北医免疫课程细胞因子和细胞因子受体

细胞因子和细胞因子受体

CytokineandCytokineReceptor

王露北京大学人类疾病基因研究中心

1整理课件ppt概述概念：研究历史：来源：正常细胞、癌细胞、基因工程2整理课件ppt1957年发现第一个细胞因子---干扰素，细胞因子以其独特的生物学活性和潜在的临床应用价值，一直受到生命领域的高度关注并成为研究热点。已经发现200余种细胞因子3整理课件ppt第一阶段：1957-1970，发现活性，结构不清第二阶段：1970-1985，借助分子生物学技术第三阶段：1985-2000，发现细胞因子系统，生物药开始研发；第四阶段：2003----，发现更多，更深入，以细胞因子及受体为药物靶点取得产业化重大成果。4整理课件ppt细胞因子研究历史淋巴因子IFNIL-2IL命名IFN克隆成功LI-1IL3/4/16命名细胞因子19571968197219741975197619791981/2198519861988TNFsIL-2RIL-8IFNa2a/b上市199219941995199619972000200220032004200520072012趋化因子IL-15/TPO细胞因子信号转导抑制蛋白CISIL--17CXCR4/CCR5-HIVIL-18IL-19IL-20/21/22IL-23/24/25/26/27IL-28/29/IL-30/31IL-32-IL385整理课件ppt细胞因子最新事件本世纪初，呼吸窘迫综合征（SARS)、禽流感、甲流等突发传染病给人类健康造成严重危害，上述疾病的相关病毒使部分感染者病重及死亡的关键机理涉及被称为细胞因子风暴的免疫过程，即：感染引起体液中多种细胞因子大量产生，引起急性呼吸窘迫综合征甚至多器官衰竭。6整理课件ppt按照结构特征和命名分类1、白细胞介素(Interleukin,IL)2、集落刺激因子(Colony-StimulatingFactor,CSF)3、干扰素(Interferon,IFN)4、肿瘤坏死因子(Tumor-NecrosisFactor,TNF)5、趋化因子(Chemokine,CK)6、生长因子(GrowthFactor,GF)7整理课件ppt按照功能分类促炎CK:IL1，TNFα,IL6，IL12，IL17，IL18，IL23，IL27，IL32，IL33，MIF抗炎CK:IL4，IL10，IL13，TGFβ,IL21，IL25，IL35，IL37，IL1Rα固有免疫CK：TNFα，IFNα/β,IL1，IL6，IL10，IL12，IL15，IL18，IL23，IL27适应免疫CK：IFNγ，IL2，IL4，IL5，IL10，IL12，IL13，IL17，TGFβ抗病毒：

IFNα/β,IFNγ促T生长：IL2，IL4，IL7，IL9，IL12，IL15，IL21促B生长：IL2，IL4，IL5，IL6，IL7，IL10，IL13，IL14，IL21造血因子：IL3，IL7，IL9，IL11，GM-CSF,M-CSF,G-CSF,SCF生长因子：VEGF,FGF,TGFα/β,EGF,PDGF,SSF

8整理课件ppt1.白细胞介素(Interleukin,IL)

1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上命名的，将由白细胞产生的又在白细胞之间发挥作用的细胞因子统一命名为白细胞介素，正式命名的有IL-1--IL-38。

Interleukin来自inter-leukin，意指白细胞之间信使分子，中文译为白细胞介素。9整理课件ppt白细胞介素的分类IL-1家族：IL-1α/β、IL-1Rα、

18

、33IL-2家族：IL-2、4

、7

、9

、15

、21(共用γ受体链)IL-6家族IL-6、11

、27

、30、31(共用gp130受体链)IL-10家族IL-10

、19

、20

、22

、24

、26

、28A/B、29(结构相似)IL-12家族IL-12

、23

、

27

、35、37(均为异源二聚体结构)IL-17家族：IL-17A、B、C、D、E和F集落刺激因子IL-3

、

1

、

5、

6

、

11IL-8（趋化因子）其它IL：

IL-13、14、16

、

32、3410整理课件ppt

IL-21976发现,1979年命名,1983年从ConA刺激的Jurkat白血病T细胞中克隆成功1979年统一命名为白细胞介素2（interleukin2，IL-2）,IL-2含有133aa，分子量为15.5kDaN端有糖基化修饰三个半胱氨酸：58、105、125位IL-2主要产生细胞：主要由活化CD4+Th1分泌,CD8+T和NK也能产生T细胞肿瘤细胞系:如人Jurkat和小鼠EL-4T淋巴细胞杂交瘤等IL-2受体：CD25(α)；CDl22(β)；CDl32(γc)11整理课件ppt

IL-2别名BF

(blastogenicfactor);

EDF

(eosinophildifferentiationfactor);

KHF(killercellhelperfactor);

LMF(lymphocytemitogenicfactor);

LCMfactor

(lymphocyte-conditionedmediumfactor)LPF

(lymphocyteproliferationfactor);

MAF-CI

(macrophage-activatingfactorforcytotoxicityI);

PFC-EA

(plaqueformingcellenhancingfactor);

SCIF(secondarycytotoxicT-cellinducingfactor);

TCGF(T-cellgrowthfactor);

TCPA

(Tcolony-promotingactivity);

TDF

(thymocytedifferentiationfactor);

TMF

(thymocytemitogenicfactor);

TMF

(T-cellmaturationfactor);

TMF

(T-cellmitogenicfactor);

TRF-3

(T-cellreplacingfactor-3);

TSF

(thymocytestimulatingfactor).

Costimulator;

12整理课件pptIL-2主要生物学活性13整理课件pptIL-2对T细胞的作用14整理课件ppt2.集落刺激因子

(Colony-StimulatingFactor,CSF)

能够刺激多能造血干细胞和不同发育阶段的造血祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。根据刺激不同造血细胞系或不同分化阶段的细胞有不同的命名。15整理课件ppt造血干细胞HSC髓样干细胞淋巴样干细胞血小板单核巨噬细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞T细胞B细胞中性粒细胞红细胞NK细胞SCF/EPOTPOG-CSFM-CSFIL-3/IL-5IL-3/IL-4IL-7/IL-3IL-7/IL-11IL-12/IL-15SCF16整理课件pptG-CSF(粒细胞集落刺激因子)1983年命名,1986年克隆成功.人G-CSF基因位于17号染色体,人类有两种不同的G-CSFDNA,分别编码含207和204个蛋白，有5个半胱氨酸36=42,64=74,17游离。来源多种细胞可产生内毒素、TNF-α、IL-1、IFN-γ活化单核/巨噬细胞可产生，刺激成纤维、内皮细胞也可产生，某些肿瘤细胞可产生17整理课件ppt生物学活性：主要作用于中性粒细胞谱系造血细胞的增殖、分化和活化。对人粒细胞、单核细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等有趋化作用。临床应用：粒细胞减少症肿瘤化疗引起血细胞减少症贫血和骨髓发育异常综合症18整理课件ppt

3.干扰素(Interferon,IFN)

具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。

1957年从病毒感染细胞培养中分离到一种生物活性物质，因它可以干扰其它病毒的复制而被命名为干扰素。19整理课件ppt干扰素的命名根据来源及对酸的耐受程度，将干扰素分成I和II型；I型(IFN-α，IFN-β)耐酸，pH2活性稳定，其中白细胞产生的称白细胞干扰素，成纤维细胞产生的称成纤维干扰素；II型(IFN-γ)不耐酸，是抗原或有丝分裂原刺激PBMC产生又叫免疫干扰素；后又将其称为IFN-α，IFN-β，IFN-γ；IFN-α是异质性的，包括14个亚型，编码基因成串排列在9p23，产物高度同源。20整理课件ppt干扰素的产生和作用21整理课件pptI型干扰素抑制IL-1的产生22整理课件ppt10–12g干扰素能在培养组织中保护一百万个细胞免受一千万个病毒颗粒的感染23整理课件ppt4.肿瘤坏死因子

(Tumornecrosisfactor,TNF)

1975年发现的一种能使肿瘤发生出血坏死的物质，该因子对多种肿瘤细胞系具有细胞毒作用，而且在多种动物模型中可引起肿瘤坏死，将其命名为肿瘤坏死因子（TumorNecrosisFactor，TNF）。

1984TNFα的cDNA克隆成功，后来相继克隆了该家族的多个成员，构成了TNF超家族细胞因子。24整理课件pptTNF超家族特征绝大多数成员为II型膜蛋白；在特异性金属蛋白酶作用下，形成可溶形式活性形式多为同源三聚体；TNF超家族包括TNFα，β,TRAIL,FASL等；此外，尚有一批与TNFα序列同源，但缺乏诱导凋亡活性的TNF家族成员。TNF-α:巨噬细胞产生；TNF-β:又称为淋巴毒素α(lymphotoxin-α，LT-α），主要由活化T细胞产生；TNF-α和TNF-β共用受体，功能相似。25整理课件ppt骨髓MjT细胞B细胞巨噬细胞中性粒细胞IL-2IL-4γ

-IFNTNF-a上调细胞因子产生水平（IL-2，IL-4，γ

-IFN，CSF）上调IL-2

受体的表达诱导分化上调抗体产生数量上调前列腺素产生水平上调细胞因子产生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趋化并活化中性粒细胞体内刺激产生CSF上调造血功能TNF-α

对淋巴组织的作用TNF-α炎性因子：引起发热、诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克、诱导细胞凋亡26整理课件pptL-选择素SLex整合素ICAM-1粘附内皮细胞炎症趋化因子

5.

趋化因子(Chemokine，CK)

趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。27整理课件pptCX3CRCXCRCX3CCXCCK及CKR分类CCCCCRXCR1999年国际命名委员会根据CK的结构特征命名依据N端前两个半胱氨酸(Cys)的相对位置不同分为:ELR?ELR-CXCnon-ELR-CXC趋化因子的分类28整理课件pptCK及CKR生物学功能：CXCCCSDF-1GROIL-8IP-10PF4MigMIP-1αMCP-4TECKEotaxin调节造血促进血管生成抑制血管生成参与器官发生29整理课件pptCCR9T淋巴细胞性白血病CD4+T细胞抗凋亡促进肿瘤细胞恶性增殖；结果：CXCR5正常T细胞促进凋亡参与免疫细胞更新；作用：CK及CKR与T细胞：30整理课件ppt6.生长因子(Growthfactor)

具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子，如TGF-β、FGF、EGF、VEGF、NGF、PDGF等。31整理课件pptVEGF-Aisoforms—VEGF121,VEGF165,VEGF189,VEGF206，VEGF145，VEGF183VEGF-B；VEGF-C；VEGF-D。VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3血管内皮生长因子(VEGF)32整理课件ppt

细胞因子受体细胞因子发挥生物学功能是通过与靶细胞膜表面的受体结合并将信号传递到细胞内部。因此，了解细胞因子受体的结构和功能对于深入研究细胞因子的生物学功能是必不可少的。从细胞因子结合受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导；33整理课件ppt34整理课件ppt1.造血细胞因子受体超家族（I类）结构特征：是细胞因子受体中最大的一个家族，多数成员属于多亚单位受体，其中一种或两种亚单位多肽负责结合细胞因子膜外区序列结构相似于EpoR,即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序35整理课件pptD2002.IFN受体家族(II类细胞因子受体家族)结构特征：两条肽链组成，胞外区Fn3样结构域由200个氨基酸残基组成，也称D200，并含有4个不连续的半胱氨酸，包括IFN和IL-10受体7个aa22个aaIL-1036整理课件pptTNF

TNF

CD40LNervegrowthfactor(NGF)FASL3.TNFR超家族主要包括：TNF、Fas、CD40、神经生长因子受体等结构特征：这类受体富含半胱氨酸，在与细胞因子结合后三聚体化。胞外区有3-5个由40个氨基酸残基组成的重复亚单位；每个重复亚单位含有4-6个保守的半胱氨酸；形成“配体结合区域。

TNFRI（P55，CD120a）：胞内同源序列即“死亡结构域”TNFRII（P75，CD120b）不含死亡结构域37整理课件ppt

4.

趋化因子受体（GPCRs，G-proteincoupledreceptors）属于7次跨膜受体超家族，胞内环状结构与Gi/Go蛋白偶联胞外细胞膜细胞质COOHNH2G蛋白αβγ38整理课件ppt

CKR分类1、根据结合配体的不同，分为CXCR，CCR，XCR,CX3CR；2、根据特异性不同，分为特异性受体、共享性受体、杂合性受体（DARC：Duffy血型抗原，红细胞趋化因子受体）、孤儿受体、病毒受体等。39整理课件pptCC类趋化因子CC类趋化因子前两个Cys相邻排列大部分染色体定位于17q11.2嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞单核/巨噬细胞淋巴细胞CCL2/MCP-1CCL3/MIP-1CCL5/RANTESCCL11/Eotaxin40整理课件pptCXC类趋化因子前两个Cys之间含有一个其他的残基染色体主要定位于4q12-q13或4q21.21CXCL8/IL-8CXCL4/PF4CXCL1/GROαCXCL10/IP-10ELR-CXCnon-ELR-CXCELR?血管生长因子，直接作用于内皮细胞促进血管生成。抑制血管生长的因子,能抑制ELR-CXC诱导的内皮细胞趋化。淋巴细胞内皮细胞中性粒细胞41整理课件pptC类趋化因子

CX3C类趋化因子

N端前两个半胱氨酸之间含有其他3个氨基酸残基染色体主要定位于16q13T淋巴细胞单核细胞NK细胞Fractalkine膜结合型分泌型介导细胞间的粘附，并传递活化信号行使细胞趋化功能

N端只含两个半胱氨酸染色体主要定位于1q23T细胞骨髓细胞XCL1/LymphotactinXCL2/SCM-1β42整理课件ppt

CXCR4和CCR5是HIV感染的共受体43整理课件ppt

CXCR4与CCR5是HIV感染靶细胞的共受体44整理课件pptHIV世界第一治愈人蒂莫西雷-布朗，一名居住在德国柏林的美国翻译。1995年：血液中携带HIV病毒。2006年：白血病。化疗/干细胞移植。主治医生迪尔同时思考着艾滋病治愈的可能。HIV/CD4/CCR5

迪尔的设想

45整理课件ppt

为了实现这样的天方夜谭，迪尔医生在全世界找到了232名志愿者，他们的骨髓可以与布朗匹配。随后，对他们进行基因检测，试图寻找特定的突变。迪尔医生的实验室将支付这笔40美金/人的检测费用。寻找骨髓源的过程中，上天对布朗表现出更多的是仁慈。第61位捐献者带来了福音。找到合适的骨髓源后，他在医院中接受了两次骨髓干细胞移植手术。这一次，布朗的命运豁然转折，使他成为了千万分之一的幸运儿。移植的干细胞在布朗体内发挥了应有的作用，源源不断地产生新细胞，重建起具有CCR5受体缺失的免疫系统。这意味着，HIV病毒在他体内渐渐走投无路。

2010年，布朗体内的HIV病毒已被彻底清除，他成为了艾滋病根治的第一人。这是人类战胜艾滋病的首个案例，打破了“艾滋病不可治愈”的神话。尽管这项成功难以复制，它仍为艾滋病研究带来了希望和信心。布朗也因此成为了医学界的明星人物。46整理课件ppt47整理课件ppt

（二）细胞因子受体的几个特点

1.细胞因子受体共用链

两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括特异性配体结合链和一个参与信号转导链。48整理课件pptIL-2受体49整理课件pptIL-2受体家族50整理课件ppt51整理课件pptgp130参与造血因子受体家族高亲和力受体形成和信号转导，不直接参与配体结合52整理课件ppt细胞因子受体共用链的意义节约；细胞因子功能替代；共用链缺失或功能缺陷，将引起严重后果，如IL-2R亚家族的

g链缺陷，将引起SCID。53整理课件pptgC突变导致T细胞发育障碍54整理课件ppt2.可溶性细胞因子受体(sCKR)产生方式：大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物学活性：膜受体正常代谢途径膜受体相应配体“竞争抑制剂”

55整理课件pptsCKR与临床：检测：sIL-2R：恶性肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染与其他传染性疾病、移植排斥反应等sIL-6R：炎症与自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤和白血病等sTNFR：炎症与自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤和白血病、骨髓移植等治疗：大多数sCKR与细胞因子结合后阻断细胞因子与膜受体结合，从而抑制细胞因子的生物学活性。应用sCKR为减轻或防止细胞因子造成的病理损害提供了新的治疗途经。56整理课件ppt细胞因子结构与功能特点结构：同源性低，小分子蛋白，多为单链，少为双链、三聚体（TNF）、多含糖基量微而活性强（pmol/L）57整理课件ppt细胞因子作用特点旁分泌或自分泌，瞬时、距离范围小通过与相应受体结合发挥作用细胞因子诱导的受体亚单位聚合可以活化蛋白酪氨酸激酶(JAK),导致转录因子STAT酪氨酸磷酸化而激活靶基因转录多效性、重叠性、拮抗性、协同性、网络性：

生理调节、病理反应58整理课件ppt59细胞因子间可相互诱生：

IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等，

IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达：

IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达；

IL-1能降低TNF受体的密度。

B细胞和T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节。59整理课件ppt自分泌内分泌远距离作用旁分泌作用于比邻细胞作用于分泌细胞自身细胞因子分泌的方式血液循环60整理课件ppt

多效性61整理课件ppt重叠性（丰裕性）协同性拮抗性62整理课件pptTH1MjIL-4

骨髓基质细胞IL-1IL-6IL-7SCF

造血干细胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4NK1+TNK细胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF内皮细胞纤维母细胞下丘脑IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4细胞因子的作用具有网络性63整理课件ppt细胞因子的免疫学功能调控免疫细胞的发育、分化和功能

中枢免疫器官：IL7，SCF,CXCL12,IL3，MCSF,MCSF外周免疫器官：IL4，IL5，IL6，IL13---B细胞IL2，IL7，IL18-----------T细胞

64整理课件pptTregTh0Th17Th2Th1TGFβIL10TGFβ,IL-10IFNγ，IL2IL12IL13,IL4IL6/IL1TGFβIFNγ,IL2IL4,IL36,IL22IL17,IL36,IL22细胞免疫体液免疫固有免疫免疫负调控65整理课件ppt调节机体的免疫应答抗感染免疫

抗菌免疫抗病毒免疫抗肿瘤作用诱导细胞凋亡66整理课件ppt细胞因子与疾病

细胞因子风暴（cytokinestorm)/高细胞因子血症免疫应答分泌大量细胞因子免疫细胞刺激调控异常、失控迅速大量产生细胞因子（TNF,IL1,6，12，8，18等异常免疫应答，全身炎症反应综合征多器官功能障碍综合征，ARDS感染67整理课件ppt

细胞因子与炎症：炎症是生命个体其组织与细胞对损伤性因素所产生的防御反应。引起炎症的因素多种多样，局部的炎症发应有利于机体清除致病因子，严重的炎症可危及生命。炎症反应是典型的多细胞多因子共同参与的过程。促进和抑制炎症的发生发展是免疫系统的固有功能，代表机体清除异己，对抗损伤及进行修复的过程。免疫系统参与炎症的发生与平息过程主要是通过细胞因子介导的。抗炎与促炎因子68整理课件ppt细胞因子致热与炎症病理损伤TNF最为突出,作用多效应，参与天然免疫和适应免疫。IL17：促进多种细胞因子的释放和招募中性粒细胞，与多种细胞因子协同放大炎症反应，具有双向调节作用。IL-1:是促炎反应细胞因子，主要参与抗感染免疫。IL-6：是炎症网络的关键组分，具有抗炎抑炎双重作用。IL23:诱导TH17细胞分化，和促进IL17的分泌。也具有双向调节作用。IL-2：维持Treg功能，抑制TH17分化69整理课件pptH5N1病毒感染70整理课件ppt固有免疫与禽流感71整理课件ppt肿瘤的发生与逃逸骨髓瘤细胞表面高表达IL6R并分泌大量IL6心脏粘液瘤、浆细胞瘤、子宫颈癌及膀胱癌均异常分泌IL6IL1可刺激急慢性髓样白血病细胞、浆细胞和卵巢癌细胞生长多种肿瘤细胞分泌的TGFB、IL-10可抑制机体的免疫功能，有助于肿瘤逃逸免疫系统的监控。72整理课件ppt免疫系统相关疾病：超敏反应：自身免疫病免疫缺陷病器官移植排斥反应73整理课件ppt细胞因子与疾病的治疗细胞因子直接治疗细胞因子拮抗治疗74整理课件ppt已上市的细胞因子重组药物细胞因子适应症IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IL-11血小板减少IFNα白血病、乙肝、肿瘤、AIDSIFN-β多发性硬化症IFN-γ慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、类风湿关节炎G-CSF自体骨髓移植、粒细胞减少、再障GM-CSF自体骨髓移植、血细胞减少、再障EPO各种贫血SCF外周血干细胞移植EGF外用治疗烧伤、口腔溃疡bFGF外用治疗烧伤、外周神经炎75整理课件ppt名称适应症可溶型IL1R（干粉吸入）哮喘可溶型IL1R（注射剂）急性髓性白血病可溶型IL-4R哮喘IL-1R拮抗剂类风湿关节炎TNFRII-Fc融合蛋白类风湿关节炎、心衰TNFRI-Fc融合蛋白类风湿关节炎、休克、多发性硬化症抗IL-1β单抗Muckle-Wells综合征抗IL-2R单抗移植排斥抗IL-4单抗、抗IL-5单抗哮喘抗TNFα单抗类风湿关节炎、克罗恩病抗IL-6R单抗类风湿关节炎抗IL-8单抗、抗IL-12/23单抗银屑病抗IL-15单抗类风湿关节炎IL13-PE38QQR肾癌DAB389-IL-2T细胞淋巴瘤、I型糖尿病、类风湿银屑病已上市细胞因子抑制剂76整理课件ppt细胞因子及受体药物研发及应用IL:IL-2:IL-11；IL-12；IL-1Ra干扰素：IFN-a；IFN-r集落刺激因子：GM-CSF;G-CSF;M-CSF；EPO细胞因子及受体为靶点：FDA批准的单抗有42种，针对细胞因子与受体的有8种,如针对VEGF、EGFR、TNF、IL12/23、IL-6、IL-17a等77整理课件ppt细胞因子的临床应用举例1、重组细胞因子：

IFN-α治疗肝炎、G-CSF治疗白细胞减少、多种细胞因子用于肿瘤病人的细胞治疗。2、细胞因子抑制剂：（1）IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）治疗类风湿关节炎（2）抗TNF-α抗体治疗RA。

TNFa受体和Fc融合蛋白：依那西普：84.06亿美元（2012）抗TNFa单抗：英利昔61.39亿；阿达木92.65亿；戈利木6.07亿；塞妥珠6.06亿。3.免疫毒素：DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤78整理课件ppt美国FDA2001年11月批准上市的IL-1ra（Kineret），治疗类风湿关节炎79整理课件ppt治疗：炎症和自身免疫病；T细胞淋巴瘤、白血病；移植排斥等白喉毒素片段（389aa）IL-2治疗T细胞淋巴瘤的细胞因子免疫毒素DAB389-IL2结构示意图80整理课件pptBubble-boy(IL-2R的γ链缺陷引起SCID)81整理课件pptXSCID基因治疗原理82整理课件ppt表达细胞因子VEGF的腺病毒或裸DNA直接体内注射治疗梗塞性血管病83整理课件ppt细胞因子检测常用方法生物活性检测法(biossay)--检测细胞因子的生物学活性免疫学检测法(immnuossay)--检测细胞因子蛋白质的抗原特性分子生物学检测法-检测细胞因子的mRNA表达芯片检测：基因、mRNA、蛋白水平84整理课件ppt生物活性检测法增殖实验：应用某一细胞因子能特异刺激或抑制某些指示细胞的增殖,通过[3H]TdR摄入,MTT,反应待测细胞因子的活性水平;集落形成实验：半固体培养系统,造血因子集落刺激因子诱导干细胞形成某一或某些种类的集落.直接杀伤靶细胞：[3H]TdR、51Cr释放法抗病毒活性：干扰素抑制病毒致病变的程度,计算样品中IFN的活性单位凋亡实验：各种试剂盒、流式细胞仪趋化实验：琼脂糖中的趋化实验、微孔小室趋化实验迁移、侵袭实验：划痕试验、transwell85整理课件ppt

免疫学检测法放射免疫测定（RIA）：特异Ab包被+待测样品和同位素标记的细胞因子-竟争抑制实验酶联免疫吸附实验（ELISA）双抗体加心法WesternBlot检测单个细胞分泌的细胞因子：细胞斑点、酶联斑点86整理课件ppt87整理课件ppt88整理课件ppt分子生物学检测SouthernBlotNorthernBlot原位杂交RT-PCR89整理课件ppt体内功能研究基因敲除、转基因利用特异性抗体观察细胞因子在体内的生物学作用90整理课件ppt发展趋势和展望利用系统生物学破解复杂细胞因子调节网络作用机制；新型细胞因子还会不断发现：天然细胞因子发现（反向生物学）；已知因子改良；重组细胞因子的创制。细胞因子相关药物开发细胞因子与疾病的因果关系91整理课件ppt一个新的细胞因子CTRP4的发现与研究92整理课件ppt立题背景人类基因组计划大量功能未知的新基因被陆续克隆并得到鉴定；功能基因组学；以新基因功能探索作为疾病研究和治疗切入点；反向生物学策略；新基因高通量平台筛选；新细胞因子的筛选和鉴定；93整理课件ppt筛选潜在的细胞因子的策略未知蛋白的生物信息学分析94

获得的基因，ORF克隆连接在真核表达载体基因筛选平台

功能研究、应用探讨94整理课件pptCTRP4简介

C1q/TNFrelatedprotein4(homosapiens)NM_031909.2

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