2023年司维拉姆关于“早干预-缓肾衰”解读

2023年司维拉姆关于“早干预，缓肾衰”解读

目录CONTENTS01早期负担沉重：高磷血症始于CKD3a期，对患者危害巨大早期需行干预：国内外指南一致推荐，应于CKD早期启动血磷管理02司维拉姆®为中国市场首个获批非透析适应证的非含钙磷结合剂03磷代谢异常是CKD/CKD-MBD发生进展的强启动因子及进展驱动因素注：PTH：甲状旁腺激素；CKD-MBD：慢性肾脏病-矿物质与骨异常；FGF23：成纤维细胞生长因子23；SHPT：继发性甲状旁腺功能亢进从CKD3期开始，肾脏排磷功能减弱导致磷潴留，通过PTH和FGF-23代偿性分泌增加得到纠正伴随肾功能下降，尿磷排泄受损致血磷升高，成骨细胞分泌FGF-23增加，增加磷排泄，降低活性维生素D水平，促使PTH增加，导致SHPT发生肾脏排磷受阻是CKD-MBD的始动因素之一而磷稳态失调可造成PTH、活性维生素D和FGF23等指标代谢紊乱，是CKD-MBD发展的核心CKD磷潴留↑FGF23↓活性维生素DSHPT↓钙↑PTH骨质矿化↓负钙平衡肾脏排磷受阻是CKD-MBD发生发展的始动因素之一高磷血症**可于CKD早期出现并伴随病情进展而发生率不断升高，CKD5期患者高磷血症发生率可高达27.1%CKD3期患者即会出现尿磷排泄减少CKD早期即出现磷潴留，

伴随疾病进展，CKD4-5期患者高磷血症患病率急剧升高高磷血症发生率（%）**：血磷>1.62mmol/LC-STRIDE：非透析患者高磷血症发生率来自西班牙的针对非透析CKD人群的横断面研究(N=1836）显示：尿磷排泄分数（FEP）在CKD2期就已经开始升高，从而在GFR下降的情况下代偿性地促进尿磷的排泄，直到CKD3期才出现尿磷排泄明显减少，继而出现高磷血症。所以，高磷血症是CKD磷代谢失代偿的表现24h尿磷（mg/24h）120010008006004002001期2期3期4期5期*CKD2期vs.CKD3期，P<0.05；#CKD3期vs.CKD4期，P<0.051400CKD各期的尿磷排泄中国慢性肾病队列研究（C-STRIDE）是一项针对中国透析前CKD患者的多中心、前瞻性、队列研究，纳入3,194例患者，旨在探讨中国透析前CKD患者的MBD现状及与心血管参数的关系3CKD分期

3a期3b期4期5期CKD分期血磷每升高约0.3mmol/L*，CKD患者血管钙化的发生率急剧增加血磷每升高约0.3mmol/L，冠脉钙化增加21%，胸主动脉钙化增加33%，主动脉瓣钙化增加25%，二尖瓣钙化增加62%100%80%60%40%20%0%<3>4钙化部位数量N=4393-3.5血清磷水平3.6-4钙化部位的数量随着血磷水平的升高而增加(P=0.04)43210在一项针对439名无心血管疾病的中期CKD患者（95%的患者血磷在正常范围内）的研究中，使用电子束CT或多层螺旋CT观察到冠状动脉、胸主动脉、主动脉瓣、二尖瓣的钙化发生率分别为67%、49%、25%和20%；钙化部位的数量随着血磷水平的升高而显著增加（p=0.04）；对人口学特征和GFR调整后显示，血磷每升高约0.3mmol/L，冠脉钙化、胸主动脉钙化、主动脉钙化和二尖瓣钙化的发生率分别增加21%（p=0.002）、33%（p=0.001）、25%（p=0.16)和62%（p=0.007)。*血磷单位换算：1mg/dl=0.3229mmol/L(mg/dl)（<0.97）（>1.29）（0.97~1.13）（1.16-1.29）(mmol/l)血磷每升高约0.3mmol/L*，CKD患者死亡及肾衰风险急剧增加血磷每升高约0.3mmol/L：非透析CKD患者全因死亡风险增加26%，心血管死亡风险增加50%；肾衰风险增加36%；肾移植患者失败风险增加36%全因死亡风险50%心血管死亡风险26%36%肾衰风险36%肾移植失败风险血磷每升高1mg/dL血磷每升高约1mg/dL*血磷单位换算：1mg/dl=0.3229mmol/L高磷血症可直接加速非透析CKD患者的肾衰及死亡进程高磷血症可显著加速CKD进展至透析或死亡一项针对非透析CKD患者的研究纳入了1716名患者，在2004-2007年间测量他们的血磷和GFR，以探究血磷≥4.3mg/dl（1.39mmol/L）是否与CKD进展或全因死亡相关。结果显示，血磷水平由低到高分为4组的患者的死亡风险和疾病进展至开始透析的风险有显著差别，与血磷中低水平（3.3-3.7mg/dl,1.1~1.19mmol/L）相比，血磷<3.3mg/dl（1.1mmol/L）的患者到达复合终点（死亡或开始透析/肾脏移植）风险更低[年龄标化HR：0.64，95%CI:（0.42,0.96）;P=0.03]，而血磷≥4.3mg/dl（1.39mmol/L）的患者达到复合终点的风险显著增高（HR：4.01，95%CI:2.93,5.47;P＜0.001）。低血磷[<3.3mg/dl

(1.1mmol/L)

]中低血磷[3.3-3.7mg/dl

(1.1~1.19mmol/L)

]中高血磷[3.8-4.2mg/dl

(1.23~1.36mmol/L)

]高血磷[≥4.3mg/dl

(1.39mmol/L)

]未发生ESRD或死亡事件的生存率0.0010203040时间（月）0.20.40.60.81.0国内外指南一致推荐：应于CKD早期启动血磷管理国内外指南均指出，应于CKD3a期启动血磷管理，将血磷减低至接近正常范围CKD3a-5D期：对于血磷升高的患者，建议将血清磷降低到接近正常范围（0.81-1.45mmol/L）*CKD3a-5D期：建议尽可能将升高的血清磷降至接近正常范围（0.87-1.45mmol/L）2017KDIGO指南2019中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南注：*：血磷正常范围（0.81-1.45mmol/L）沿用2009

KDIGO指南，2017版未提及CKD早期降磷策略亟待优化：单纯依赖限磷饮食困难/隐患重重患者理解能力参差不齐饮食控制方案执行难度大患者长期依从性更差营养不良远期发生率高医护人员宣教时间有限食物中摄取1200mg/d粪便排出400mg/d小肠吸收950mg/d小肠分泌150mg/d细胞细胞外液肾小球滤过尿液排出800mg/d肾小管重吸收骨吸收300mg/d骨溶解300mg/d饮食管理是降磷的基础，但单纯饮食降磷面临巨大的挑战CKD早期降磷策略优化：联合磷结合剂控磷，弥补限磷饮食不足2017

KDIGO指南建议对于CKD3-5D期患者，应当在血磷进行性或持续性升高时，开始降磷治疗应限制饮食磷摄入，或联合其他降磷治疗措施在降磷过程中限制含钙的磷结合剂的使用，以避免高钙血症的发生优点：可减缓CKD患者的肾性骨病、减缓电解质代谢异常、降低尿白蛋白排泄和心脑血管事件风险，是常用的降磷方法缺点：磷摄入的评估存在一定难度；使蛋白质的摄入降低，导致营养不良；导致死亡率增加；可操作性差，患者依从性差限磷饮食使用磷结合剂目前临床常用的磷结合剂主要包括：含铝磷结合剂：氢氧化铝含钙磷结合剂：碳酸钙、醋酸钙非含钙磷结合剂：司维拉姆、碳酸镧司维拉姆是一个高度交联的聚合物，不含钙或其它金属，不被人体吸收；含多个胺根，这些胺根各通过一个碳原子连接到聚合体主链上，胺根以质子化形式存在于肠道中，并通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用。碳酸司维拉姆通过结合消化道中的磷酸根降低其吸收，可降低血清中的磷酸根浓度。司维拉姆®独特作用机制—不含钙及其他金属，不吸收入血，无蓄积结构强降磷，缓肾衰：

对比钙剂，司维拉姆显著降低血磷，延缓患者进入透析的时间*INDEPENDENT研究：一项针对CKD3-4期患者的、随机、前瞻性、多中心、非盲法的试点研究，旨在对比司维拉姆（n=107）和碳酸钙（n=105）治疗的全因死亡率、透析开始时间等指标本研究是对INDEPENDENT研究进行亚组人群的事后分析，CKD3-4期合并CAC并进行饮食磷控制的患者（n=113）随机接受碳酸钙（n=47）或司维拉姆（n=66）治疗，随访时间为36月。对比两组全因死亡率、透析开始时间。监测患者至初次事件的发生或完成36个月的随访。*合并CAC无进展或缓慢进展的非透析CKD3-4期患者研究期间司维拉姆组18例（27.3%），碳酸钙组23例（48.9%）进入透析相比碳酸钙，非透析CKD患者接受司维拉姆治疗显著延缓进入透析的时间（Log-rank检验：4.84，P<0.0278）碳酸钙以透析开始终点生存率%012618243036月份1.000.750.500.250.00司维拉姆对比醋酸钙，CKD4期患者接受司维拉姆治疗后降磷效果更显著（P<0.001）一项随机、开放、前瞻性研究，共纳入了100名伴高磷血症的CKD4期患者，随机分配接受司维拉姆（n=47)和醋酸钙(n=53）进行为期8周的干预，比较两组血磷、FGF-23等指标变化。2.49mmol/L1.71mmol/L2.10mmol/L2.49mmol/L心获益，低死亡：

对比碳酸钙，司维拉姆®可显著延缓非透析CKD患者钙化进展，降低全因死亡率*P<0.001P=0.28对比碳酸钙，司维拉姆可显著延缓非透析CKD患者钙化进展（P<0.001)INDEPENDENT研究：一项针对CKD3-4期患者的、随机、前瞻性、多中心、非盲法的试点研究，旨在对比司维拉姆（n=107）和碳酸钙（n=105）治疗的全因死亡率、透析开始时间等指标本研究是对INDEPENDENT研究进行亚组人群的事后分析，CKD3-4期合并CAC并进行饮食磷控制的患者（n=113）随机接受碳酸钙（n=47）或司维拉姆（n=66）治疗，随访时间为36月。对比两组全因死亡率、透析开始时间。监测患者至初次事件的发生或完成36个月的随访。*合并CAC无进展或缓慢进展的非透析CKD3-4期患者对比碳酸钙，司维拉姆可显著降低非透析CKD患者全因死亡率（Log-rank检验：5.18，P=0.0229）

以全因死亡为终点生存率%研究结束司维拉姆组有9人（13.6%），碳酸钙组有15人（31.9%）死亡碳酸钙司维拉姆012618243036月份1.000.750.500.250.00国内外指南一致推荐：限制含钙磷结合剂的使用

国内指南推荐司维拉姆等非含钙磷结合剂为一线降磷药物2017国际KDIGO指南接受降磷治疗的CKD3-5D期成年患者，建议限制含钙磷结合剂的使用CKDG3a-G5D期患者，应限制含钙磷结合剂的使用司维拉姆或碳酸镧等非含钙磷结合剂可作为一线降磷药物2019中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南司维拉姆服用剂量需根据血磷情况定期调整推荐起始剂量为每次0.8g或1.6g，每日三次随餐服药具体剂量根据临床需要和患者血清水平确定司维拉姆®随餐服用、无需咀嚼，轻松实现个体化用药血清磷水平0.8g片剂≥1.78mmol/l且≤2.42mmol/l（≥5.5且≤7.5mg/dL）1片，