药物合成反应第四章

第四章缩合反应CondensationReaction定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键缩合反应(C-C键形成)-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

-羟烷基、-羰烷基化反应亚甲基化反应

,-环氧烷基化反应环加成反应

第一节

α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应4.1.1-羟烷基化反应4.1.1.1Aldol缩合[醇醛(酮)缩合]4.1.1.2不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)4.1.1.3芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合)4.1.1.4有机金属化合物的-羟烷基化1.Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应)

在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的

-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。

反应机理碱催化Step1烯醇负离子Step2AnalkoxideionStep3StrongerbaseWeakerbase碱催化利于醛的缩合，而不利于酮的缩合。反应机理碱催化Step4活性：酮<醛62%71%60%酸催化：羰基质子化及烯醇的生成烯醇进攻质子化的羰基酮的缩合反应常在酸催化下进行。1）自身缩合（一般用碱性催化剂）

应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产2）Claisen-Schimidt反应芳醛和脂肪族醛、酮在碱催化下缩合而成α、-不饱和醛、酮的反应。过量(85%)65％－78％反应机理机理：Claisen-Schmidt

反应产物通常为反式构型催化剂不同，反应方式也不同(60%)

3）定向醇醛(酮)缩合醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化下与另一分子醛、酮分子作用，醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。65%78%亚胺法：4）Tollens缩合(羟甲基化反应)含有-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。(45%)第一节α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应

一、α-羟烷基化1Aldol缩合ii）不同的醛酮之间的缩合应用(57%)(85%)Robinson

环化反应反应机理

本反应分为两步，第一步是Michael加成反应，第二步是羟醛缩合反应。5)分子内羟醛缩合和Robinson环化反应

具alpha活泼氢的二羰基化合物可发生分子内羟醛缩合，生成环状化合物。

脂环酮与alpha,beta-不饱和酮发生迈克尔加成，之后进行分子内羟醛缩合，得到增环产物，称为Robinson缩合，常用来合成稠环化合物。Robinson

环化反应含活泼亚甲基的环酮与α,β-不饱和羰基化合物在碱存在下反应，形成一个二并六员环的环系。是Michael缩合与分子内Aldol缩合的结合。Michael缩合Aldol缩合Robinson

环化反应反应实例71%Robinson增环反应63~65%4.1.1.2不饱和烃的-羟烷基化反应

Prins甲醛-烯加成反应在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到1,3-二醇，进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为Prins甲醛-烯加成反应。机理:烯烃上的亲电加成。加成后，脱氢得到alpha-烯醇；水合得到1,3-二醇；1,3-二醇继续与醛反应生成缩醛。Prins反应三种产物的生成：HCl作催化剂生成γ-氯代醇(85%)(86%)4.1.1.3芳醛的-羟烷基化反应

安息香缩合反应芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成

-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。(96.5%)反应机理：氰基负离子加成到芳醛羰基上，得到氧负离子，经氢转移得到碳负离子，再加成到另一分子芳醛的羰基上，最后再消除氰基，得到alpha-羟基酮。芳环上有烷基、烷氧基、卤素和羟基等供电子基可促进反应,自身缩合，生成对称的α-羟基酮当R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称的α-羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称的α-羟基酮。(80%)4.1.1.4有机金属化合物的-羟烷基化

Reformatsky反应醛或酮与

-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到-羟基酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。(若R4=H)机理-卤代酸酯的活性顺序为：

ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属如：(81%)(91%)Reformatsky的应用合成-羟基羧酸酯合成-羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一维生素A生产路线Grignard和Normant反应

Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。Grignard试剂Normant试剂4.1.2

-卤烷基化反应Blanc氯甲基化反应芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。反应机理:甲醛为缩合试剂

氯甲基甲醚为缩合试剂

ArCH2Cl可转化为：

ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)及延长碳链由反应机理可知，芳环上由给电子基是可促进反应，而含有硝基等吸电子基是反应不易进行，如间二硝基苯和对硝基氯苯不发生Blanc反应。与甲醛相比，氯甲基甲醚活性更高。如果用其它醛代替甲醛，则得到氯甲基烷基衍生物。采用强烈的反应条件可以实现多卤烷化。活泼的芳烃(如酚和芳胺)还可以发生进一步缩合，得到二聚物乃至高聚物。4.1.3-氨烷基化反应Mannich反应Pictet-Spengler反应Strecker反应Mannich氨甲基化反应含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨机理亲电取代反应影响因素:胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。含有两种α-H的不对称酮反应发生在多取代α碳上α，β-不饱和酮的反应发生在饱和的α碳上酚类和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置用途制备C-氨甲基化产物Michael加成的反应物转化(如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物(90%)颠茄酮(95%)(70%)抗疟疾药常洛林(42%)75%Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应

-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应。是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。β-芳基乙胺在酸性条件下首先和羰基化合物缩合脱水生成亚胺中间体，然后发生亲电取代反应形成环化产物四氢异喹啉Strecker氨基酸合成反应醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备

-氨基酸的方便方法。蛋氨酸可能是用此法生产的产量最大的氨基酸

第二节

β-羟烷基、β-羰烷基化反应4.2.1-羟烷基化反应4.2.1.1芳烃的-羟烷基化4.2.1.2活性亚甲基化合物的-羟烷基化4.2.1.3有机金属化合物的-羟烷基化4.2.1.1芳烃的-羟烷基化在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成-芳基乙醇的反应。如果是单取代的环氧化物，则反应优先发生在已取代的碳上，可能与碳正离子的稳定性有关

构型反转4.2.1.2活性亚甲基化合物的-羟烷基化

活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。eg:(70%)单取代的环氧化物，反应优先发生在未取代的碳上

SN2机理

4.2.1.3有机金属化合物的-羟烷基化(89%)(62%)4.2.2

-羰烷基化反应

4.2.2.1

Michael亲核亚甲基加成反应

活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下，和

,-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应。A、A'、A"为-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸电子基团机理碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺、三氯化铁以及季铵碱等。催化剂量：0.1~0.3当量不对称酮的Micheal加成

主要应用：引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类100%53%α,β-烯肟的反应：

4.2.2.2金属有机化合物的β-羰烷基化

金属有机化合物可与α,β-不饱和羰基化合物进行1,4-亲核加成，得到β-羰烷基化合物。区域选择性问题：实际上，上述反应既可得到1,4-加成产物，也可得到1,2-加成产物。一般认为，不稳定的碳负离子(甲基锂等)容易发生1,2-加成；而稳定的碳负离子和烯醇式通常发生1,4-加成。由此可知，1,2-加成应为动力学控制，而1,4-加成应为热力学控制。催化量的亚铜盐的存在可以提高Grignard试剂的1,4-加成的选择性：亚铜盐催化的自由基机理：甲基溴化镁对3-戊烯-2-酮的加成

第三节

亚甲基化反应

4.3.1Wittig反应4.3.2Wittig-Horner反应4.3.3Knoevenagal反应4.3.4Stobbe反应4.3.5Perkin反应4.3.6Erlenmeyer-Plöchl反应Wittig羰基成烯反应醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。制备

RX：RBr

溶剂：Et2O苯DMFDMSO

碱：NaNH2

RONan-BuLi除季鏻盐外，膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺也可作为Wittig试剂的前体

R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官能团的芳基和烷基等。影响因素

醛、酮和酯都可反应，但醛最快而酯最慢。底物分子中的烯、炔、羟基、芳香族硝基、卤素、酰胺基等官能团不受影响。Wittig试剂上的吸电子基,如酯基、氰基和磺酰基等可提高其稳定性，但反应活性降低。使用的碱可以是丁基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠和叔胺等。非质子极性溶剂利于反应进行，常用的有THF、DMSO、DMF和HMPA等。Wittig反应的特点：羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类和α_不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成合成的双键能位于在能量不利的位置立体化学

Wittig反应得到的烯烃可有Z、E两种构型，分别由苏式和赤式(在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式，)中间体消除得到。Wittig反应的立体选择性参考表反应条件低活性试剂高活性试剂极性溶剂无质子选择性差，以(E)式为主选择性差有质子生成(Z)式的选择性增加生成(E)式的选择性增加非极性溶剂无盐高选择性，(E)式占优势高选择性，(Z)式占优势有盐生成(Z)式的选择性增加生成(E)式的选择性增加

Witting反应的应用（增长碳链）维生素A的合成

4.3.2Wittig-Horner反应用亚磷酸酯代替三苯基膦所制得的磷Ylide与醛酮反应。机理：与Wittig反应类似，加成后的消除步骤略有差别。4.3.3

Knoevenagel反应

(羰基α-位亚甲基化）

碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到α,β-不饱和化合物。机理：烯烃收率与反应物活性、位阻、催化剂种类、配比、溶剂、温度等因素有关。位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好①酸性很强，活泼例：②活性稍弱于①例：③用醇钠强碱作催化剂例：丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成α，β-不饱和酸的较好方法之一例：56％4.3.4

Stobbe缩合

(羰基α-位亚甲基化）

丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合，得到α-亚甲基丁二酸单酯的反应，称为Stobbe缩合。某些β-酮酸酯和醚的类似物也可与醛或酮反应，得到Stobbe缩合产物

4.3.5

Perkin反应：肉桂酸的合成

(羰基α-位亚甲基化）

芳香醛与脂肪酸酐在脂肪酸碱金属催化下缩合，得到beta-芳基丙烯酸类化合物肉桂酸(衍生物)的反应称为Perkin反应4.3.6Erlenmeyer-Plöchl反应

(羰基α-位亚甲基化）

第四节

α，β环氧烷基化反应Darzens缩水甘油酸酯的合成反应

醛或酮在碱存在的条件下和

-卤代酯缩合生成,-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的合成反应。反应机理应用（1）制备a,b-环氧酸酯。（2）主要应用在于其缩合产物经水解脱羧等反应，可以转化为比原反应物醛（酮）至少多一个碳原子的醛（酮），例如：设计合成非甾体抗炎药布洛芬（Ibuprofen）第五节

环加成反应Diels-Alder反应

含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的反应称为Diels-Alder反应。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。R1为吸电子基有利：如-CHO,-COR,-CO