ATA和AACE甲亢处治指南-华西自译版

甲亢及其它原因甲状腺毒症处治指南美国甲状腺学会，美国临床内分泌医师协会THYROID,Volume21,Number6,2021RebeccaS.Bahn(Chair),1,*HenryB.Burch,2DavidS.Cooper,3JeffreyR.Garber,4M.CarolGreenlee,5IrwinKlein,6PeterLaurberg,7I.RossMcDougall,8VictorM.Montori,1ScottA.Rivkees,9DouglasS.Ross,10JulieAnnSosa,11andMariusN.Stan11DivisionofEndocrinology,Metabolism,andNutrition,MayoClinic,Rochester,Minnesota.2EndocrinologyandMetabolismDivision,WalterReedArmyMedicalCenter,Washington,DC.3DivisionofEndocrinology,TheJohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine,Baltimore,Maryland.4EndocrineDivision,HarvardVanguardMedicalAssociates,Boston,Massachusetts.5WesternSlopeEndocrinology,GrandJunction,Colorado.6TheThyroidUnit,NorthShoreUniversityHospital,Manhassett,NewYork.7DepartmentofEndocrinology,AarhusUniversityHospital,Aalborg,Denmark.8DivisionofNuclearMedicine,DepartmentofRadiologyandDivisionofEndocrinology,DepartmentofMedicine,StanfordUniversitySchoolofMedicine,Stanford,California.9DepartmentofPediatrics,YalePediatricThyroidCenter,NewHaven,Connecticut.10MassachusettsGeneralHospital,Boston,Massachusetts.11DivisionsofEndocrineSurgeryandSurgicalOncology,YaleUniversitySchoolofMedicine,NewHaven,Connecticut.背景甲状腺毒症〔thyrotoxicosis〕：不恰当〔inappropriately〕甲状腺激素增高作用于机体组织所导致的一种临床状态。甲亢〔hyperthyroidism〕：甲状腺毒症的一种，甲状腺合成和分泌甲状腺激素不恰当的增高。甲状腺毒症病因多种，临床表现多样，多种治疗方法。恰当的治疗方法需要准确诊断，且受并发疾病和病人的选择意愿影响。在美国，甲亢的患病率约1.2%〔0.5%临床甲亢，0.7%亚临床甲亢〕，最常见的类型为GD〔Graves’disease〕，毒性多结节性甲状腺肿〔toxicmultinodulargoiter,TMNG〕和毒性腺瘤〔toxicadenoma,TA〕。本指南基于循证医学证据，适合全科医师、亚专业医师及其它提供医疗效劳的医师。“指南〞涉及的临床问题：甲状腺毒症的初期评估和处治；甲亢GD碘131治疗、ATD治疗和外科治疗；毒性多结节性甲状腺肿或毒性腺瘤的碘131治疗和外科治疗；儿童和青春期及孕妇甲亢GD的处治；亚临床甲亢的处治；甲亢合并眼病的处治；其它类型甲状腺毒症的处治。358篇文献，23个议题、100个基于循证医学证据的推荐，ATA,AACE工作组/专家组〔taskforce〕认为符合目前趋势、科学合理、最正确医学实践指南形成的循证医学方法为了形成一部具有学术影响和操作性强的指导性文件，工作组列举出甲状腺毒症最常见的病因和义务人员常提出的最重要的问题〔注：problembasedlearning,PBL〕。

工作组2位专家通过PubMed文献检索系统复习截至2021年6月之前的相关文献，在基于文献和专家意见的根底上形成指南并于2021年3月15日经ATA和AACE批准[B]甲状腺毒症的评估和初期处治[B1]疾病严重程度的评估甲状腺毒症临床表现的评估，特别是潜在心血管和神经肌肉系统的并发症，是制定恰当治疗方案的根底；按一般预想，甲状腺毒症的病症严重程度与FT3、FT4水平成比例，有报道说明，在GD患者中，甲亢病症严重程度与FT3、FT4水平并不完全匹配，且与年龄反向相关；心血管评估、特别是老年患者可能是必须的，可能需要进行心动图、心电图、Holter监测，或心肌灌注显像；除使用beta-blockers外，对于心血管并发症如心肌缺血、充血性心衰、或心律失常应进行针对性治疗，对心房纤颤有必要行抗凝治疗。

对所有甲亢或疑诊甲亢患者应该进行全面的病史收集、体检，包括P，R，BP，体重；

甲状腺大小、质地、是否对称、有无结节；

肺、心和神经肌肉功能状态；

有无周围水肿、眼征、胫前粘液性水肿。[B2]生化评估对疑诊甲亢确实认，血清TSH具有最高的敏感性和特异性，应作为诊断甲亢的单个过筛测试。当临床强烈疑心甲亢时，结合FT4可提高诊断准确性。FT4和TSH在垂体-甲状腺轴正常情况下呈线性负相关。临床甲亢时，FT4和T3都增高而TSH测不出。轻微甲亢时，T4和FT4可正常，而只有T3增高〔T3型甲亢或AFTN早期〕。[B3]病因确定推荐1当临床表现缺乏以诊断甲亢GD时，应行RAIU；有甲状腺结节时应行甲状腺显像。1/+00[B4]对症处治推荐2β肾上腺素能阻滞剂用于：有甲亢病症的老年病人；或静息心率>90bpm的病人；或同时伴有心血管疾病的病人；1/++0推荐3对于所有有甲状腺毒症临床表现的病人都应使用β肾上腺素能阻滞剂。1/+00[C]甲亢GD处治推荐4I-131，ATD，甲状腺切除都可用于甲亢GD治疗。1/++0技术性备注〔Technicalremarks〕：一旦甲亢GD诊断确立，患者和经治医师必须选择一种有效而相对平安的初期治疗方法〔优缺点，获益/可能的风险，预期康复的速度，潜在的副作用，医疗花费〕。在美国，大局部医师选择I-131；在欧洲和日本，更多的医师选择ATD或手术。许多研究说明，不管采用三种方法中的哪一种，不影响长期生活质量〔long-termqualityoflife〕。有利于选择某种治疗方法的因素：I-131:■预期治疗后4-6月怀孕的女性患者；■有伴发增加手术风险的疾病；颈部曾有手术史或外照射史；缺乏有手术经验的专科医生〔high-volumethyroidsurgeon〕；■ATD禁忌；对某种治疗方法禁忌的因素:I-131:■怀孕和哺乳是绝对禁忌■同时存在甲状腺癌或疑心甲状腺癌；■无法遵守辐射平安要求/规那么；■方案在4-6月内怀孕的女性；有利于选择某种治疗方法的因素：ATDs:■治愈/缓解可能性大的患者〔轻微女性甲亢，甲状腺小，TRAb阴性或低滴度〕；■住在养老院或类似机构、无法遵守辐射平安要求/规那么的老年患者；■有伴发增加手术风险的疾病；颈部曾有手术史或外照射史；缺乏有手术经验的专科医生〔high-volumethyroidsurgeon〕；■中-重度活动性GO；对某种治疗方法禁忌的因素:ATDs:■长期使用ATD无法获得缓解；■曾经对ATD出现明显副反响；有利于选择某种治疗方法的因素：Surgery:■大甲状腺〔80g〕有压迫病症；■RAIU低；■有恶性或疑心恶性的的证据；■大的无功能冷结节；■同时有甲状旁腺功能亢进；■方案在4-6月内怀孕的女性；■中-重度活动性GO；对某种治疗方法禁忌的因素:c.Surgery:

■

有心肺等伴发疾病不能手术；影响患者选择治疗方法的因素:I-131:■认同价值相对高的是：疗效确切肯定，防止手术创伤，无ATD使用的潜在副作用；■认同价值相对低的是：终生甲状腺激素替代；出现GO或加重；b.ATDs:■认同价值相对高的是：有可能长期缓解而不需要激素替代；防止手术；无辐射；■认同价值相对低的是：ATD副作用；长期持续的随访监测；复发可能；c.Surgery:■认同价值相对高的是：快速而确切的疾病控制；防止辐射；无ATD使用的潜在副作用；■认同价值相对低的是：潜在手术风险；终生甲状腺激素替代；[D]I-131治疗流程[D1]治疗准备推荐5对甲亢严重，有可能出现并发症的患者〔临床病症特别明显、FT4超过正常上限2-3倍〕在治疗前应使用β受体阻滞剂。1/+00推荐6对甲亢严重，有可能出现并发症的患者〔临床病症特别明显、FT4超过正常上限2-3倍〕在治疗前应考虑使用MMI。2/+00推荐7对任何同时存在的疾病状况应进行医学处理以到达适合I-131治疗的状态。1/+00在以下情况下，I-131治疗前后应使用MMI：■临床病症特别明显；■FT4超过正常上限2-3倍；■老年患者■器质性疾病：心血管并发症〔房颤、心衰〕、肺动脉高压、肾衰、感染、创伤、糖尿病控制不佳、脑血管或肺疾患。采用标准医学处治使之到达医学稳定状态，β受体阻滞剂在这类患者中使用应谨慎。技术性备注〔Technicalremarks〕：■在給予I-131前应停用3-5天；■治疗后3-7天可重新使用，4-6周，逐渐减量；■几十年来，一直有锂盐预治疗可降低給予I-131的放射性活度，预防ATD撤药后甲状腺激素升高的说法。但是，使用并不广泛，没有足够的证据支持推荐该疗法。[D2]I-131活度计算推荐8一次治疗应給予足够辐射剂量〔10-15mCi〕使GD患者到达甲减状态。1/++0推荐9在进行放射性碘治疗前48小时，对于育龄期女性应行妊娠试验并确认为阴性。1/+00推荐10经治医师在給予I-131后，应向患者提供辐射平安本卷须知的书面文件。如果患者无法遵守或实现，应采用其它治疗方法。1/+00辐射平安本卷须知应遵守国家和地区的放射性碘治疗辐射平安法律法规。在美国，对体内残留放射性活度在33mCi(1.22GBq)或以上，公众受到的当量剂量不能超过0.5mSv，或在1米距离剂量率不超过7mrem/h(70Sv/h)。[D3]随访推荐11GD患者放射性碘治疗后1-2月随访，包括FT4和T3。如果仍处于甲亢状态，生化监测应继续，间隔4-6周。1/+00[D4]I-131治疗后持续甲亢的处治推荐12I-131治疗后6月甲亢仍持续；或治疗后3月反响不佳，建议行第二次治疗。2/+00技术性备注〔Technicalremarks〕：对碘131的治疗反响可通过甲状腺体积、甲功、临床病症和体征变化评估。再次治疗的目的是有把握〔肯定性〕的控制甲亢使患者到达甲减。对于T3和FT4正常、TSH仍处于受抑状态的患者，暂不需要再次治疗，而密切监测〔复发、甲减〕。少数“难治性〞甲亢，经几次治疗仍未到达目标，应考虑手术。[E]如果ATD作为初治，如何进行？■ATDs已在临床使用60多年，其目的是尽可能平安和迅速的回复甲功；■ATDs本身并不能治愈甲亢GD，但只要剂量适宜可以很有效的控制甲亢；■药物不能控制甲亢的常见原因是患者依从性差〔whentheyfailtoachieveeuthyroidism,theusualcauseisnonadherence〕；■ATDs治疗可能有免疫抑制的作用，但主要的药理机制是减少甲状腺激素的产生，使甲亢缓解〔Thetreatmentmighthaveabeneficialimmunosuppressiverole,butthemajoreffectistoreducetheproductionofthyroidhormonesandmaintainaeuthyroidstatewhileawaitingaspontaneousremission〕。[E1]ATDs处治推荐13对甲亢GD实际上都可使用MMI，除外：怀孕第一个3个月〔firsttrimesterofpregnancy，PTU〕；甲亢危象；对MMI有轻微副反响又拒绝I-131和手术；1/++0推荐14告知患者ATDs副反响，如出现以下情况及时告知经治医师〔粒细胞缺乏、肝功能受损〕：发痒皮疹、黄疸、浅色便深色尿、关节痛、腹痛、恶心、疲乏、发热、咽喉炎。1/+00推荐15开始ATDs治疗前，建议行血常规〔包括WBC及分类〕和肝功〔包括胆红素和转氨酶〕根底检查。2/+00■在美国，MMI和PTU均在使用；■MMI起始剂量为10–20mgdaily，甲功恢复正常后，逐渐减量至维持剂量(generally5–10mgdaily)。优点：一天一次，主要副反响低于PTU。■PTU作用时间短，每天服药2-3次，起始剂量50–150mgdaily。维持剂量50mgdaily。Higherdosesofantithyroidmedicationaresometimesadministeredcontinuouslyandcombinedwithl-thyroxineindosestomaintaineuthyroidlevels(so-calledblockandreplacetherapy).However,thisapproachisnotgenerallyrecommended,asithasbeenshowntoresultinahigherrateofATDsideeffects.■PTU偶尔可引起粒细胞缺乏，而低剂量MMI很少导致粒细胞缺乏；■PTU可导致ANCA〔antineutrophilcytoplasmicantibody〕阳性小血管炎，且随使用时间延长危险性增加；■PTU可引起致命的爆发性肝坏死〔fulminanthepaticnecrosis〕，一些患者需进行肝移植。因而，FDA最近对PTU使用提出了平安警告〔safetyalert〕，32(22adultand10pediatric)例严重肝损伤与使用PTU有关；■MMI肝毒性主要表现为胆汁淤积，肝细胞损伤很罕见；服用MMI的母亲新生儿头皮发育不全罕见；母亲怀孕前3月使用MMI，可能引起MMI胚胎疾病，包括鼻后孔闭锁和食管闭锁。技术性备注〔Technicalremarks〕：根底血常规检查可以帮助解释将来在用药过程中的实验室结果。WBC减低常见于自免性疾病患者，甲状腺毒症患者也常见肝功酶学异常。此外，根底中性粒细胞<500/mm3或转氨酶高于正常上限5倍是使用ATDs的禁忌。ATD应用的副作用肝损伤：ALT和AST升高大于正常值的2倍Nakamuraetal.JCEM200792(6):2175-2162皮疹总体肝损伤白细胞减少白细胞减少：少于1000/ul*******ShiftsinPropylthiouracilandMethimazolePrescribingPractices:AntithyroidDrugUseintheUnitedStatesfrom1991to2021[E2]ATDs用药中的监测■需要定期进行临床和生化评估，且患者应懂得其重要性；■开始治疗后4周，测定血清FT4水平，调整剂量；■每4-8周监测1次，直至维持量能使甲功维持在正常水平；■一旦最小维持量能保持甲功正常，临床和生化评估周期可改为2-3月；推荐16服用ATDs的患者，如有发热和咽炎应行WBC分类检查。不推荐常规进行WBC检查〔Routinemonitoringofwhitebloodcountsisnotrecommended〕1/+00■周期性监测WBC和肝功尚未形成共识，虽然监测WBC可能早期及时发现粒细胞缺乏，但检出的可能性小。粒细胞的发生率很低〔0.2%–0.5%)〕，发生具有突然性；■粒细胞缺乏的患者通常具有临床表现，所以出现发热、咽痛等表现时及时查WBC成为通行的标准做法；■由于MMI和PTU具有交叉副反响，使用一种后出现粒细胞缺乏，绝对禁止使用另一种。推荐17使用PTU的患者，如出现发痒皮疹、黄疸、浅色便深色尿、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心、疲乏等，应行肝功和肝细胞完整性评估。1/+00■甲亢本身可导致轻微的肝功能异常；■

PTU可引起高达1/3的患者暂时性血清转氨酶升高，高达4％的患者可升高至正常上限的3倍，其发生率明显高于MMI；■如前所述，在某些病人中，PTU也可导致致命性肝坏死，因而建议对使用PTU的患者，常规监测肝功，特别是开始用药的前6月。技术性备注〔Technicalremarks〕：如果转氨酶升高至正常值上限2-3倍且1周后复查未降低就应停药。停药后每周仍应监测肝功直至恢复，如果没有恢复迹象，应及时看胃肠病和肝病医师。[E3]药物过敏反响处理推荐18轻微的皮肤反响可用抗组胺药对症处理，不必停药；轻微而持续的副反响需停药，选择I-131或手术；或换用另一种ATD；严重过敏反响者，不推荐换用另一种ATD。1/+00[E4]甲亢GD药物治疗时间推荐19MMI治疗12-18月，然后逐渐减量至TSH恢复正常时停药。1/+++推荐20建议停药前进行TRAb测定，可帮助预测那些患者可停药，TRAb正常说明甲亢缓解的时机更大。2/+00推荐21经过一个疗程治疗后复发，应考虑I-131或手术治疗。经12-18月治疗后仍未完全缓解，而患者又不愿意选择其它治疗方法，可考虑小剂量MMI治疗。2/+00[F]甲亢GD外科治疗[F1]准备推荐22手术前使用MMI使甲功恢复正常，手术期前使用碘化钾。1/+00推荐23特殊情况下，如对手术紧急、ATDs过敏等，应在手术前使用β受体阻滞剂和碘化钾，且外科医师和麻醉师应有这方面的经验。1/+00技术性备注〔Technicalremarks〕：碘化钾溶液〔Lugol’ssolution〕5-7滴〔8mgiodide/drop〕，参加水或果汁中，术前用10天。[F2]手术方式和医师选择推荐24如果手术作为首选治疗，应行全切或近全切。1/++0■甲状腺切除治愈率〔cureratev.s.remissionrate〕高。■全切后复发率几乎为零，而次全切后5年复发率8%。■全切或近全切最常见的并发症为低钙血症〔暂时、永久〕、喉返神经或喉上神经损伤〔暂时、永久〕、术后出血、麻醉并发症。推荐25如果手术作为首选治疗，应选择high-volumethyroidsurgeon

。1/++0■甲状腺外科医师手术量生物多少是影响治疗结果〔特别是并发症、住院时间、医疗费用〕的独立因素；■研究数据说明，每年做30例甲状腺手术与低于30例手术有明显不同，100例手术以上的结果就更好。[G]甲亢GD合并甲状腺结节如何处治？推荐29甲亢GD合并结节的临床处治与甲功正常的甲状腺结节一样〔根据近年的指南〕。1/++0■I-131治疗前，对于>1-1.5cm的结节应进行评估；■对于无功能结节〔冷结节〕应当性FNA，这类结节恶性的可能性大；■如果细胞病理学不确定〔疑心〕或诊断为恶性，建议ATDs治疗甲功恢复正常后行手术治疗。[H]甲亢危象〔thyroidstorm〕处治推荐30甲亢危象需多学科综合，包括β受体阻滞剂、ATDs、无机碘、皮质激素、降温、容量复苏、呼吸支持和ICU监测。1/+00[N]儿童和青少年GD处治推荐50■儿童和青少年甲亢GD可采用MMI、I-131，或手术治疗；■非常年轻〔<5岁〕的儿童应防止I-131治疗；■5-10岁的儿童如果计算的I-131活度<10mCi是可以接受的；■>10岁的青少年如果按>150Ci/g计算是可以接受的；1/++0推荐61如果采用I-131治疗，一次应給予足够剂量到达甲减状态。1/++0■I-131治疗甲亢GD的目标是催生甲减，而不是甲功正常〔ThegoalofI-131therapyforGDistoinducehypothyroidism,ratherthaneuthyroidism〕。■使用较低的剂量会导致残留受到辐射的局部甲状腺组织，这会增加甲状腺恶性肿瘤发生的几率。■因此，重要的是要給予较大的剂量〔>150Ciof131Ipergramofthyroidtissue〕而不是较低的剂量。对于大甲状腺〔50–80g〕可按200–300Ci/克计算。[P]儿童和青少年甲亢GD碘-131治疗ThepublicationismostsuitableforthepracticesofmembersoftheATAandAACE.Forthoseinothercountries,thereareareasofagreementbutalsodifferencesintherapeuticstrategythatresultfromdifferencesinmedicalbackground,medicalinsurance,andthetraditionsofvariousmedicalcultures.Ingeneral,ATAmembersusedfewerdiagnosticteststhandidtheirEuropeanorJapanesecolleagues.InJapanthefirstchoicefortherapyisstillantithyroiddrugs,nowmainlymethimazole(MMI),Propylthiouracil

isnotrecommendedforinitialusebecauseof

highfrequencyofsideeffects.Regardingdiagnosticapproaches,themeasurementofcirculatingthyrotropinreceptorantibody(TRAb)isusedmuchmorefrequentlyinJapancomparedwiththeUnitedStatesandKorea.ItisalsoconsideredagoodindicatornotonlyforthediagnosisofGraves’disease,butalsoformonitoringitsactivityandguidingdecisionsondecreasingorterminatingantithyroiddrugtherapy.YamashitaS,AminoN,andShongYK.TheAmericanThyroidAssociationandAmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsHyperthyroidismandOtherCausesofThyrotoxicosisGuidelines:ViewpointsfromJapanandKorea.THYROID,Volume21,Number6,2021ThebackgroundforthelowfrequencyofchoosingradioactiveiodinetherapyforGraves’patientsinJapanisduetoashortageofnucleartherapyfacilitiesandalsothenegativeimpactofradiation-inducedchildhoodthyroidcancersafterChernobyl.Fearsarenowheightenedduetotheso-calledradiophobiafollowingtheveryseriousaccidentandon-goingproblemsoftheFukushimanuclearpowerplantrelatedtotheearthquakeandtsunamiinJapanonMarch11,2021.Inadditionthereisthelong-termnegativeimpactandmentaltraumafromthe1945atomicbombingsofHiroshimaandNagasaki.werecommendroutinemonitoringofthewhitebloodcellcountanddifferentialaswellasliverfunctiontestsat2-to3-weekintervalsforatleast2to3monthsaftertheinitiationofantithyroiddrugs.Frequentoccurrenceofhepaticinjurywasdetectedbyroutineliverprofiletests,includingbilirubinandtransaminase.IdonotknowtheexactreasonwhypeopleinAsiancountrieshavesuchanirrationalandextremefearofradiation,butthyroidologistsinthisregionagreethatpatientsareusuallyreluctanttoreceiveradioiodinetherapyunlessitisforprogressivethyroidcancer.Fortheclinician,itisnoteasytopersuadeapatienttohaveradioiodinetreatmentforthyrotoxicosis.Itmaytakelongdiscussionswithrepeatedexplanationandsometimesconsultationforasecondopinion.PatientswithGraves’diseasemaygiveaveryreluctantconsenttoreceiveradioiodinetherapyonlyaftertheyhaverepeatedrelapsesoveraspanofmanyyears.Althoughitmayseemirrational,itisasocialandculturalphenomenonthatisnoteasilychanged.

InthelectureroomoratthebedsideIsaytomystudentsthatradioiodinetherapyisthemostcost-effectivemethodandcanbeappliedtoeverypatientunlessthereisaspecificcontraindication,butintheclinicIstillcannotpersuademypatientstoreceiveradioiodinetherapytotreatthehyperthyroidismofGraves’diseasewithrelativeease.KahalyGJ,BartalenaL,andHegedusL.TheAmericanThyroidAssociation/AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsGuidelinesforHyperthyroidismandOtherCausesofThyrotoxicosis:AEuropeanPerspective.THYROID,Volume21,Number6,2021ForaEuropeanthyroidologist,itisverysurprisingthatUSimagingofthethyroidgland,asahighlysensitiveandreliablediagnostictool,morethan30yearsafterintroductionofthishelpfulmethodinourcircles,stillisnotrecognizedastheprimaryimagingprocedureforthyroiddiseasesintheUnitedStates.ATDtreatmentistheprimarytherapyofchoiceforautoimmunehyperthyroidisminEurope.MeasurementofTSH-Rautoantibodies,formonitoringpatientsduringtreatmentaswellasfordefinitivetherapyincaseofrelapse,ismorewidelyusedintheOldWorld.ThyroidUSisahighlysensitive,convenient,inexpensive,andnoninvasivetechniquetoaidindeterminingtheunderlyingpathophysiologyofthyrotoxicosis.ThyroidUSandthyroidscintigraphyareequallyaccurateatdiagnosingGD.USimagingofferstheadditionaladvantageofobtainingthediagnosiswithoutexposingthepatienttoionizingradiation.USprobeshaveexcellentspatialresolution;nodulesassmallas2–3mmarereadilyvisualized.Additionofcolor-flowDopplerUSimprovesthediagnosticspectruman