2023新版药肝指南到临床实践：胆汁淤积型DILI的诊疗

药物性肝损伤(DILI)是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡，尤其是合并基础慢性肝病人群。据相关统计，我国DILI发病率位居全球第一(年发生率≥23.80/10万),且呈逐年上升趋势，因此更应重视DILI的临床监测。《国际肝病》特此总结相关研究进展及指南共识更新，供读者学习01胆汁淤积型DILI慢性化风险高，需及时识别和干预近年来，DILI已成为全球急性肝衰竭的主要病因，且其占比正慢性肝损伤，而10%的患者因DILI而死亡或需要肝移植[2]。此外，DILI还会影响原有疾病的治疗效果。有研究表明，DILI与肿瘤化疗患者中位生存期缩短有关，是淋巴瘤预后不良的预由于缺乏特异诊断标志物等原因，目前DILI的诊断仍十分困难，主要基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生物化学、影像学和组织学等进行排他性诊断。对于疑似急性DIIL,临床可通过R值[(ALT实测值/ALT的正常值上限)/(ALP实测值/ALP的正常值上限)]来快速判断：R≤2者为胆汁淤积型，R≥5者为肝细胞损伤型，2<R<5者为混合型[5]。值得注意的是，胆汁淤积型DILI的慢性化或延迟恢复的风险高达50%左右，因此需引起临床重视，做到及时识别和干预。那么哪些人群更易发生DILI呢?既往认为有基础肝脏疾病的患者往往更容易发生肝损伤，且患者胆汁淤积的发生率也会比较高。传统中药和(或)草药、膳食补充剂(HDS)、抗结核物[8],也往往更易造成患者的胆汁淤积。因此需加强这部分人此外，相关数据表明抗肿瘤药物所致肝损伤可能被低估，无论是传统的化疗药物，大分子或小分子靶向药物，还是近年来备受关注的免疫检查点抑制剂(ICI),都可导致肝损伤，因此需02及时停用可疑用药，合理选择肝损伤治疗药物关于DILI的治疗，我国DILI指南创新性地提出了三大目标：①促进肝损伤尽早恢复；②防止肝损伤的重症化或慢性化，避免急性肝衰竭或慢性DILI甚至肝硬化等终点事件的发生,最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；③是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DILI的最基本治疗原则。临床实践中可参考美国食品药品监督管理局(FDA)药物临床试验中的停药标准。此外，除给予必要的对症支持治疗外，还应结合目前的循证医学证据，合理选择治疗药物。我国临床上治疗肝损伤的药物种类较多，总体可归为两大类：为主。对于以ALP升高为主的胆汁淤积型DILI,尤其是严重或恢复缓慢的胆汁淤积型或混合型DILI,我国指南推荐S-腺苷蛋氨酸(SAMe)用于降低ALP水平；不推荐2种或以上均以降低ALT为主的药物联合应用[9],详见图1。一日发生0U,应及时算得可建药性。FDA形物在床过验中的停税行准托实排中阅供参号。(4.A)4.A对方物特致的ALF程5ALF成人患者，建汉球早检予静体注打NAC治作，几重患者，智不推荐。(2,时2.84无观质染证获报荐或反对能技技数素所于PHU的解现出疗。(4,C)其在OU中的成用应理值，可用子由免成介导的件有断的机自疫特包的DU,以及C体好毒性的治疗。(江，)1.0身单应课机流环感可用于的行ALT明是开高的命性开健据接作形在#价型DIL,(1,A以ALT/AST开高的、中在杆维出将低变DHU、应给理选样甘草施二植、复方甘带能情等其他甘单服类。水飞前求类、多接填前底定筑、着4.CRH.PF片等行位。14,C)口ALP开高的十游称型DIU,可造样图去装图应或5一接贷测机配。(4、不推荐2种以上以牌4.CAiT为主的的吃联合应用。(4.)4.8在执并值产和抗结粮药等高风所界物力疗中，不建议常观对每个重者放法性使用开报伤出行常。位，们但时于有我物和请主等高风所因2.8的人群，如据次展露后管导放了肝损任，作有基础开病成序在其他高风法因素等，可考逾领站性使用。(4.C)4.C对产物性AFSALF和ACD重者，点行连开形值出疗。2。选律。(4,C)门要机细内要旅可面有助于居住里在或纤食满理者的血数水平。(4,Q4.C03、SAMe兼具多种药物特性，可有效保SAMe是人体内天然存在的一种重要生物活性物质，DILI发生时，肝细胞代谢及生理活动异常，导致SAMe合成下降，进而引起肝细胞损害和肝内胆汁淤积，而胆汁淤积会进一步加重肝治疗手段，其兼具解毒、促进肝细胞再生和抗炎症介质细胞因子等多种药物特性，可有效保护肝功能，近年来的相关临床研究也充分证实了这一点。一项多中心、非干预、前瞻性观察性研究纳入105例来自俄罗斯9家中心的免疫抑制性DILI伴肝内胆汁淤积患者,在起始阶段给予2周SAMe治疗(每日400～800mg,IV或IM),在维持阶段给予4周SAMe治疗(每日800～1600mg,口服),之后进行30天随访。结果显示，SAMe治疗2周后，受试者的肝酶和胆酶(胆红素、ALP、GGT、ALT和AST)水平显著降低(P<0.05);肝内胆汁淤积症状，如瘙痒、疲劳和黄疸明[101,详见图2。此外，一项前瞻性研究发现，SAMe也可有效改善血液系统肿瘤化疗期间的肝内胆汁淤积症状[11]。该项前瞻性研究纳入45例化疗导致急性肝衰竭的血液肿瘤患者，在起始阶段给予受试者2周SAMe治疗(每日400~1200mg,IV或IM),在维持阶段给予受试者4周SAMe治疗(每日800～1600mg,口结果显示，SAMe治疗有效减少了IHC的症状，黄疸、瘙痒和疲劳在治疗2周后缓解并在整个研究过程中持续改善；抑郁情绪也得到改善，无抑郁情绪的患者比例从基线时的37.7%增加到第14天的56.2%和第42天的61.6%;肝酶(胆红素、ALT和AST)和胆酶(GGT)水平均在SAMe治疗2周后显著降低(图3);实验室标志物的改善与DILI和胆汁淤积症状的消失具有显著相关性。associatedwithsubstan147(1):96-108.DOI:10.1053/j-gastro.2014.03.045.[8]DeSinglecenterexperiencewit