓度和增加角膜渗透速度考虑，弱碱性药物滴眼剂的pH值应适当调高。但碱性溶液比酸性溶液更易刺激泪液分泌。根据pH对流泪而引起的药物流失的研究，在中性时流泪最少，所以不论解离型或分子型药物，在pH中性附近范围内吸收都增加。等张溶液不引起流泪和不适，一般生物利用度较好；高张时流泪显蓍增加，生物利用度下降；低张时对流泪无明显影响，生物利用度也较高。例如，阿替洛尔滴眼剂的渗透压降至80mOsm/kg时，房水中和虹膜-睫状体中的药物浓度分别比血浆浓度高2倍和3倍，局部药物浓度提高，有利于β-受体阻滞剂发挥疗效，并且能够降低药物的全身副作用。70.370.眼用膜剂优点和应用实例?(1)以水溶性高分子材料聚乙烯醇为成膜材料制所的眼用膜剂，使用后在结膜囊内被泪液缓慢溶解，形成粘稠溶液，不易流失，且可粘附在角膜上延长接触时间，使眼部能维持较长的药效。如毛果芸香碱眼用膜剂，一次用药一片，药效可维持8～12小时，能够满意地控制眼压。(2)以水不溶性高分子材料为控释膜的毛果芸香碱控释眼膜，能以近零级释药速度连续释药达一周，用药量仅为滴眼剂的1/5,而控制眼压作用相近，维持时间长，还可避免长期应用滴眼剂带来的明显近视和视力下降等副作用。71.371.药物由于本身理化性质及其机体组织的亲和力差别，在体内的分布大致分为几种情况?(1)组织中的药物浓度与血液中的药物浓度几乎等于的药物，即具有在各组织内均匀分布特征的药物。安替比林是这类药物的代表，具有这种分布特点的药物，可用于测定体液容积。(2)组织中的药物浓度比血液中的浓度低，则V将该药实际分布容积小。水溶性药物或与血浆蛋白结合率高的药物，如青霉素等有机酸类药物，主要贮存于(3)组织中的药物浓度高于血液中的药物浓度，则V将比该药实际分布容积大。脂溶性药物易被细胞或脂肪组织摄取，血浆浓度较低，可是V值常超过体液总量，如地高辛的表观分布容积为600L。当一种药物具有较大的表观分布容积时，此药物排除就慢，比那些不能分布到深部组织中去的药物药效要强，毒性要大。72.372.简述影响药物分布的主要因素?(1)体内血液循环与血管透过性的影响不同脏器组织的血流量明显不同，血液循环情况会影响药物向脏器组织的转运速度。(2)药物与血浆蛋白结合的能力进入血液的药物，可分为血浆蛋白结合型与游离型两种。与蛋白结合的药物很难自由地向血管外扩散，故药物与血浆蛋白结合不仅影响药物的体内分布，同时也影响药物的代谢和排泄。(3)药物的理化性质与透过生物膜的能力(4)药物与组织的亲和力(5)药物相互作用对分布的影响。73.373.除药物自身的因素外，影响蛋白结合的因素还有哪些?药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素外，还与下列因素有关：动物的血浆蛋白对药物的亲和性不同所引起。故从动物实验结果来预测对人体的作用时应注意这一因素。(2)性别差异动物性别差异影响蛋白结合的研究，以激素类药物报道为最其组成随年龄而改变。机体某些组织发生病变时，蛋白结合率可发生变化。74.374.药物在体内代谢的临床意义表现在哪五个方面?(1)代谢使药物失去活性如普鲁卡因在体内被水解后，迅速失去活性。(2)代谢使药物降低活性如氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪，其药理活性就(3)代谢使药物活性增强如解热镇痛药非那西丁在体内转化为极性更大的代谢物对乙酰氨基酚，药理活性比非那西丁明显增强。(4)代谢使药理作用激活通常的前体药物，就是根据此种作用设计的。如左旋多巴在体内经酶解脱羧后再生为多巴胺。(5)代谢产生毒性代谢产物如异烟肼在体内的代谢物乙酰肼。75.375.何谓首过效应?举例说明哪些给药途径可避免?药物吸收过程中在胃肠道(由于胃酸、各种消化酶、肠道内微生物产生的酶的影响)和肝脏中(被肝脏药酶转化或与组织成分结合)发生的生物转化作用，除注射给药途径外，常采用舌下给药、直肠下部给药等，还可采用经皮给药的贴剂、经呼吸道吸入或鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂、经口腔粘膜吸收的口76.376.药物从乳汁转运受到那些因素影响?母亲在哺乳期应禁用或慎用那些药物?药物从母血通过乳腺转运，药物的转运受下列因素影响：(1)药物的浓度梯度：乳汁中的药物浓度与母体的血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血浆到乳汁的转运越快。(2)药物的脂溶性：乳汁中的脂肪含量比血浆高，脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中。(3)血浆与乳汁的pH:乳汁的正常pH范围是6.8～7.3,通常弱酸性药物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低，某些弱酸性药物的乳汁中浓度等于或高于血浆中(4)药物分子大小：分子越小，越容易转运。母亲在哺乳期应禁用或慎用一些药物，如磺胺、抗生素等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药，最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前3～4小时用药。77.377.以静脉注射一室模型为例，简述如何依据血药浓度-时间数据求算基静脉注射给药后，测得不同时间的一组C-t数据，以lgC对t作图，可得一条直线。经线性回归，得方程y=a+bx,其中：斜率b和截距a。V=Xo/Co78.378.在什么情况下采用尿药排泄数据进行动力学分析?(1)药物本身缺乏精密度较高的含量测定方法；(2)某些剧毒或高效药物，用量太小或体内表观分布容积太大，造成血药浓(3)血液中干扰性物质使血药浓度无法测定；(4)缺乏严密的医护条件，不便对用药对象进行多次采血。可以考虑采用尿药排泄数据进行动力学分析。79.379.分析单室模型静脉注射给药，有关动力学参数的求法有几种?(1)血药浓度的对数对时间作图，即lg(2)尿药排泄速度的对数对时间作图，即1作图。(3)尿药排泄亏量的对数对时间作图，即1g(x₂-X₁)→t作图。甲,亦即三条直线是平行的，甲,亦即三条直线是平行的，从它们的斜率均可求出k。一般采用血药浓度法比较准确。80.380.残数法在药物动力学参数的求算中是非常重要的，请叙述其操作步骤有几点?(1)作lgC-t图；(2)用消除相(曲线尾段)几个点作直线求k;(3)将直线外推得外推线，求吸收相各时间C₁,C₂,C₃……在外线相应处(4)外推浓度一实测浓度=残数浓度(Cr)(5)作1gC₁-t图得残数线，从残数线的斜率求出ka.需要注意的是，应用残数法，必须是ka.≥k的情况81.381.二室模型药物血管外途经给曲线组成?82.382.如何判别隔室模型?(1)作图判断对血药浓度数据，用半对数纸作图(1gC-t)作初步判断，如(2)用残差平方和(SUM)判断计算血药浓度实测值与计算值的SUM,应(3)用拟合度(r²)判断按公式计算r²,r²愈大说明所选模型与该药有较好83.383.达坪浓度与半衰期有什么关系?以半衰期的个数n来表示时，达到坪浓度某一分数所需的n值，不论何种药半衰期个数n坪浓度%(Css%)1234567884.384.重复给药的血药浓度波动程度，由于采用标准值不同，细述有哪三种表示方法?浓度差，与稳态最小血药浓度的百分数，即：这三种方法所用的基准不同，但都反映出多剂量给药达稳态时的浓度波动程度。85.385.试述识别非线性药物动力学的方法?识别非线性药物动力学，可采用下述方法：静脉注射一系列剂量(如高、中、低三个剂量),可得到不同剂量在各个取样点的血药浓度-时间(ti,Ci)对应数据组。按下述方式处理数据：(1)作血药浓度-时间特征曲线，如三条曲线相互平行表明在该剂量范围内为线性过程，反之则为非线性过程。在估算其药物动力学参数，需采用非线性药物动力学有关方程进行。(2)以每个血药浓度值除以相应的剂量，将这个比值对t作图，若所得的曲线明显不重叠，则可预计存在某种非线性。(3)以AUC分别除以相应的剂量，如果所得各个比值明显不同，则可认为存在非线性过程。(4)将每个浓度-时间数据按线性模型处理，计算各个动力学参数。若有一些或所有的药物动力学参数明显地随剂量大小而改变，则可认为存在非线性过程。86.386.用矩量估算药动学参数时，对静脉注射后的单室模型特征的药的平均滞留时间是类似半衰期的统计矩，MRT掉63.2%所需的时间。故对于静脉注射后具单室模型特征的药物，其MRT符合以下公式式中k为一级消除速率常数，由上式可见87.387.何谓临床最佳给药方案?根据临床个体病人具体病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案，即临床最佳给88.388.患者病情诊断清楚，确定了适宜药物后，应根据那些因素制定给药方案?患者病情诊断清楚，确定了适宜药物后，应根据下列因素制定合理的给药方(1)应考虑那些与药物的有效性和安全性有关的因素，即药物的效应和毒性(如治疗窗、毒副作用、浓度-反应关系等);(2)应考虑人体对所用药物制剂的反应，即药物动力学因素(如吸收、分布、代谢和排泄规律等特点);(3)应考虑患者的生理状态(如年龄、体重、性别等)、临床状态、病理状态(如治疗时状态、有无肝、肾功能异常或心功能疾病等导致药物动力学性质改变);(4)应考虑给药剂量、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、患者的顺从性及其他环境(如吸烟或饮酒)等因素。89.389.简述制定给药方案的步骤。已确定有效治疗血药浓度的药物，制定临床给药方案的步骤通常是：(1)根据治疗目的要求和药物性质，选择最佳给药途径和药物制剂。(2)根据药物治疗指数和药物半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。(3)根据已知有效血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量(包(4)将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案。90.390.如何根据半衰期确定给药方案?当T=t2时，怎么给药，才能使血药浓度迅速达到稳态浓度?药物的生物半衰期(tuz)在临床给药方案设计中具有重要指导意义。若按tiz给药(t=tiz),则大约经5～7个tiz可达到稳态血药浓度。根据药物的tiz来制定给药方案，简单方便。由于药物tz的不同，根据tiz设计给药方案大致分三种类型：(1)按tuz给药(r=tuz)适用于中速处置类药物(tuz=4h～8h)。为使血药浓度迅速达到稳态浓度，可采用首剂量等于维持剂量2倍的给药方案。(2)tuz很短的药物若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔(r>tiz)的给药方案。若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注的给药方案。(3)tiz较长的药物可采用适当缩短给药间隔(r<tuz=多次分量的给药方案。91.391.目前常用的血药浓度测定方法有哪几种?现代分析技术的发展是开展治疗药物监测的先决条件，常用的方法有高效液相色谱法(HPLC)、荧光偏振免疫法(FPIA)、酶免疫法(ELISA)等。92.392.在血药浓度-效应关系已确定，那些药物需要监测?在血药浓度-效应关系已经确立的前提下，下列情况需要进行治疗药物监测：(1)治疗指数窄的药物，如地高辛、锂盐、茶碱等。(2)中毒症状容易与疾病本身相混淆的药物，如三环类抗抑郁药。(3)个体差异大、具有遗传种族差异的药物。(4)同一种药物因治疗目的不同，血药浓度范围不同的药物，如水杨酸用于镇痛、抗风湿、抗炎时，其剂量和血药浓度相差较大。(5)在治疗剂量范围内，具非线性动力学特征的药物，如苯妥英等。(6)需要长期用药的患者。(7)了解患者服药依从性。(8)合并用药时，药物的相互作用。(9)常规剂量时出现毒副反应。(0)患者肝肾功能损伤时。93.393.开展治疗药物监测的临床意义有哪几个方面?(1)指导临床合理用药、提高药物治疗水平(2)确定合并用药的原则(3)对防止药物过量中毒和药物急性过量中毒的诊断具有重要意义(4)作为临床辅助诊断的手段有些药物血药浓度与效应有较好的相关性，当临床用药已达最大剂量尚不见疗效时，是否临床诊断正确，开展TDM研究有(5)可作为医疗差错或事故的鉴定依据和评价病人是否按医嘱处方用药的手94.394.肌酐的意义，不同肾功能人体(以男性为例)的肌酐清除率分别为多少?体内肌酐清除率是判断肾小球滤过功能的指标。肾功能正常的成年男性肌酐清除率为100～120ml/min,轻度肾功能减退者为50～80ml/min,中度肾功能减退者肌酐清除滤可降至10～50ml/min,严重肾功能减退者<10ml/min.。一般药物的肾清除率与体内肌酐清除率成正比。95.395.估算群体药物动力学参数的方法有哪三种?(1)单纯集聚数据分析法(NPD法)将所有个体的原始血药浓度数据集中，共同对模型拟合曲线，确定群体药物动力学参数。(2)两步法(TS法)先对个体原始血药浓度时间数据进行分别的曲线拟合，求得个体药物动力学参数；第二步将个体参数进行统计分析，得到群体参数的均值及个体间和个体内的变异，最后得到特定药物动力学与固定效应之间的关系。(3)非线性混合效应模型法(NONMEM法)将经典药物动力学模型与各固定效应模型，个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，一步求算出群体药物动力学参数。96.396.叙述应用非线性混合效应模型计算群体药动学方法?非线性混合效应模型(nonlinearmixedeffectmodel,NONMEM)是介于NPD与TS法之间，把病人的原始血药浓度时间数据集合在一起，同时考虑到年龄、体重、身高、肾功能、肝功能损害等病理情况以及合并用药、吸烟及饮食等因素对药物处置的影响，把经典药物动力学模型与各固定效应模型，个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，一步求算出群体药物动力学参数。用于临床监测稀疏数据群体分析的数学方法和模型，利用扩展非线性最小二乘法原理一步估算出各种群体药代动力学参数。不同药物的体内处置过程表现为不同的速率类型和房室模型，可用经典药物动力学参数表示，如一级吸收单室模型的主要参数为k、k、V、tz、CL。在群体药代动力学中这些参数表达的是群体特征，即群体典型值(或群体均值)。97.397.群体药物动力学实验设计与数据收集的注意事项(1)数据的完整性尽可能地收集每一患者的详细资料，包括生理、病理指标；临床检验结果；用药情况；血药浓度采样时间及测定结果等。(2)取样点数每个患者一般应取2～4点。(3)样本数一般认为应不少于50例。(4)准确性与长期性服药时间和剂量严格按给药方案进行，准确记录取样时间，注重数据的长期积累。(5)合理分组数据收集时要有分组的考虑。(6)建立数据库98.398.具体介绍NONMEM程序的研究步骤有那些?(1)查阅相关文献并依据文献报道确定影响因素。(2)建立包括各影响因素(生理因素如年龄、性别、体重、身高等；病理情况如肾、心、肝、胃肠道等各器官功能；其它因素如抽烟、喝酒、合并用药、遗传、环境等及随机因素(如偶然误差等)的数据库。(3)建立固定效应模型，用NONMEM法求取固定效应参数，设计个体的初剂量。(4)病人给予初剂量后，取1～2点血药浓度，用Bayesian反馈程序进行反馈处理，进一步求出病人个体的药物动力学参数，在根据个体药物动力学参数调整给药方案，将血药浓度控制在理想范围内。99.399.群体药物动力学的临床应用有那些?能获得较理想的群体参数。(2)生物利用度可以发挥NONMEM法能处理零散数据的优点，利用临床监测中收集的数据估算药物在病人中生物利用度。(3)合并用药群体药物动力学可以定量研究药物相互作用的影响。(4)药动药效学药动药效学研究使治疗药物浓度监测从单纯的血药浓度上升到浓度与效应的结合，并考察药效学指标。(5)新药开发NONMEM法克服了经典研究方法取样过多的局限性，而本法仅需采血2～4次，很适合开展特殊群体的研究。群体药物动力学研究也可为上市药物再评价、新药开发与临床试验等方面的研究提供了新的方法和手段。(6)优化个体化给药方案群体药物动力学用于个体化给药方案设计的研究很多，如已有氨基糖苷类及其它抗生素、抗癫痫类药物、茶碱、地高辛、环孢素等研究报道。100.400.临床前药代动力学研究的实验动物有何具体要求?一般采用成年和健康的动物。常用动物有狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。选择实验动物的基本原则有：(1)首选动物应与药效学或毒理学研究一致。(2)动力学研究应从同一动物多次采样，尽量避免合并样本的研究方法；(3)创新药应选用两种动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物。其他类别的药物，可选用一种动物进行实验；(4)口服用药不宜选用兔子等食草类动物。(5)尽量在清醒状态下进行实验。101.401.化学药品临床前药代动力学研究对分析方法基本要求?(1)特异性必须证明所测的物质是预期的分析物，内源性物质和其他代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要考察6个不同个体空白样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图(注明浓度)及用药后的生物样品色谱图。(2)标准曲线与定量范围根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法(如用加权最小二乘法)获得标准曲线。标准曲线高低范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，定量范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将定量范围外推求算未知样品的浓度。建立标准曲线时应随行空白生物样品，但计算时不包括该点。(3)精密度与准确度要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择在定量下限附近，其浓度在定量下限的3倍以内；高浓度接近于标准曲线的上限；中间选1个浓度。每一浓度每批至少测定5个样品，为获得批间精密度，应至少连续3个分析批合格。精密度用质控样品的批内和批间相对标准差(RSD)表示，相对标准差一般应小于15%,在定量下限附近相对标准差应小于20%。准确度一般应在85%～115%范围内，在定量下限附近应在80%～120%范围(4)定量下限定量下限是标准曲线上的最低浓度点，要求至少能满足测定3~5个半衰期时样品中的药物浓度，或Cmax¹/io~'2o时的药物浓度，其准确度应在真实浓度的80%～120%范围内，RSD应小于20%。应有至少5个标准样品测试结果证明。(5)样品稳定性根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性。[6]提取回收率应考察高、中、低3个浓度的提取回收率，其结果应精密和可重现。102.402.以生物利用度进行制剂间生物等效性评价时有那几个指标?制剂的生物利用度应该用峰浓度Cmax、达峰时间Tmax和血药浓度-时间曲线下面积AUC三个指标全面地评价，它们是制剂生物等效性评价的最主要的三个药动学参数。103.403.生物利用度的研究方法有几种?应如何确定具体方法生物利用度的研究方法有三种：血药浓度法、尿药数据法和药理效应法方法。选择取决于研究目的、测定药物的分析方法和药物的药代动力学性质。(1)血药浓度法血药浓度法是生物利用度研究最常用的方法。受试者分别给予试验制剂与参比制剂后，测定血药浓度，估算生物利用度。(2)尿药浓度法当体内药物或其代谢物的全部或大部(>70%)经尿排泄，且排泄量与药物吸收量的比值恒定时，则药物吸收的程度可以用尿中排泄量进行计算，从而进行药物制剂生物等效性评价，此方法称尿药法。(3)药理效应法如果药物的吸收程度与速度采用血药法与尿药法均不便评价，而药物的效应与药物体内存有量有定量关系，且能较容易地进行定量测定时，可以通过药理效应测定结果进行药动学研究和药物制剂生物等效性评价，此方法称药理效应法。104.404.进行人体生物利用度和生物等效性试验时，对生物样品分析方法的特异性和样品的稳定性有何要求?(1)特异性必须证明所测定物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰对样品的测定。对于色谱法至少要考察6个来自不同个体的空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图(注明浓度)(2)样品稳定性根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件105.405.进行人体生物利用度和生物等效性试验时，对生物样品分析方法的标准曲线和定量范围、定量下限有何要求?必须用至少6个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线满足测定3～5个消除半衰期时样品中的药物浓度，或Cmax的1/10～1/20时的药物浓度。其准确度应在真实浓度的80%～120%范围内，相对标准差(RSD)应小于20%,信噪比应大于5。应至少由5个标准样品测试结果证明。(1)要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度接近定量下限(LLOQ),在LLOQ的3倍以内；高浓度接近于标准曲线的上限；中间选一个浓度。每一浓度至少测定5个样品。应小于15%,在LLOQ附近RSD应小于20%。般应在85%～115%范围内，LLOQ附近应在80%～120%范围内。107.407.进行人体生物利用度和生物等效性试验时，对生物样品分析方法的质控样品和质量控制有何要求?(1)质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品，用于质量控制。一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。(2)质量控制应在生物样品分析方法确证完成之后开始测试未知样品。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般应小于20%。108.408.进行生物利用度试验时，如何进行合理的体内实验分组和交叉实验给药安排?一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况下，采用双周期的交叉试验设计，以减少不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。(1)试验时将受试者按随机原则分成两组。(2)一组先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组先服用参比制剂，后服用受试制剂。(3)通常应间隔1周或2周。半衰期长的药物，需有更长的间隔时间。(4)试验包括3个制剂(受试制剂2个和参比制剂1个)时，宜采用3制剂3周期二重3×3拉丁方试验设计。各周期的间隔期，通常为1周或2周。(5)实验在空腹条件下给药，一般禁食10h以上，早上服药，同时饮水2004h后统一进标准餐。109.409.何谓生物利用度试验的洗净期?设置洗净期的目的及依据?生物利用度的洗净期是指两次试验周期之间的间隔时间或交叉试验时各次用药间隔的时间。设置洗净期的目的是为了避免前一次所用药物对后一次试验产生影响。洗净期的确定一受试药物的tiz而定。要求洗净期应保证受试药物体内消除99%以上，按药物动力学原理进行计算，洗净期一般不小于7个tuz,洗净期通常为1周或110.410.生物等效性统计分析时，为什么要将AUC与Cmax进行对数转换?正态分布，其变异随平均值增大而增大，经对数转换后可成为正态分布或接近正态分布的参数，使其数据趋于对称，变异与平均值无关。111.411.简述生物利用度研究的新课题与进展。(1)生物利用度研究的新对象包括大分子药物；手性药物；中药；内源性物质；新型给药系统等。(2)关于个体生物等效性。(3)关于吸收速度的评价。(4)生物利用度的群体药动学求算。112.412.缓释、控释、迟释制剂体内-体外相关性可归纳为哪3种?怎么才能认定体内外具有相关性?(1)体外释放曲线与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这(2)应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；缓释、控释、迟释制剂体内外相关性，系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求，即113.413.缓、控释制剂动物药动学实验的动物及参比制剂的选择原则是什么?实验动物选择原则是：采用6只以上体重差异不超过1.5kg的成年beagle狗或杂种狗。参比制剂选择质量合格的普通制剂或质量合格的上市被仿制产品。114.414.缓、控释制剂生物利用度评价的目的?新药研究中，缓控释制剂生物利用度评价的目的，主要是回答下列问题：(1)与参比制剂比较，在吸收程度与速度上有无差异?(2)是否有明显的缓、控释特征?(3)多次给药时血药浓度达稳态的速度与程度，稳态血药浓度的波动情况?(4)体内缓、控释特征与体外释放试验是否有相关性?(5)缓、控释特征是否受食物影响?115.415.化学药品进行临床前药物动力学实验时，如何进行组织分布试验具体要求是什么?(1)选用大鼠或小鼠。选择一个剂量(一般以有效剂量为宜)给药后，参考血药浓度-时间曲线的变化趋势，选择至少3个时间点分别代表吸收相、平衡相和消除相的药物分布；(2)至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织的浓度，以了解药物在体内的主要分布组织；(3)特别注意药物浓度高、蓄积时间长的组织和器官，以及在药效或毒性靶器官的分布(如对造血系统有影响的药物，应考察在骨髓的分布);(4)若某组织的药物浓度较高，应增加观测点，进一步研究该组织中药物消除的情况；(5)每个时间点，至少应有5个动物的数据；(6)进行组织分布试验，必须注意取样的代表性和一致性。同位素标记物的组织分布试验，尽可能提供给药后不同时相的整体放射自显影图像。116.416.化学药品进行临床前药动学试验时，应当注意事项?(1)应提供有关测试方法学的确证资料；(2)应提供每只动物每个时间点的数据、均数和标准差；每只动物的药物浓度-时间曲线及药代动力学参数值。比较药物浓度-时间曲线拟合计算值与观察值(3)进行生物样品分析时，应注意冻融的影响和质控；117.417.速释、缓释、控释制剂临床前多次给药的药代动力学研究具体要(1)对于缓释、控释制剂可采用自身对照或分组对照进行试验，每组动物数不应少于6只；(2)每日1次给药时，动物应空腹给药；每日多次给药时，每日首次应空腹给药，其余应在进食前2小时或进食后至少2小时后给药；(3)连续给药4～5天(7个半衰期以上),在适当的时间〔通常是每次给药前〕至少取血3次分析，以确定是否达稳态水平；(4)最后1天给药1次，并取稳态时完整给药间隔的血样分析；AUCss、波动系数(DF)和平均浓度(Cay)等参数；(6)与受试药物的普通制剂比较吸收程度，DF及Cav是否有差异，并考察试验制剂是否具有缓释、控释的释药特征。118.418.普通制剂的生物利用度和生物等效性试验规定受试者应具备哪些条件?受试者例数为多少例?一般情况应选择健康男性志愿者。特殊作用的药品，则应根据具体情况选择受试者应具备如下条件：(1)性别男性；(2)年龄18～40岁周岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上；(3)体重正常受试者的体重一般不应低于50kg。按体质指数(BodyMassIndex,BMI)=体重(kg)/身高²(m²)计算，一般应在标准体重范围内。同一批受试者体重(kg)不宜悬殊过大，因为受试者服用的药物剂量是相(4)身体状况无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常。(5)试验前两周内未服用任何其他药物。(6)同意签署知情同意书。受试者例数按有关规定，受试者例数为18～24例。119.419.生物利用度试验对生物样品采集时间点的确定有何要求?采样点的设计对保证试验结果可靠性及药代动力学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。要求如下：(1)通常应有预试验，为合理设计采样点提供依据；(2)应用血药浓度测定法时，一般应兼顾到吸收相、平衡相(峰浓度)和消除相。服药前应先取空白血样；(3)在血药浓度-时间曲线各时相及预计峰时间前后应有足够采样点。a.一般在吸收分布相部分至少取2-3个点；b.平衡相至少需要3个点；c.消除相取6个或6个以上点；d.总采样点不少于11个；e.采样持续到受试药原形或其活性物3～5个半衰期时；f.或持续采样至血药浓度为Camx的1/10～1/20以后。(4)受试药不能用血药浓度测定方法进行检测时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄(70%以上),亦可以尿药法进行测定。尿样的收集频度、间隔时间应满足估算受试药原形或活性代谢物经尿的排泄程度。120.420.缓控释生物等效性试验时，多次给药双周期交叉试验中，试验设计具体做法?(1)服药方法每日1次用药的缓释、控释制剂，受试者于空腹10小时后晨间服药，服药后继续禁食2小时，每日2次(每12小时1次)的制剂，首剂于空腹10小时后服药，并继续禁食2小时，第二剂应在餐前或餐后2小时服药。每次用150～200ml温开水送服。(2)以普通制剂作为参比制剂时，该参比制剂照常规方法服用，但应与缓释、控释受试制剂的剂量相等。(3)采样点的设计连续服药的时间达7个消除半衰期后，通过连续测定至少3次谷浓度，以证实受试者血药浓度已达稳态。谷浓度采样时间应安排的不同日的同一时间内。达稳态后最后一个给药间期内，参照单次给药采样时间点设计，测定血药浓度。121.421.缓、控释制剂生物等效性试验时，对药代动力学参数与数据的要求有些?(1)各受试者缓释、控释受试制剂与参比制剂不同时间点的血药浓度数据以及均数和标准差。(2)受试者至少连续3次测定稳态谷浓度〔Cmin〕(3)各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血药浓度-时间曲线。稳态峰浓的实测值。并计算末次剂量服药前与达t时间点实测Cmin的平均值。(4)受试者的稳态时曲线下面积(AUC)、平均稳态血药浓度(Cay)。Cav=AUC/t,式中AUC系稳态条件下用药间隔期0-t时间的AUC,T是用药间隔时间。(5)各受试者血药浓度波动度(DF)。DF=Cmax-Cmin/Cay×100%122.422.单次给药临床药代动力学研究时，采集生物样品的时间点如何确服药前采空白血样品，一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括药物各时相的采样点，一般在吸收分布相至少需要2-3个采样点，平衡相至少需要3个采样点，消除相至少需要6个采样点，一般不少于11个采样点。应有3~5个消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度Cmax的1/10~1/20。如果同时采取尿样时，则应采取服药前尿样及服药后收集不同时间段的尿样。为保证最佳的采样点，建议在正式实验前，进行预试验工作，然后根据预试验的结果，审核并修正原设计的采样点。123.423.新药申报时对多次给药临床药代动力学研究要求提供哪些数(1)各受试者的3次谷浓度数据。(2)各受试者最后一次服药后的稳态血药浓度-时间的数据和曲线图及其平均数据(±SD)和曲线图。(3)各受试者最后一次用药后的有关吸收、分布及消除的主要药代动力学参(4)各受试者的稳态浓度(Csg)、平均稳态浓度(Cay)、峰谷波动系数(DF)(5)对多次给药的药代动力学的规律和特点及与单次给药药代动力学进行比较，并作扼要讨论和小结。124.424.Ⅱ期、IV期临床试验中药动学研究有什么要(1)新药在相应病人体内的药代动力学研究，包括单次给药或/和多次给药的药代动力学研究，以观察病理状态对新药药代动力学的影响。试验设计除受试者为相应病人外，其他试验条件和要求均与I