临床药理学课件

临床药理学

第1章绪论

引言临床药理学发展概况临床药理学研究的内容临床药理学的职能新药的临床药理评价临床试验方法学临床试验的道德要求

引言临床药理学的概念、发展概况、主要研究内容和主要职能简述了临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要内容对临床药理试验设计的主要方法及其应用作了评述简要阐述人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则

临床药理学(clinicalpharmacology)

概念：是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动方学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。促进医药结合基础与临床结合指导临床合理用药推动医学与药理学发展目标主要任务对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物；监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗。药物机体药物效应动力学（药效学，药效动力学）药物代谢动力学（药动学，药代动力学）作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄第1节临床药理学发展概况国外临床药理学的发展简介我国临床药理学的发展简介国外临床药理学的发展简介概述20世纪30年代提出临床药理学概念1947年美国首次授予临床药理学代表人物HarryCold教授为院士1954年JohnHopkins大学建立第一个临床药理室1972年瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修1967年意大利于在欧洲第一个成立了全国临床药理学会1971年美国也正式成立了临床药理学会国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组。机构建设及国际会议1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议我国临床药理学的发展简介建立临床药理研究机构建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动建立药物临床研究基地1、建立了临床药理研究机构1980年卫生部在北京医学院成立临床药理研究所1984年卫生部相继建立临床药理培训中心1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织机构2、建立学术机构、出版专著、开展学术交流活动

1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会。出版著作：

《临床药理学》(上、下册，徐叔云等主编)《临床药理学》(李家泰主编)《临床药理学》(徐叔云主编)

1985年经国家科委批准《中国临床药理学杂志》创刊。自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会。3、建立药物临床研究基地卫生部自1983年以来先后三批在全国研究力量较强、人员素质较高、技术设备较好的临床研究机构，组建了多个卫生部临床药理基地。国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等邻近学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。第2节临床药理学研究的内容

药效学研究药动学与生物利用度研究毒理学研究临床试验药物相互作用研究1、药效学(pharmacodynamics)研究

定义：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。简言之，即研究药物对人体的影响。药效学研究目的：确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线.time最高安全浓度最小有效浓度血药浓度时间03691215182124量反应量效曲线ECminEC50Emax效价效能2、药动学(pharmacokinetics)与

生物利用度(bioavailability)研究

药动学研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性简言之，即研究机体对药物的处理。通常用房室模型进行模拟。

3C-T曲线IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室生物利用度用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。分类：绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂 的曲线下面积之比相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服 后的曲线下面积之比TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavg3、毒理学(toxicology)研究

定义：在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。4、临床试验(clinicaltrial)

评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断我国1999年5月1日实施《药品审批办法》将我国新药的临床试验分为四期Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。5、药物相互作用(druginteraction)研究

定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。强力结合药被置换药结果长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类香豆素类凝血时间延长、出血乙胺嘧啶奎宁奎宁霉素性增强速效磺胺类、水杨酸类甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增强临床上常见药物相互作用影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动复合物形成较快或较慢不完全或更完全吸收机制结果DrugBDrugADrugB+DrugA联合用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率第3节临床药理学的职能

概述：新药的临床研究与评价市场药物的再评价药物不良反应监察承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务1、新药的临床研究与评价历史发展：20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(goodclinicalpractice，GCP)1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议(internationalconferenceOfharmonization，ICH)，

1993年WHO公布药物临床试验管理规范我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行1999年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年5月1日发布实施。新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。2、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据市场药物的再评价工作分类：根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价3、药物不良反应监察要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adversedrugreactions，ADRs)谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价药物不良反应监察历史发展：20世纪60年代西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。

近六十年发生的药物毒性的严重事件

年代

药

品

中

毒

事

件

1935～1937用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡100人(法)

1959～1961反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生2000～10000人，（德、西欧）

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘—视神经病变

(日本)其他

甘汞(应用百年)，氨基比林(应用47年)发现骨髓抑制阿司匹林(应用

39-50)确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发现髓抑制。

我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验1997年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务4、承担临床药理教学与培训工作我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。必须采取积极措施：①建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系②在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法③必须要加强现有医生的临床药理学培训安徽医科大学经过多年的努力，在全国率先开设了临床药理本科专业，已有临床药理专业的学士、硕士、博士毕业。对临床医生、药理教师和药学研究人员进行临床药理学培训，促进了我国临床药理学水平的提高5、开展临床药理服务

承担新药的临床药理研究任务

开展治疗药物监测协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划临床药理会诊，指导临床合理用药第4节新药的临床药理评价概念：新药指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段①只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效②发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应③是药政管理部门批准新药的最终依据我国的新药临床试验分四期：Ⅰ期临床试验是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。

Ⅱ期临床试验为随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。Ⅲ期临床试验是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与Ⅱ期基本相似，但一般不要求双盲法。Ⅳ期临床试验也称上市后监察(postmarketingsuneillance)

其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。Ⅳ期临床试验的内容应包括：①扩大临床试验②特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案③补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察

志愿书签署合格的研究人员道德委员会批准临床问题

统计学设计有效解决按计划草案执行

药物质量检验证明不良反应报告质量保证资料收集与核实

准确的总结

可靠的统计分析

研究草案开发计划上市销售申请试验监督Ⅰ-

Ⅲ期试验记录准确研究报告书

新药（化合物）的开发过程产品监督临床试验（人体）临床前试验（动物）合成检验与筛选研究阶段

产品介绍注册年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期

Ⅰ期第5节临床试验方法学临床试验中影响试验结果三种因素：①疾病本身的变异性；②同时患有其他疾病或应用其他药物；③病人和研究者的偏因，即主观性。

因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。1、对照设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。对照的必要性

---没有比较就没有鉴别疾病的自愈倾向感冒、哮喘等100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？随机平行对照试验

将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，交叉对照试验

同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。优点：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡缺点：受试药的药效应是显效迅速者；延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者必须对所接受的药物不致出现不同的反应(如过敏等)；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加序贯对照试验

将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。优点：例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验缺点：在实行双盲试验时保密性差；两药疗效差别较大者较适用2、随机目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要感冒的例子200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解

随机服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析：设计：结论：单纯随机抽样

最简便的随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。均衡随机

又称分层随机其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。均衡顺序随机

主要特点：可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素(如病情、病程、年龄、性别等)进行均衡处理，其他次要因素(如体重、体质、职业等)仅作记录，不作为分组依据。然后依照病人就诊(入院)顺序依次按均衡的层次交替进行分组。3、盲法试验分类：双盲和单盲⑴双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响⑵单盲法，仅对病人保密而不对医生保密临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。4、安慰剂定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。主要作用1．排除医师、患者精神因素在药物治疗 中的干扰

2．排除治疗过程中疾病自身变化因素

3．作为阴性对照用于随机对照试验，使 新药在盲法条件下得到确切评价

4.在有阳性对照时，安慰剂对照以监控 测试方法的灵敏度并非所有的随机对照试验必需用安慰剂一般安慰剂可用于以下场合：

1．作用较弱、慢性疾病阴性对照药

2．轻度精神忧郁症，配合暗示

3．有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗期用药

4．已证实不需用药如坚持要求用药可以给予安慰剂安慰剂使用注意事项：1．不得用于危、重、急性病人

2，以安慰剂为对照组时，受试者应得到 可靠的监护

3．必须由经验丰富的临床医生和临床药 理工作者指导试验。参加试验工作人 员应接受过临床药理学培训第6节临床试验的道德要求确保试验资料的科学性和可靠性必须对受试者的个人权益给予充分保障

①《纽伦堡法典》：国际上关于人体试验第一份正式文件②《赫尔辛基宣言》：1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范人体试验必须的道德规范：坚持符合医学目的的科学研究维护受试者的权益尊重受试者的人格和知情同意的权利

引言药物的体内过程药代动力学基本原理临床药代动力学研究进展体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。引言第1节概述药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收

(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。重要意义：预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药生物等效性、药物相互作用及浓度监测等设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案第2节药物的体内过程吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄elimination药物的转运FreeBound组织器官SYSTEMICCIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄生物转化1、吸收指药物未经化学变化而进入血流的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：

吸入→舌下→直肠→

肌注→皮下→口服→皮肤

影响药物吸收的因素1．胃肠道pH值分子型药物比离子型药物易于吸收

2．胃排空速率胃排空速率主要受内容物影响

3．首关效应首关效应（FirstPassEffect）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。

首过效应的药动学模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－门脉）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应

K20>>K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0K21≈K20,药物生物利用度在100％与0之间2、分布

药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系血浆蛋白结合率药物向组织分布及蓄积药物向中枢神经系统中的分布胎盘屏障血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。①酸性药物主要与白蛋白结合；②碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。结合率大于0.9，表示高度结合；结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。注意：对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。药物向组织分布及蓄积药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散一般认为分子量在200～800之间的药物容易透过血管微孔。某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。药物向中枢神经系统中的分布血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。血脑屏障BloodBrainBarrier举例：某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织；有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢；而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关。胎盘屏障胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placentalbarriers

）孕妇服药应非常慎重3、代谢定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。药物被代谢后：①多数可能转化为无活性物质；②也可能从原来无药理活性的物质转变 为有活性的代谢物；③有时生成不同活性的代谢物；④甚至有时可能生成有毒物质。代谢过程并不等于解毒过程生物转化分为两相Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。Ⅱ相反应：为结合反应，许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降并易于排泄。药物的代谢影响因素1．年龄胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。

2．遗传差异不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。

3．病理状态

4．药物诱导和抑制

许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。①诱导剂：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等共同特点是：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期。②抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。4、排泄定义：药物的原形或其代谢产物通过排 泄器官排出体外的过程称为排泄。途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。1．肾排泄

肾脏是最重要的排泄器官(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。(2)肾小管分泌：，包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。注意：肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响(3)肾小管的重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散①脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢②药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；③尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和药物经肾小球滤过后部分在肾小管

重吸收，尿液的pH可影响重吸收2．胆汁排泄肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转系统，分别如下：①转运阴离子(有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等)②阳离子(有机碱类如奎宁、红霉素等)③中性化合物如强心苷等肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象肝肠循环（hepatoenteralcirculation）药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。肝肠循环liverbilegallbladderGItrackblood第3节药代动力学基本原理房室模型速率过程药代动力学参数及其意义药代动力学参数计算定义：为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(opensystems)。1、房室模型

房室模型(compartmentmodel)

房室模型(compartmentmodel)房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表观分布容积V1----1室的分布容积kakekak10k21k12VdV2V1

一室模型

(one-compartmentmodel)

是最简单的房室模型。假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。一室模型示意图：X0给药量K消除速率常数机体二室模型

(two-compartmentmodel)

假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室①中央室包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织②周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织1.2二室模型X0K10K12K21V1V2

将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线。①初期血药浓度迅速下降，称为α相或分布相，主要反映药物自中央室向周边室分布的过程；②分布平衡后，曲线进人较慢衰落的β相或消除相，它主要反映药物从中央室的消除过程。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况

药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，需用三室模型模拟。2、速率过程又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和米－曼速率过程。一级速率过程大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。特点：消除速率与血药浓度有关，属定比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线可用以下方程式表示：X为体内可转运的药量，k为一级速率常数一级动力学消除时量曲线例零级速率过程药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。特点：主动转运，饱和限速在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。可用方程表示：式中k为零级速率常数。米－曼氏速率过程定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米—曼氏速率过程(Michaelis-Menten)特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。其公式为：式子－dC／dt是指t时的药物消除速率，Vm是该过程的最大速率，Km是米—曼常数，它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。lnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线3、药代动力学参数及其意义

半衰期表观分布容积清除率药-时曲线与曲线下面积生物利用度稳态血药浓度半衰期（halflife，t1/2

）定义：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表血药浓度降低一半所需要的时间。特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数。注意事项：①肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，药物可能在体内蓄积导致中毒。②重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期不同。③缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变。④由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度

（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定义：表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。意义：在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与血浆或组织结合及组织的血流。①低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝药；②高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。C=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度

动物体重10kg

A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布

B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中

C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器

实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”Vd表观分布容积清除率(Clearance，Cl)

定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是ml／min。计算公式：特点：①只要k和V不发生变化，尽管体内药量随时间变化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl均相同。③整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等。药-时曲线与曲线下面积(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时作出的图；则称为半对数曲线。药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。生物利用度(bioavailability)

定义：是药物吸收速度与程度的一种量度生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量(AUC)表示吸收程度，用血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度。注意：①生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等②主药含量相等，仅是化学上等值，并不能保证药物的吸收速率和吸收量相等，治疗效果可以不一致③生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的AUC、Cmax、Tmax等三个参数是否有差异稳态血药浓度(steady-stateplasma-concentration，Css)

定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min。稳态平均血药浓度(Css)是非常有用的参数，所谓平均并非最高值与最低值的代数平均值。而是指当血药浓度达稳态后，在一个剂量间隔时间内(0-t)，血药浓度曲线下面积除以时间间隔t的商。恒定静脉搏滴注用药达Css状态时，给药速度应等于药物消除速度：固定剂量（D）、固定给药间隔（t）时：基本达到稳态浓度需要的时间：当用药总时间达到5个药物的t1/2时，血浓度（或体存量）

已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态。给药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间。即经1half-life…………..达50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)4、药代动力学参数计算目前在临床药代动力学研究中最常采用的是房室模型分析。首先需要判断应当采取的模型。可先用半对数纸作图，如见药－时曲线为一条直线，说明可能是一室模型；而如果药—时曲线由不同斜率的几条线段组成，则表明可能是多室模型。血药浓度00时间最高安全浓度最小有效浓度∞第4节临床药代动力学研究进展群体药代动力学及其临床应用手性药物的药代动力学研究中药药代动力学研究1、群体药代动力学及其临床应用前提：从临床实际治疗环境及医学伦理学出发，在临床病人中特别是重病患者、儿童及老年病人中采用频繁取血、较严格的取样时间研究治疗药物的药代动力学往往非常困难。为了解决这一矛盾，引入了群体药动学的概念。概念：①所谓群体就是根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体。②群体药动学即药代动力学的群体分析法，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药代动力学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。③群体分析法就是应用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药代动力学参数和群体存在的变异。

Sheiner等在1977年首次提出非线性混合效应模型及群体药代动力学的概念编制成计算机程序，称NONMEM(nonlinearmixedeffectmodel)计算机软件。群体药动学具有以下优点：(1)指导临床有针对性地采集并利用常规监测数据，更具实用价值。

(2)取样点少，适合临床开展，易为病人接受

(3)定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应。群体药代动力学参数的估算对于制定特殊群体病人的用药剂量方案及根据所测得的血药浓度来优化给药有重要意义。

(4)群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动－药效学(PK-PD)研究。2、手性药物的药代动力学研究手性异构体之间，除了某些光学特征之外，物理性质几乎完全一致，化学性质也大致相同。然而尽管药物的分子结构完全相同，但是不同的立体构象却会导致其体内的药代动力学过程的差异。

吸收过程中手性特征的影响①药物在胃肠道的被动扩散，看不到手性对映体之间的差异。②当药物的吸收有某种主动转运方式参与时，对映体之间因立体构象的不同而与载体的亲和能力存在差异，使得吸收后的对映体的比例发生了变化。分布过程中手性特征的影响分布过程两个影响因素：①药物的油／水分配系数，为一物理常数，不存在手性差异的影响②与血浆及组织蛋白的结合能力，药物与蛋白质的三维结合，立体构象的差别必然反映在结合程度的强弱上代谢过程中手性特征的影响

影响肝脏代谢的主要因素包括肝血流量，药物与药酶反应的活性，与葡萄糖醛酸等活性物质的结合能力，以及游离药物的浓度等几个因素。除肝血流量外的几个因素均属于分子之间的三维结合，药物的手性特征必然会产生影响。排泄过程中手性特征的影响只有游离药物可以进入原尿，对映体与血浆蛋白立体结合的多少会影响到其在肾小球的滤过。肾小管分泌属主动转运，有载体参与，所以药物立体构象的影响也会十分明显。手性药物的研究还有助于人们进一步认识药物的作用(或相互作用机制)。3、中药药代动力学研究意义：阐明和完善中药复方组方原理及其作用机制，获取中药复方药动学参数发现新活性代谢产物和创新中药新药中药复方成分复杂，干扰因素多，因此其药动学研究不同于西药，有较大的难度血药浓度法

通过测定中药复方已知成分在体液中的浓度，计算各种药动学参数。缺点：①中药复方有效成分难以确定，其效应具有多重性，而且中药复方是作为一个整体发挥作用的，其中的某一成分不能完全反映中药的活性②对检测方法要求高。生物效应法

中药复方成分可分为有效成分和毒性成分两部分，可针对性地分别进行研究，推算其药动学参数。关键：如何选择合适的药理效应指标。选择原则：应选择药物的主要作用，而且尽可能与临床用药目的一致，应具备直观性、灵敏性、可代表性、可定量性。优点：这种方法更能体现中医药的整体性，符合中医药基本理论血清药理学

血清药理学主要是通过研究给药动物血清的生物学活性来揭示中药复方作用机制。动物灌胃给药后一定时间内采血、分离血清，用含此药物成分的血清来检验其生物学活性。优点：①具有体外实验条件可控性强，药物效应易于检测的优点②能较客观、真实地阐述中药复方的药效和作用机制，更好地反映中药复方的配伍原则和药物的量效关系③并能在一定程度上揭示中药复方在胃肠内处置过程中活性成分的转化和改变第1节治疗药物监测

一概述治疗药物监测（therapeuticdrugmornitoring，TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。

传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素。

①个体差异。

②药物剂型给药途径及生物利用度。

③疾病状况。

④合并用药引起的药物相互作用等等。因此，只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。

在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。比如，病人服药后未出现预期的疗效，除了药物选择不当之外，还可能由下列原因造成：

①剂量方案不合理，剂量偏小，给药间隔过大；

②

生物利用度低；

③

药物相互作用引起的酶诱导效应等。

究竟是何种原因，临床上难以确定。如，抗心律失常药普鲁卡因胺，其治疗浓度范围较窄，当过量时亦会引发心律失常，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。按常规剂量给药时，对有些人而言可能过低，导致治疗失败；而对另一些人而言，则可能引起毒性反应。前者常被误认为是药物无效(或选择不当)，后者则被认为是病人对药物的耐受性太差，因此放弃使用，甚至最终有可能认为该例心律失常难以治疗。而实际上，患者的心脏却可能一直未能处于有效的药物浓度控制之下。

多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用:

例如，通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47％：提高到74％。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5％以下。

二血药浓度与药理效应药物进入人体后，与受体形成可逆的结合，产生药理作用。对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。然而，直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到。通常我们只能测定血液中的药物浓度。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。此平衡遵守质量作用定律。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。

如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别为300mg／kg及10mg／kg，相差达几十倍，但有效血浓度都在10—20μg／ml之间(《临床药理学》，李家泰主编)。而剂量与血药浓度之间的相关较差。有研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度相差很大。在有效范围内(10～20μg／m1)的仅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8例(19％)，其中有三例超过30μg／ml。

三有效血药浓度范围多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上。有效血药浓度范围(therapeuticrange)通常是指最低有效浓度(minimumeffectconcentration，MEC)与最低中毒浓度(minimumtoxicconcentration，MTC)之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。

必须指出，有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。比如，一般人的茶碱有效浓度范围是10～20μg／ml，而有的老年患者的有效浓度仅为4μg／ml，当其血浓度达到10.7μg／ml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。

这些现象表明，血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误，近年来有人提出目标浓度的概念。与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。

四在哪些情况下，哪些药物需要TDM

在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。

在下列情况下，通常需要进行TDM:⑴药物的有效血浓度范围狭窄。

⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；

⑶具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；

⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；

⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；

⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。

⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；

⑻药代动力学的个体差异很大；

⑼常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事故提供法律依据；

⑽当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。

五TDM的临床指征如上所说，并不是所有的情况下都要进行TDM的。即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。因此，TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。

a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b.药效是否不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？e.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。

六常用的TDM方法在根据TDM的临床指征确定需要对病人进行TDM后，首先需要设立目标效应，即明确使用某药治疗具体病人所欲达到的治疗效应。根据目标效应以及病人的具体情况(生理、病理学参数等)、有关临床指征(肝肾功能等)、以往的用药反应等设定目标浓度。然后选择合适的群体药代动力学参数计算负荷剂量、维持量或试验剂量。根据具体情况确定测定样品。一般多采取血浆样品，测定其中药物的总浓度。特殊情况下亦可测定唾液、脑脊液等其它体液样品以及游离药物的浓度。给药后在事先设计的时间点采血测浓度。利用所测浓度值调整剂量或求算个体药代动力学参数后调整剂量(见第2节)。在此过程中应注意观察药效、毒副反应及其它临床指标。

由于血药浓度测定值在个体化给药方案的设计与实施过程中占有重要地位，其结果直接关系到TDM的质量，而其操作又涉及到药代动力学原理，较之一般的临床检验复杂，因此对采血的时间、方法以及血药浓度的测定方法作一简介。

1.采血时间和方法确定采血时间需要考虑下述因素：

(1)多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。

(2)用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同要求采血(见第2节)。

(3)当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血。

注意事项：

(1)准确记录病人服药时间及采血时间。(2)血样应立即送检测部门处理，以免放置过程出现分解。

(3)采血试管不可随意代用。2.血药浓度测定方法简介测定方法很多，如高效液相色谱法，气相色谱法，荧光偏振免疫法，放射免疫法等等。其中荧光偏振免疫发在我国最普及，因为其具有操作简单，分析快速，灵敏准确，一机可分析多种药物等优点。缺点是试剂盒昂贵，测试费用高。荧光偏振免疫分析方法（fluorescencepoliarizationimmunoassy，FPIA）以抗原抗体竞争结合反应为原理，通过测定荧光偏振度的变化来确定药物浓度。

在试剂盒内包括一定量的荧光素标记药物，即标记抗原(F-Ag)，以及一定量的抗体(Ab)。二者在试管内混合后将形成抗原抗体结合物(F-Ag-Ab)，改变标记抗原的荧光偏振度。偏振度的改变程度与F-Ag-Ab的浓度呈正相关。如果试管内加有血样，其中的药物(抗原Ag)将会与标记抗原F-Ag竞争抗体(Ab)，生成Ag-Ab复合物，而使F-Ag-Ab的生成量减少。血药浓度越高，Ag-Ab成越多，而F-Ag-Ab生成越少，荧光偏振度的改变越小；亦即待测样品中药物浓度与其荧光偏振度成反比关系。这一关系成为我们定量测定血药浓度的基础。

七关于血药浓度的解释对血药浓度值的解释关系到临床决策，意义重大，必须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。因此，首先应当重视病人资料的收集。下述资料均与血药浓度的解释有关。

1.年龄

2.体重、身高

3.其它疾病的影响

4.合并用药的影响

5.特殊病人群体

除了收集资料外，在解释血药浓度时，还必须考虑下述因素：

1.血药浓度范围

2.病人的依从性

3.合并用药

4.剂量、服药时间、采血时间

5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等第2节给药方案

临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。设计或调整给药方案，首先必须明确两点：目标血药浓度范围及药代动力学参数的来源。

(1)目标血药浓度范围

(2)药代动力学参数的确定

设计或调整给药方案，涉及到较多的数学计算，属于临床药师的职责。在此仅介绍几种简便易行的方法临床给药方案，在根据病情和适应征选定最佳药物之后，通常确定药物的剂型，给药途径，剂量，给药间隔及给药时间，疗程等。在设计或调整给药方案必须明确两点：

1.目标血药浓度范围。

2.药代动力学参数的来源。设计或调整给药方案，有以下的几种常见简便易行的方法。(一)稳态一点法多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。

D’=D*(C’/C)D原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度

(1)使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。

(2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。测定和求算病人药代动力学参数的系统方法是在给药后采取一系列血样，并应用计算机拟合相应的房室模型及算出数据。所得参数齐全、准确，但费时费力，不便采用。Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。

具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1

其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。

临床用药的目的是利用药物作用以消除致病原因(如消灭病原体)，帮助机体调整因患病而致异常的功能，促进病损组织修复，使机体恢复健康或接近正常。这就要求选用药物的作用在性质、强度、以及起效和维持时间各方面都恰好符合该病人的特定需要。“对症下药”就是这个意思。

药效学是研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的“量”的规律的科学。药物作用的性质可分为特异性作用和非特异性作用。

一部分药物可以通过改变体表或体内细胞内外环境的理化性质而发挥非特异性作用，如腐蚀、抗酸、脱水等。大多数药物则是通过不同机制参与或干扰靶器官(细胞)的特定生物化学过程而发挥特异性作用。对于药物特异性作用及其机制的研究现已发展到细胞、亚细胞和分子水平，对药物作用的本质及其对生命现象的影响有了更深入的了解。受体学说的建立和发展是这一领域研究成果的突出代表。它不仅有重大理论价值，而且对指导临床用药也有极大的实践意义。

药物作用的“量”的概念包括两个方面：一是作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄；二是作用时间：起效时间有早迟，维持时间有长短。要使药物作用的“量”恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用的“量”的规律，特别重要的是，许多药物的作用并非固定不变的，而是可能受到药物制作工艺、病人机体状态、以及环境条件等方面的多种因素的影响而发生一定的量的、甚至质的变化。因此，合理用药要求医生充分熟悉药物的药效学知识，结合药物代谢动力学知识和病人的实际情况，采用适当的用药方案来调控药物作用的性质、强度和时间，使之尽量符合所治病人的特定需要，以增强其治疗作用，防止或减轻其副作用和毒性。第1节药物作用“量”的概念

一、量效关系和量效曲线多数药物在一定范围内当药物剂量增大时其作用强度也增强。但绝大多数药物的量效之间并非简单的直线关系。研究量效关系的规律有十分重要的价值。以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。不同药物的量效曲线的图形可有很大差别，但任何量效曲线都能提供以下四种信息：

1.最大作用强度(maxinumefficacy)2．效价强度(potency)

3．曲线的斜率

4．曲线数值变异程度

必须指出，治疗疾病时只要求药物发挥治疗所需强度的作用。作用太强有时反会产生不利影响(例如，利尿作用超过需要时可能导致脱水)。通常多以半数有效量(ED50)为参考来选择试用，最后决定治疗用量(治疗量)。药物剂量过大还会产生毒性，甚至导致死亡。以毒性作用或致死作用为效应指标作出量效曲线，可以观察和计算半数中毒量(TD50)和半数致死量(LD50)。

二、药物的安全性药物LD50／KD50之比值叫作该药的治疗指数(therapeuticindex，TI)。通常以TI的大小来衡量药物的安全性。但考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的位置关系，TI数值较大并不总能反映其安全性较大，还必须参考LDl(或DI5)和ED99(或ED95)之间的距离来综合考虑，作出评价。

三、时效关系与时效曲线用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。如果再在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称为有效效应线和中毒效应线)，则在时效曲线图上可以得到下列信息：

1.起效时间

2.最大效应时间

3.疗效维持时间

4.作用残留时间四、时效曲线与血药浓度曲线的关系在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是通过其它中间步骤以间接方式起作用，这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。另一方面，由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强度往往有自限性(为受体饱和)，并不能随着血药浓度升高而一直增大；有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意。

五、药物蓄积、作用蓄积和中毒在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。同样，在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积。药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄积中毒。因此，在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效关系，以防发生蓄积中毒。

第2节药物特异作用的机制——受体学说

早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。现在，受体的存在已得到多方证实，有的受体己能分离提纯，弄清了分子结构，对受体的功能、信息的转导等过程也有了相当深入的了解。受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。一、受体的基本概念受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。各种不同的受体各有特异的结构和构型。受体上有多种功能部位。